癫痫与骨骼健康课件

关注癫痫患者的骨骼健康LEV-SCT-032091目录癫痫与骨骼健康抗癫痫药物对骨代谢的影响关注及预防癫痫患者面临的骨骼健康问题接受抗癫痫药物(AEDs)治疗的癫痫患者罹患骨骼疾病的风险增高，包括：骨代谢标志物异常、骨质缺乏、骨质疏松症、骨质量改变及骨折1AEDs相关骨病可同时影响不同性别及所有年龄段的患者儿童患者可导致骨密度峰值降低、骨早熟及年龄相关性骨质疏松症2成人患者导致骨质疏松性骨折发生的年龄提前及治疗期间出现骨折31:PackAM,WalczakTS.IntRevNeurobiol(2008)83:305-282:CoppolaGetal.,Epilepsia(2009)50:2140-21463:EnsrudKEetal.,Neurology(2004)62:2051-2057ShethRDetal.,Epilepsy&Behavoir(2004)5:30-35癫痫患儿长期服用AED可能会导致骨密度峰值降低，继而造成成年后的创伤性骨折发生年龄提前癫痫患者发生骨折的风险增高一项基于人群的回顾性群组研究，纳入了40485例癫痫患者及80970例非癫痫患者为对照组。结果显示癫痫患者发生骨折的风险约为普通人群的2倍1另有多个研究提示癫痫患者骨折的发生率是普通人群的2-6倍21.SourvereinPCetal.,Epilepsia46(2005):304-3102.MattsonRHetal.,EpilepsyandBehavior5(2004):36-40一项国际骨质疏松基金会的报告显示

患者生活质量下降《中国骨质疏松症诊疗指南》指出21./facts-and-statistics.html2.中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会《原发性骨质疏松症诊疗指南》2005年9月20-24%死亡率40%60%33%

>50%致残率和致畸率不能独立行走1髋部骨折一年后仍需要帮助1髋部骨折后失去独立生活能力或入住疗养院1在发生髋部骨折1年内1在中国，发生骨质疏松性髋部骨折后骨质疏松性骨折会导致严重后果目录癫痫与骨骼健康抗癫痫药物对骨代谢的影响关注及预防各种AEDs对骨代谢的影响比较各AEDs对骨代谢的影响非常重要，尤其对青少年和老年人。使用酶诱导型AEDs需定期监测骨密度传统抗癫痫药苯二氮卓类卡马西平苯妥英苯巴比妥丙戊酸钠新型抗癫痫药加巴喷丁拉莫三嗪左乙拉西坦奥卡西平骨生成指标：BMD：骨密度；25（OH）D3：25-羟胆钙化醇；PTH：甲状旁腺素；ALP：碱性磷酸酶；bALP：骨特异性碱性磷酸酶；OC：骨钙蛋白骨吸收指标：ICTP：羟基交叉I型胶原端肽；NTX：胺基交叉I型胶原端肽不同抗癫痫药物对骨代谢的影响LEV和LTG影响最小MeierC,etal.Therapeuticadvancesinmusculoskeletaldisease(2011)3:235-43维生素D代谢机制酶诱导型AED上调影响维生素D代谢的酶，使25(OH)-VD3转化成没有活性的代谢产物，导致钙吸收减少7-DehydrocholesterolCholecalciferol(VitaminD3)25(OH)-D324,25(OH)2D31,25(OH)2D3UVirradiation(skin)25-Hydroxylase(liver)1α-hydroxylase(stimulatedbyPHT,kidney)24-hydroxylase(kidney)inactiveactiveMeierC,etal.Therapeuticadvancesinmusculoskeletaldisease(2011)3:235-43具有细胞色素酶P450诱导作用的AEDs如苯妥英，苯巴比妥，卡马西平最常导致BMD降低BMD降低最常见的部位为腰椎、股骨及髋骨主要机制为通过酶诱导作用影响VitD及PTH代谢其他机制包括苯妥英直接作用于骨吸收及骨成形，抑制成骨细胞增殖，抑制降钙素分泌部分CBZ的研究显示患者的骨转化标志物如bALP,OC,PICP,

ICTP和NTx升高，但VitD及PTH含量正常，应予以关注2VerrottiAetal.,ClinicalNeurologyandNeurosurgery112(2010)1–10VerrottiAetal.,AnnNeurol2000;47(3):385–8EIAEDs对骨健康的影响1

骨生成指标：bALP：骨特异性碱性磷酸酶；OC：骨钙蛋白；PICP：前胶原羧基端肽

骨吸收指标：ICTP：羟基交叉I型胶原端肽；NTX：胺基交叉I型胶原端肽VPA为细胞色素酶P-450抑制剂，但仍有报道对于骨的不良影响。Sato报道了40名成年患者长期单药治疗发现：血钙浓度增加、VitD代谢降低、骨代谢标志物增加、BMD下降1部分研究显示癫痫患者长期使用VPA导致BMD降低，其常见部位为股骨颈、桡骨及腰椎；骨代谢标志物增加，有必要对此进行常规监测2Babayigit等报道了31例儿童（11.18±4.07岁）VPA长期（3.32±1.09年）单药治疗，和对照组（n=30)相比,BMD显著降低（0.665vs.0.807,p=0.012)3Ecevit等报道儿童使用VPA6个月后，股骨颈处BMD降低31.9%，提示即使是短期使用VPA也可能影响骨健康4丙戊酸对骨健康的影响1.SatoYetal.,Neurology(2001)57:445-4492.VerrottiAetal.,ClinicalNeurologyandNeurosurgery(2010)112:1–103.PediatrNeurol.2006Sep;35(3):177-814.EcevitC,etal.,PediatrNeurol(2004)31:279–-282左乙拉西坦对于骨代谢影响的临床研究左乙拉西坦单药治疗对于癫痫患者的骨密度和骨代谢的影响癫痫患者使用肝酶诱导作用的AED转换成LEV后观察对于骨密度、25(OH)

VitD3及甲状旁腺素的影响左乙拉西坦单药治疗对于癫痫患者的骨密度

和骨代谢的影响

Koo,DL&JooEYEpilepsyResearch(2013)104：134-139研究目的：前瞻性研究LEV长期治疗后对于骨密度和骨代谢的生物标记有何影响入选标准：癫痫新诊断患者入选前一年内至少有2次（间隔超过48小时）非诱发的癫痫发作入选前3个月内至少有一次癫痫发作LEV抗癫痫药物治疗至少6个月以上

患者在整个研究期间保持以往的饮食和体育锻炼习惯，无影响骨质代谢的伴随用药，不服用VitD或钙添加剂左乙拉西坦单药治疗对于癫痫患者的骨密度

和骨代谢的影响

实验方法：研究开始和结束都有骨密度测定和骨代谢指标测定血液检测：血钙、血磷、碱性磷酸酶、25（OH）VitD3、甲状旁腺素、骨钙素、C肽，胰岛素样生长因子（IGF-1)采用DEXA（双能X线骨密度仪）对于每个患者在实验开始和结束后对腰椎和近端股骨进行骨密度测定根据ISCD的推荐测定L1-4的BMD测定L1部位骨密度（最常见的压缩性骨折部位，会影响BMD的真实值），预测L2-L4骨密度Tscore定义：≥

-1.0正常，-1.0~-2.5骨质减少，

≤-2.5骨质疏松根据整个研究期间的LEV剂量，分为低剂量（<1000mg/天）和高剂量（>1000mg/天）组Koo,DL&JooEYEpilepsyResearch(2013)104：134-139左乙拉西坦单药治疗一年对于骨密度

和骨代谢都没有影响；结果：LEV治疗时间14.16+/-3.36个月，腰椎L1-4骨密度BMD和T值较治疗前显著性改善，其余的骨代谢生物标记物参数水平无影响Koo,DL&JooEYEpilepsyResearch(2013)104：134-139左乙拉西坦单药治疗的剂量对骨密度

和骨代谢也没有影响整个研究期间LEV的平均剂量1171.3±447.6mg/天（范围：480—2500)。高剂量组28人（46%），低剂量组33人（54%）。经过对性别，年龄，治疗时间等干扰因素的矫正，显示LEV治疗剂量的高低对BMD和骨代谢也没有影响PhabphalKetal.,Epilepsia,54(6):e94–e98,2013研究目的：前瞻性研究LEV长期治疗后对于骨密度和骨代谢的生物标记有何影响入选标准：2004年4月-2012年1月期间107名癫痫新诊断患者

年龄20-40岁，服用PHT至少一年，因某种原因换药为ＬＥＶ

体重稳定，生理周期正常，无其他慢性疾病，除ＡＥＤ没有服用其他药物2组对照组(1)停用PHT组-对于之前服用ＰＨＴ后停药至少一年的患者（因发作控制等）

(2)继续服用PHT治疗剔除标准：

怀孕、严重失能、过去一年发生骨折、同时服用其他会影响骨代谢的药物

实验方法：分别在基线和随访期测定身高体重、血钙、磷酸酶、25(OH）vitD、PTH等血浓测定，并测定前后两次腰椎和左股骨的BMD成人癫痫患者使用肝酶诱导作用的AED转换成LEV后

观察对于骨密度、25(OH)VitD及甲状旁腺素的影响实验结果1：基线情况三组人群相似药物PHT换药至LEV停用PHT继续PHTP值3性别男n%女n%26(48.2%)28(51.8%)6(31.6%)13(68.4%)7(41.2%)10(58.8%)0.44人组时年龄1

33(28,39)32(27,39)33(29,37)0.89体重指数222.2722.6222.510.66二次检测时间1年3

(2,3)2(2,3)2.5(2,3)0.12癫痫病史2

年14(4.23)9(6.18)10(9.12)0.28PHT治疗时间2

年2(1.2)2(1.2)2(1.5,2.5)0.701：median(IQR)IQR:interquartilerange四分位距2：mean(+SD)3：P值：fromKruskal-WallistestofanyudifferenceamongtreatmentgroupsPhabphalKetal.,Epilepsia,54(6):e94–e98,2013实验结果2：治疗前后比较骨密度

换用左乙拉西坦组vs继续用PHT组，能显著改善骨密度T值治疗组变化率／年P值

＊P值

＃中位数IQR左股骨换药组0.49a0.33,0.73<0.01<0.01停药组0.40a0.20,0.65<0.01用药组-0.20b-0.34,-0.07<0.01腰椎骨换药组0.47a0.27,0.70<0.01<0.01停药组0.33a0.25,0.65<0.01用药组-0.23a-0.37,-0.15<0.01P-valuefromsigntestfordifferenceinrateofchangefromzero#P-valuefromKruskal-Wallistestanydifferenceamongtreatmentgroups

abvalueswithinrowsnothavingasuperscriptincommondiffersignificantly(P<0.05,mann-Whitneytest)PhabphalKetal.,Epilepsia,54(6):e94–e98,2013实验结果3：组间比较骨代谢指标

各组两次检测的主要骨代谢指标均无显著差异骨代谢指标换药至LEV停用PHT继续PHTP值325OHVitDng/ml基线值38.16(32.11,42.21)34.72(29.77,42.81)34.70(31.7,44.3)0.88二次值38.14(32.87,42.48)35.9(30.59,42.16)32.89(28.13,40.21)0.24PTHpg/ml基线值38.06(23.4,41.19)40.21(28.11,57.79)32.89(28.13,40.21)0.25二次值38.41(23.12,41.91)40.22(28.21,56.71)40.00(37.3,47.6)0.14磷酸盐mg/ml基线值3.5(2.9,3.9)3.7(3.3,3.9)3.8(3.5,3.9)0.9二次值3.5(3.3,8)3.7(3.3.,3.9)3.6(3.4,3.8)0.11血钙mg/ml基线值9(8.9,9.3)9.2(9,9.3)9.4(9,9.5)0.57二次值9.3(9,9.6)9.2(8.8,9.5)9.4(9,9.5)0.711：median(IQR)IQR:interquartilerange3：P值：fromKruskal-WallistestofanyudifferenceamongtreatmentgroupsPhabphalKetal.,Epilepsia,54(6):e94–e98,2013实验结果3：治疗前后比较骨代谢指标

换用左乙拉西坦组vs继续用PHT组，能显著改善25(OH)VitD骨代谢指标治疗组变化率／年P值

＊P值

＃中位数IQR25OHvitDng/ml换药组0.070,0.24<0.01<0.01停药组0.01-0.08,0.410.24用药组-1.20-2.4,-0.490.01PTHpg/ml换药组0.03-0.15,0.210.490.53停药组0.00-0.14,0.201.00用药组0.01-0.15,0.980.63磷酸盐mg/ml换药组-0.03-0.08,0.040.400.14停药组0.03-0.03,0.100.63用药组-0.03-0.10,0.000.27血钙mg/ml换药组-0.03-0.05,0.020.050.42停药组0.29-0.10,0.050.30用药组-0.03-0.04,0.040.42P-valuefromsigntestfordifferenceinrateofchangefromzero#P-valuefromKruskal-WallistestanydifferenceamongtreatmentgroupsPhabphalKetal.,Epilepsia,54(6):e94–e98,2013目录癫痫与骨骼健康抗癫痫药物对骨代谢的影响关注及预防癫痫患者的骨骼健康常常被忽视对100位英国儿神经科医生进行了对儿童癫痫患者、AEDs与骨骼健康的关注度调查，其中72位完成了问卷。结果显示大多数的儿科医生并未关注长期服用AEDs的儿童患者的骨骼健康问题1。很少

<25%时间有时25%-50%经常>50%时间n=721.FongCYetal.,Europeanjournalofpaediatricneurology15(2011)417-423需要关注癫痫患者的骨健康并予以积极预防特别关注人群1:服用P450诱导的AED儿童、青少年、老年女性长期服用AED治疗住院或行动不便患者PackAM

etal.,ClevelandClinicalJournalofMedicine(2004)71:42-47需要关注癫痫患者骨健康并予以积极预防1是否常规使用VitD?目前证据提示，补充VitD可以提高血钙浓度，25（OH）VitD的浓度，可以纠正代谢