狼疮性肾炎的诊治进展课件

狼疮性肾炎的诊治进展系统性红斑狼疮（SLE）是一种常见的结缔组织病。其中以肾脏损害为主要表现者，称狼疮性肾炎（LN）。是我国最常见的继发性肾小球疾病。

在过去的20年中，SLE发病率增加了3倍，其中LN占继发性肾炎的74.14%，居首位。1.流行病学特征SLE及LN以生育期年龄的妇女发病率最高青春期前女：男2：1青少年期女：男4．5：1成年患者女：男8~10：160岁老年女：男2：12.肾脏表现肾脏是SLE最常受累的器官：70%有明显的临床肾损害症状光镜：90%有肾损害光镜+免疫荧光+电镜：100%肾损害临床特点：无特征性，最突出的表现是蛋白尿及血尿LN的临床表现临床表现比例(%)临床表现比例(%)蛋白尿肾病综合征镜下血尿肉眼血尿红细胞管型10045-65801-210肾功能减退急性肾衰高血压高钾血症肾小管功能障碍301-215-501560-803.肾外表现以发热、关节炎、皮肤粘膜损害最为常见(出现率分别为87%、90%、80%）伴随受累的器官，肝脏(19%-40%)、心脏(10%左右)、中枢神经系统(3%-20%)、血液系统(80%贫血，25%全血细胞减少)1/3以上的病人有多发性浆膜炎(胸膜、心包）雷诺氏现象（40%）1.一般检查贫血（80%）：中等度正细胞正色素Pc减少全血细胞减少（1/4）ESR明显增快（90%）类风湿因子阳性血浆白蛋白减低，球蛋白升高，电泳γ球蛋白升高2.1自身抗体是SLE确诊的重要指标2、抗ds-DNA抗体：在未经治疗的SLE患者中阳性率为40-90%，特异性较高，约96%。治疗后可降低或转阴。3、抗-Sm抗体：阳性率更低，仅为15%-50%，但特异性高达99%。因此，自身抗体阴性的肾病患者绝对不能否定LN。4、抗心磷脂抗体（APA）：约1/3-1/2的病人可检出，与血栓形成有关。5、抗中性粒细胞胞桨抗体（ANCA）：临床表现重（RPGN），肾病理多显示肾小球毛细血管襻坏死，新月体形成。6、其他：抗nRNP抗体、抗Ro/ssA、抗La/ssB抗体等，敏感性及特异性均较差。2.2补体

起病初3/4以上未经治疗的SLE存在低补体血症伴LN者低补体血症发生率更高，C4、C1q水平比C3更低。敏感性约70%，特异性较高。LN的病理改变是判断病情、决定治疗及预后的关键指标。对以肾损害为主，而无典型肾外表现的SLE，肾病理又是重要的诊断手段。LN的病理分型根据肾小球病变的不同，2003年狼疮性肾炎新的病理分型( ISN/RPS2003)：Ⅱ型：系膜增殖性狼疮性肾炎光镜下不同程度系膜细胞增殖，伴系膜区沉积物，光镜下无上皮侧及内皮下沉积物，免疫荧光及电镜下可见少量孤立性上皮侧或内皮下沉积物

Ⅲ型：局灶性狼疮性肾炎累及＜50%的肾小球，病变可表现为活动或非活动性，病变呈局灶、节段性或球性分布，毛细血管内或毛细血管外增殖性病变均可出现，伴节段内皮下沉积物，伴或不伴系膜增殖性病变。

Ⅳ型：弥漫性狼疮性肾炎累及≥50%的肾小球，病变可表现为活动或非活动性，病变呈节段性或球性分布，毛细血管内或毛细血管外增殖性病变均可出现，伴弥漫内皮下沉积物，伴或不伴系膜增殖性病变。根据肾小球受累程度分弥漫和节段性病变：Ⅳ-S≥50%肾小球出现节段性病变；Ⅳ-G≥50%肾小球出现球性病变。该型包括弥漫“白金耳样”内皮下沉积而少或无肾小球增殖性病变。根据活动和硬化性病变又分为多个亚型：Ⅳ-S（A）：活动性病变—弥漫节段增殖性LNⅣ-G（A）：活动性病变—弥漫球性增殖性LNⅣ-S（A/C）：活动和慢性化病变并存—弥漫节段增殖和硬化性LNⅣ-G（A/C）：活动和慢性化病变并存—弥漫球性增殖和硬化性LNⅣ-S（C）：慢性非活动性病变伴疤痕形成—弥漫节段硬化性LNⅣ-G（C）：慢性非活动性病变伴疤痕形成—弥漫球性硬化性LNⅥ型：终末硬化性狼疮性肾炎

肾小球球性硬化≥90%，不伴任何活动性病变

LN肾病理的共同改变肾小球细胞增生炎症细胞浸润免疫球蛋白的沉积LN肾病理的特点

（一）病变的多样化：即同一病例的不同肾小球，同一肾小球的不同节段，可以出现不同的病变，尽管可以表现为一个基本共同的病理类型。（二）病变的非典型性（三）“白金耳”样病变（四）肾小球内微血栓常见（五）苏木素小体（六）免疫荧光特点：约1/4患者三种Ig伴C3、C4、C1q同时阳性（满堂红“fullhouse”）。这种情况几乎不出现在非狼疮性肾炎。LN的诊断1.诊断标准按照美国风湿病学会(ACR)1997年制订的SLE诊断标准，以下11项指标同时符合4项或4项以上者(必须包括第7项)可确定SLE诊断。标准定义1颧部红斑遍及颧部的扁平或高出皮肤固定性红斑，常不累及鼻唇沟部位2盘状红斑隆起红斑上复有角质性鳞屑和毛囊栓塞，旧病灶可有皮肤萎缩性疤痕3光过敏日光照射引起皮肤过敏4口腔溃疡口腔或鼻咽部无痛性溃疡5关节炎非侵蚀性关节炎，累及2个或2个以上的周围关节，特征为关节的肿、痛或渗液6浆膜炎1）胸膜炎——胸痛、胸膜摩擦音或胸膜渗液或2）心包炎——心电图异常，心包摩擦音或心包渗液7肾脏病变蛋白尿＞0．５g∕d8神经系统异常癫痫发作或精神症状，9血液学异常1）溶血性贫血2）白细胞减少<4.03）淋巴细胞减少＜1，5000∕μl,至少2次4）血小板减少＜100，000∕μl,（除外药物影响）10免疫学异常ds-DNA抗体阳性或抗Sm抗体阳性或抗磷脂抗体阳性（抗心磷脂抗体或狼疮抗凝物或持续6月梅毒血清反应假阳性三者之一）11抗核抗体免疫荧光抗核抗体滴度异常或相当于该法的其它试验滴度异常，排除了药物诱导“狼疮综合症”上述11项中，如果≥4项，并包含第7项，可诊断为LN。敏感性达93.1﹪，特异性96.4﹪。我国在以上11项中加①补体②皮肤狼疮带试验或肾活检阳性。≥4项可确诊。敏感性95．5%，特异性96．7%。临床实践中诊断上面临的难题：不典型LN，尤其是ANA或抗-dsDNA抗体阴性，极易漏诊或误诊。而事实上这部分病人应与典型SLE同等对待和治疗。因此不满足4项者，亦不能完全排除SLE或SLE诊断一定不成立。不典型LN包括：早期、儿童、男性及老年SLE患者、以肾脏损害为主而全身症状不明显的狼疮。2.LN活动性判断2.1临床狼疮活动性指标及积分标准LN临床活动性计分表项目临床表现计分全身表现皮肤粘膜皮肤粘膜﹡关节损害呼吸系统心血管系统肾损害肾损害﹡神经系统﹡血液系统血沉加快低补体血症低补体血症﹡抗ds-DNA阳性发热、体重下降蝶型红斑、盘状红斑、全身皮疹、皮肤血管炎、口腔溃疡同上多关节炎、关节痛胸膜炎、狼疮性肺炎心包炎蛋白尿、血尿、管型尿、血清肌酐增高同上癫痫、脑血管病、器质性脑病、精神异常贫血、白细胞减少、血小板减少＞25mm/hC3、C4、CH50下降同上滴度≥1：800．50．51111．50．52211111△每一项凡有其临床表现之一或以上者按该项计分，如最后总分＞10分，均为10分；﹡为新近出现或新近加重者狼疮活动判断标准无活动:积分0~3分轻度活动：积分4~5分中度活动：积分6~7分重度活动：积分≥8分2.2LN肾病理活动指标1995年WHO狼疮性肾炎的病理指数活动性病变（AI）慢性病变（CI）A肾小球⒈细胞增生⒉毛细血管壁断裂⒊多形核白细胞浸润/核碎裂⒋苏木素小体⒌细胞新月体或细胞纤维性新月体⒍白金耳⒎透明血栓⒏纤维素性血栓⒐节段性纤维蛋白沉积B血管⒈玻璃样（免疫复合物）沉积⒉坏死性动脉炎C小管间质变性坏死D间质活动性炎症A肾小球硬化⒈节段硬化⒉系膜硬化⒊全球硬化B纤维性新月体C小管萎缩D间质纤维化E血管硬化LN的治疗治疗目的控制狼疮活动，保护肾脏功能，延缓肾组织纤维化进程，预防复发，防治并发症。治疗原则

目前对LN的治疗主要是基于肾脏的病理类型和活动性。总原则：⑴有条件作肾病理者，应根据LN的病理类型选择不同治疗方案。并根据LN活动性指标（AI）和慢性化指标（CI）的程度调整。⑵不能做肾活检者，则依据临床活动指数选择治疗方案。因此治疗前必须了解LN肾病理分型，肾病理上LN活动指标（AI）、慢性化指标（CI），LN临床活动指标和积分标准。根据LN肾脏病理类型选择治疗方案（1）Ⅰ型LN：无需治疗。Ⅱ型LN：如有蛋白尿，高滴度抗-dsDNA抗体，低补体，强的松0﹒5mg/kg/d。主要控制SLE的肾外症状。Ⅲ型及Ⅳ型LN：强的松1mg/kg/d+CTX冲击，如出现ARF，应甲强龙冲击+CTX冲击+抗凝治疗。根据LN肾脏病理类型选择治疗方案（2）Ⅴ型LN：强的松0.5-1.0mg/kg/d，4~6周后缓慢减量至10mg/d维持。如效不佳加免疫抑制剂。Ⅴ型伴发肾综者加用抗凝治疗。Ⅵ型LN：一般不应用激素。如有LN以外的SLE活动，可应用免疫抑制剂治疗。此型以控制蛋白的摄入，控制血压，降血脂，保护肾功能为治疗原则。此外还应根据肾脏病理的活动性指标（AI）和慢性化指标（CI）的程度来调整用药。根据临床狼疮活动情况选择治疗方案无狼疮活动者：无需治疗。轻度狼疮活动者：强的松0.5~1mg/kg/d，4~8周后缓慢减量，10mg/d维持。中、重度狼疮活动者：强的松1mg/kg/d+CTX冲击。合并ARF应甲强龙冲击+CTX冲击+抗凝。具体免疫抑制治疗方案活动性LN需积极的免疫抑制治疗。主要指征是有进行性肾衰高危患者，包括弥漫或严重局灶增生型LN。对肾脏病变较轻，但有严重肾外症状，也需积极治疗。目前的治疗方法主要包括：1、糖皮质激素：强的松、甲基强的松龙2、细胞毒药物：CTX、AZA、CsA、MMF等3、其它治疗：丙种球蛋白、抗凝治疗、血液净化疗法、中西医结合治疗

具有强大的抗炎作用和免疫抑制作用，是治疗SLE的基础药。1.糖皮质激素强的松：标准疗程1mg/kg/d，每晨顿服×8周→每周减10%至小剂量（0﹒5mg/kg/d），视具体情况维持一段时间至理想疗效→继续减量→维持量（0﹒2mg/kg/d）至少服用两年。甲基强的松龙冲击治疗：适用于临床表现为急性肾衰或急进性肾炎及狼疮危象。方法：每日0.5-1g+5%GS250ml静滴，连续3天。间隔1~2周后可重复2~3次。然后口服标准疗程强的松。

MP冲击疗法只能缓解急性期的症状，疗效不能持久，必须与环磷酰胺冲击疗法配合使用，则会使病情反复。需强调的是，在大剂量冲击治疗前、或治疗中应密切观察有无感染发生。如有感染应及时给予相应的抗感染治疗。SLE的激素疗程较漫长，应注意保护下丘脑-垂体-肾上腺轴，避免使用对该轴影性较大的地塞米松等长效和超长效激素。MP冲击副作用包括：脸红、失眠、头痛、乏力、血压升高、短暂血糖升高；严重的副作用有：感染、上消化道出血、水钠潴留、诱发高血压危象、急性左心衰竭、癫痫大发作、精神症状、心律失常。有因注射速度过快导致突然死亡的报道。MP冲击治疗应强调缓慢静脉滴注60分钟以上；用药前后应注意水-电解质和酸碱平衡。2.细胞毒药物包括CTX、硫唑嘌呤、环孢菌素A、霉酚酸酯、FK-506、来氟米特等。常用的是CTX和硫唑嘌呤。以CTX为首选。

环磷酰胺（CTX）是治疗重症SLE的有效的药物之一，尤其是在狼疮性肾炎的患者中，环磷酰胺与激素联合治疗能有效的诱导疾病的缓解，对于保护肾功能，减少肾脏死亡较单用激素好。因此，对LN的治疗，主要是糖皮质激素加CTX，而不是单纯用激素。

用法：NIH：CTX0.75-1g每月1次×6月→1g每3个月1次×2年。中山医大：CTX8~12mg/kg/d+NS250ml，≧1小时，连续2天，每2周1次，至总累积量≦150mg/kg→每3个月冲击1次，直至病情稳定1-2年停用。不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应、脱发、肝损害、出血性膀胱炎、膀胱癌等。硫唑嘌呤（AZA）为嘌呤类似物，可通过抑制DNA合成发挥淋巴细胞的细胞毒作用。疗效不及环磷酰胺冲击治疗，尤其在控制肾脏和神经系统病变效果较差，而对浆膜炎、血液系统、皮疹等较好。主要用于LN的维持治疗。

用法：1-2mg/kg/d或50~100mg/d口服。近年来多主张CTX冲击6~8次后，AZA维持治疗。

12-18个月。不良反应：骨髓抑制、间质性肺炎、肝脏损伤、诱发肿瘤等。雷公藤多甙具有较强的免疫抑制作用。主要用于LN的维持治疗。用法：20mg每日3次，病情控制后减量。不良反应：性腺抑制、肝脏损害、胃肠道反应、白细胞减少等。环孢霉素A（CsA）可特异性抑制T淋巴细胞IL-2的产生，发挥选择性的细胞免疫抑制作用，是一种非细胞毒免疫抑制剂。用法：5mg/kg/d×3月→每月减1mg/kg→3mg/kg/d维持，血药浓度维持在250~350μg/ml。不良反应：肝肾毒性、高血压、高尿酸血症、高血钾等，有条件者应测血药浓度，调整剂量，血肌酐较用药前升高30%，需要减药或停药。环孢素对LN的总体疗效不如环磷酰胺冲击疗法，且价格昂贵、毒副作用大、停药后病情容易反跳等。麦考酚酸酯（MMF，骁悉）是一种新型、高效、高选择性的免疫抑制剂。作用机制：阻断次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH），高选择性的阻断淋巴细胞鸟嘌呤核苷酸的细胞经典合成过程，而抑制淋巴细胞活性。用法：0．75g每日2次，空腹服用，诱导期3~6月→0.5g每日2次，维持剂量不应小于0.75g/d，维持时间〉6个月。不良反应：轻。肝肾毒性小，骨髓抑制轻。主要为消化道症状、感染。价格昂贵。

来氟米特（爱若华）是一种新型的免疫抑制剂，目前已被广泛应用于治疗类风湿性关节炎，但是在肾小球疾病以及肾移植领域的应用国内外尚处于探索阶段。作用机制：抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而选择性的阻断淋巴细胞的嘧啶合成途径；抑制酪氨酸激酶的活性，抑制炎细胞的趋化和表达。抑制抗体的产生和分泌。用法：30—50mg/d，共5—3天，继以20mg/d维持。不良反应：腹泻、搔痒、可逆性转氨酶升高、脱发、皮疹。

普乐可复（FK-506）是一种新型免疫抑制剂，与CSA有类似作用，可选择性抑制IL-2的产生。除此之外，FK506还能抑制T细胞活化与增生。研究表明，其抑制T细胞的作用显著强于CSA。使用方法：起始剂量0.1mg/Kg.d