课件-口服降糖药课件

1糖尿病系列讲座之

口服降糖药湖南省人民医院老干科22型糖尿病主要的代谢缺陷肌肉及脂肪等周围胰岛素抵抗胰岛素分泌不足肝糖原异生增加DiabetesCare.1999;22:5623胰岛素抵抗肝糖产生胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖IGT

ClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000糖尿病微血管并发症大血管并发症

2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变糖尿病发生NGT5口服降糖药对糖尿病治疗的意义在2型糖尿病人中仅有15%的病人发病开始时单纯饮食疗法可达到满意的控制标准。但是，1年后，这部分中约1半的病人血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。因此，这意味着2型糖尿病发病2型糖尿病1年后，90%以上的病人必须使用口服降糖药。6口服治疗糖尿病药物分类促进胰岛β细胞分泌胰岛素磺酰脲类——第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第二代：格列本脲，格列奇特格列吡嗪，格列喹酮第三代：格列美脲非磺酰脲类胰岛素促分泌剂——瑞格列奈，那格列奈增加外周组织摄取和利用葡萄糖双呱类——苯乙双胍，二甲双胍抑制小肠糖苷酶糖苷酶抑制剂:阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇提高靶细胞对自身胰岛素的敏感性胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类罗格列酮，吡格列酮7各类口服降糖药的作用部位↑非磺酰脲类↑磺酰脲类胰腺胰岛素分泌受损↓a糖苷酶抑制剂肠道高血糖↑HGP肝脏↓葡萄糖摄取肌肉脂肪↓二甲双胍±噻唑烷二酮类↑二甲双胍↑噻唑烷二酮类8口服降糖药适应证

用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗：酮症酸中毒高渗性非酮症性昏迷合并感染、创伤或大手术妊娠使用口服降糖药，血糖控制不满意者10磺酰脲类药物12ATP敏感钾通道亚基示意图SUR磺脲受体钾通道调节亚基Kir6.X钾通道功能亚基NBF核苷酸结合褶，A、B，NBF上WalkerA、B、基序TMD穿膜区段，TMDI-N，TMDI-C，TMDII14生理状态下葡萄糖刺激

胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖转运蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代谢信号ATPADPK+ATP去极化钙内流胰岛素分泌分泌颗粒钙内流15磺酰脲类药物作用机制刺激胰岛B细胞分泌胰岛素与B-细胞膜上的Su受体特异性结合，抑制ATP依赖性钾离子通道，钾离子外流，B-细胞去极化，改变膜电位，从而开启钙离子通道，钙离子内流增加，B细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。抑制磷酸二脂酶活性。cAMP水平增加，促进B细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。外周作用

抑制内原性肝糖形成。减轻肝脏胰岛素抵抗。减少靶细胞胰岛素的抵抗，增加胰岛素受体的敏感性。16磺脲类药物的胰外作用

磺脲类药物也可通过胰外作用机制降低血糖。Müller等通过测定每个药的胰岛素增加值和血糖降低值的比率ΔPI/ΔBG来确定其胰外作用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛素越少，也说明其胰外作用最强。17磺脲类药物的胰外作用

研究人员发现在健康的禁食狗给予同等强度而剂量不同的各种磺脲类药物，其ΔPI/ΔBG比值的排列顺序如下：格列美脲<格列吡嗪<格列齐特<格列本脲表明格列美脲的胰外作用最强。18磺脲类药物类及特点20磺脲类降糖药物的选择（1）氯磺丙脲（Chorpropamide，特泌胰）为第一代磺脲类降糖药作用缓慢而持久，半衰期长代谢产物由肾脏排出，代谢产物比母药作用更强可发生严重低血糖及夜间低血糖偶有引起水潴留及夜间低血糖21磺脲类降糖药物的选择（2）格列本脲（Glibenchamide，优降糖）为第二代磺脲类的第一个品种半衰期较长，口服后与B-细胞结合后缓慢释放，持续作用时间长。降糖作用最强，以降空腹血糖效果较佳。从小剂量开始，每日一次，按需要缓慢调整，每日剂量1.75-15mg。有胃肠道反应，但价格便宜。23磺脲类降糖药物的选择（4）格列吡嗪（Glipizide，美吡达，依比达，灭特尼）吸收迅速、完全，为速效、短效制剂。服药后作用高峰时间与餐后血糖高峰时间较一致。对餐后高血糖有较好的控制作用，较少引起严重低血糖。每日剂量5-20mg，分1-2次口服24磺脲类降糖药物的选择（5）格列吡嗪控释片（GlipizdeXL瑞易宁）是较特殊的胃肠道控释系统（GITS）设计的控释片。每日一次，可使全天血药浓度维持在一个较稳定的水平。每餐后可有血胰岛素峰值出现。可增加胰岛素的敏感性。对减轻和阻止糖尿病心血管并发症有益处。26磺脲类降糖药物的选择(7)格列美脲（Glimepiride，亚莫利）

适用于对其他磺脲类降糖药失效的糖尿病患者能同时降低空腹及餐后血糖。代谢产物60%由尿排出，40%由肠道排出。每日剂量1-8mg，每日一次，依从性好伴有肾功能不全者，对本药能较好耐受。刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓b细胞功能衰竭（在相同控制血糖条件下）胰外降糖作用明显27磺脲类药物的不良反应主要不良反应为低血糖（最常见的为格列本脲）

—低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。老年人慎用。个 体差异较大，临床中需注意可能的心血管不良反应（有争议）

—UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应这些副作用通常发生在药物治疗的6周内，磺脲类降糖药使用中，中等程度的体重增加较常见28磺脲类药物治疗的原发性失效原发性失效：指糖尿病病人开始使用磺脲类药物，1个月内未能控制病情，空腹血糖仍＞250mg/dl（14mmol/L）。此类病人约占5%-30%，此时可加用双胍类降糖药联合使用，必要时与胰岛素合用。30磺脲类药物－总结适用于b细胞功能尚存的2型糖尿病患者种类较多，临床应用时注意每种药物的特点以上各磺脲类降糖药，每日用量小于4片时，存在剂量依赖，超过4片依赖性减弱或不起作用低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对多见肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用每个病人对药物反应不同，最好从小剂量开始，因人而异，灵活使用31非磺脲类胰岛素促分泌剂

瑞格列奈 那格列奈32瑞格列奈的结合位点去极化Ca++K+K+关闭ATPADP瑞格列奈结合位点Ca++磺脲类降糖药物结合位点磺脲类降糖药物Fuhlendorff,Diabetes1998;4733瑞格列奈药代动力学

服药后时间(分钟)060120瑞格列奈浓

度

(μg/l)2520151050180240起效时间：0－30分钟达峰时间：1小时半衰期：1小时1小时后，体内药物残留量为50%92%

经粪胆途径排出，小于8％经肾脏排出34促胰岛素分泌剂的代谢途径35推荐起始剂量(单独或联用)，餐前即刻服用0.5mga.c.新患者或HbA1c<8%最大剂量:4mg/次,16mg/日1.0mga.c.or以往曾使用口服降糖药或HbA1c

8%2.0mga.c.瑞格列奈剂量及用法36瑞格列奈疗效Goldberg;1998DiabetesCare;21

瑞格列奈–

降低餐后血糖5.7mmol/

瑞格列奈–

降低空腹血糖4.1mmol/l

瑞格列奈–

降低HbA1c1.8%37瑞格列奈的不良反应

瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通过给碳水化合物较容易纠正38瑞格列奈－总结由于其快速作用，快速代谢的特点，使得这类药物使用可以有效的控制餐后血糖，并且使用方式灵活治疗剂量很少出现低血糖，有良好的安全性主要由肝脏代谢并排出，因此轻中度肾功能不全的患者仍可安全使用研究发现这类药物不加速细胞功能衰竭39双胍类药物种类二甲双胍苯乙双胍作用机理尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化减少小肠葡萄糖的吸收40双胍类药物作用机制减少胰岛素分泌负担减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:199441二甲双胍药代动力学

摄取6小时内，从小肠吸收达峰时间为1－2小时半衰期为4－8小时从肾脏中清除42二甲双胍减少2型糖尿病肝糖过度产生Hother-Nielson,1989Riccio,1991Nosadini,1987Groop,1989McIntyre,1991Abasi,1997Reaven,1992Shepherd,1994Christiansen,1997Jackson,1997DeFronzo,1997Shepherd,1994Johnson,1993Inzucchi,1998DeFronzo,1991Stumvool,1995基础肝糖降低的%Cusi&DeFronzoDiabetesReviews1998Fery,1997Cusi,199650302010010%15%20%30%43二甲双胍增加2型糖尿病葡萄糖的利用胰岛素刺激后整体葡萄糖摄取增加的百分比Wu,1990Shepherd1994Hother-Nielsen,1989Jepessen,1994Iuzucchi,1998DeFronzo,1991Prager,1986McIntyre,1991Reaven,1992Johnson,1993Groop,1998Riccio,1991McIntyre,1991Marena,1994Nosadini,198715%20%25%30%40%40302010044双胍类药物治疗适应症肥胖型2型糖尿病经饮食及运动治疗无效者为首选。单用磺脲类药物产生原发性或继发性失效，可改用双胍类或合并使用。1型糖尿病用胰岛素治疗血糖波动较大，可辅以双胍类药物治疗，有助于减少胰岛素用量。45双胍类药物治疗的禁忌症糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷或乳酸性酸中毒等急性并发症者。肝、肾功能不全，血清肌酐>130umol/L以上,慢性心功能或肺功能不全,嗜酒者。妊娠期、感染、手术等应激情况或对此药过敏者。46双胍类降糖药物的选择与评价（1）苯乙双胍（phenformin，降糖灵）欧美国家已被淘汰，仅少数亚洲国家在使用（包括中国），价格低廉。每日剂量不超过100mg，很少发生乳酸中毒，老年患者每日剂量不超过75mg为益。47双胍类降糖药物的选择与评价（2）二甲双胍（Metformin，美迪康、格华止）口服由小肠吸收，2小时吸收高峰浓度。肠壁药物浓度为血浆浓度的10-100倍。肝、肾药物浓度为血浆浓度的2倍，肝内不被代谢，原形从肾排出，血浆半衰期1.5-4.5小时。最小有效剂量0.5g，最佳剂量2.0g，最大剂量2.5g，每日2~3次。48双胍类药物作用评价（指二甲双胍）降糖作用明显，降低HbAIC1~2%，与磺脲类作用相近。降糖作用存在剂量-效应关系。应用范围广泛，可用于IGT干预，肥胖、胰岛素明显高者为首选。可降低VLDL胆固醇和甘油三脂，稍降低LDL胆固醇及升高HDL胆固醇。不增加血胰岛素水平，不增加体重（可伴有体重轻度降低，可能与其轻度降低食欲有关），可保护细胞。49双胍类药物不良反应常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒 多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见50双胍类药物－总结由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见单独使用不会引起低血糖双胍类药物原发性失效约5-20%，继发性失效约每年5-10%。血乳酸>3mmol/L,血肌酐>1.3mm/dl，急性心机梗塞，心肺功能不全为停药指征。51噻唑烷二酮类

罗格列酮

吡格列酮52格列酮类的作用机制(1)高选择性激活PPARγ(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγ,过氧化物酶增殖体激活受体γ)PPAR为一组核转录因子，包括PPAR-α、PPAR-γ、PPARδ。其中PPAR-γ在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。Neworaltherapiesfortype2DM,SunderMudaliaretal,Annu.Rev.Med.200153格列酮类的作用机制

54格列酮类的作用机制β-细胞胰岛素分泌？脂肪细胞噻唑烷二酮类肝脏肝糖产生葡萄糖摄取肌肉↓血浆FFA↑胰岛素敏感性=↑葡萄糖转化↑脂肪合成↓脂肪分解和FFA排出↑脂肪细胞数目↓leptin和TNF-α分泌(?)

?55激活PPARγ增强胰岛素作用

及使血糖正常的过程

骨骼肌脂肪细胞PPARγTZD与胰岛素前脂肪细胞肝脏PPARγ减少肝糖输出血糖正常减少脂质溶解，甘油及NEFA的利用甘油三脂与蛋白激酶C葡萄糖清除增加使TNFα-诱导的胰岛素抵抗逆转增加胰岛素敏感性及葡萄糖清除/脂质贮存的能力增加分化56噻唑烷二酮类的作用机理(2)

促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取57罗格列酮增强脂肪细胞胰岛素

激活的GLUT-4转位

denovo

合成胰岛素罗格列酮显著延长GluT1,GluT4的mRNA半衰期而增加其表达转位

葡萄糖Youngetal.Diabetes.1995:44:1087-109258TZD的代谢与排泄RosiglitazonePackageInsert.TroglitazonePackageInsert.两者均能被广泛的代谢85%23%经粪便排泄64%3%经尿液排泄曲格列酮罗格列酮59噻唑烷二酮类治疗的适应症肥胖的2型糖尿病可以单独使用或与磺脲类、胰岛素合用。可用于糖尿病的1级干预治疗。降低空腹血糖及餐后高血糖单独应用可降低HbAIC约1%，与其它降糖药合用，HbAIC下降更多。60噻唑烷二酮类用药方法与选择目前有罗格列酮和吡格列酮。开始剂量为200mg，按需逐渐增加，以每日600mg为限。与食物可同时服用，可促进次药的吸收。与胰岛素合用时，应减少胰岛素用量，以避免低血糖。61其他TZD的常用剂量药物 常用剂量罗格列酮 4-8mg(1-2次/天)吡格列酮15－45mg(1-2次/天）处方时应与磺脲类或胰岛素合用

Rosiglitazonepackageinsert62噻唑烷二酮类药物的不良反应头痛、乏力、腹泻与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。部分患者的体重增加。可加重水钠瀦留可增加心脏负荷——心功能不全患者慎用可引起贫血和红细胞减少肝功能有损害者禁用。治疗时需监测肝功能63α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖伏格列波糖64α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机制双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---65注：淀粉：包括直链淀粉（占20%）和支链淀粉（占80%），为糖苷链的多糖。寡糖：指含3-10个单糖的多糖。单糖：指果糖和葡萄糖。纤维素：指D葡萄糖在B-1、4位形成糖苷链的多糖类，不被消化酶消化，也称为食物纤维。66α-葡萄糖苷酶抑制剂药代动力学达峰时间：1－1.5小时半衰期：2.7-9.6小时片剂量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mg67α-糖苷酶抑制剂治疗的适应症2型糖尿病与磺脲类、双胍类、胰岛素联合应用，可使血糖升高幅度降低，减少胰岛素的分泌，减少降糖药及胰岛素的用量。1型糖尿病与其他联合应用，可使餐后早期高血糖和餐后后期低血糖的现象得以控制，类似“少吃多餐”的作用。糖耐量异常（IGT）者，使用α-糖苷酶制剂可使IGT逆转为NGT，减少或预防心血管的并发症。68α-糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等）。糖尿病合并急性并发症：感染、创伤、手术、酮症酸中毒。肝、肾功能损害者。妊娠期和哺乳期。对此药呈过敏反应者。18岁以下糖尿病患者慎用。69α-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻个别患者出现黄疸70α-糖苷酶制剂治疗须知Acarbose（拜糖平）与Voglbose（倍欣），前者对a-糖苷酶抑制剂作用强于后者。可显著降低餐后高血糖和轻度降低空腹血糖。不增高血清胰岛素水平；不增加体重，反而有所降低。单独应用极少引起低血糖，一旦发生低血糖应采用葡萄糖治疗，其他糖类无效。HBAIC降低1-2%71糖原异生抑制剂72糖原异生抑制剂目前正在研究开发的主要有三类：（１）长链脂肪酰转移酶Ⅰ（ＬＣＡＴＩ）抑制剂。（２）脂肪酰肉毒碱转换酶抑制剂。（３）丙酮酸羧化酶抑制剂。73糖原异生抑制剂包括Emeriamine，Emoxir等为长链脂肪酸氧化抑制剂。（糖原异生过多是引起高血糖的主要原因，而长链脂肪酸氧化是糖原异生过多的主要因素。）Emeriamine有抑制糖原异生，增强葡萄糖氧化的作用。适用于合并有高脂血症的糖尿病患者。74DPP-4抑制剂二肽基肽酶4,分解GLP─1西格列汀（Sitagliptin）、维格列汀（Vildagliptin）和沙格列汀（Saxagliptin757677。78副作用：胃肠道反应、胰腺炎、低血糖肾功能不全减量使用79口服药物的联合应用联合治疗理论基础单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差；发挥各种药物不同的优势，全面进行血糖控制联合治疗的目的改善糖代谢，长期良好的血糖控制保护细胞功能，延缓其衰竭减轻胰岛素抵抗延缓、减少并发症的发生和死亡减少不良反应80

单一药