医药多囊卵巢综合症

多囊卵巢综合征

北京大学第三医院妇产科李美芝教授引言

多囊卵巢综合征(polycysticovarysyndrome,PCOS)是育龄女性最常见的内分泌紊乱性疾病,是引起不排卵性不孕的主要原因。在育龄期女性中患病率为5%-10%

。

本病首先于1935年由Stein-Leventhal提出一组表现为闭经、肥胖、多毛、不孕和双侧卵巢呈多囊性增大的综合征，称之为Stein-Leventhal综合征。从60年代改称之为PCOS。

PCOS集合了一组多样的，多系统的慢性内分泌紊乱，如月经不规律、多毛、肥胖、高脂血症、高雄激素化的各种表现，囊状卵泡、胰岛素抵抗和不孕等，多数病人只突出表现其中几种，是目前没有统一诊断标准的主要原因。

遗传学说

PCOS呈家族群居现象,家系分析得出以常染色体显性和X连锁显性等不同遗传方式的结论

非遗传学说

宫内环境影响成年个体内分泌状态；青春期患有贪食的女性常发生PCOS；PCOS的单卵双胎的同胞不一定患病

一

、病因组别母月经不规律母高血压父早秃父高血压PCOS组38.1%(53/139)*23.0%(32/139)*19.4%(27/139)*30.9%(43/139)*对照组3.6%(5/137)13.9%(19/137)5.1%(7/137)16.1(22/137*P<0.01

我们通过病例父母-对照父母探讨是否存在PCOS遗传表型

表1PCOS与正常对照父母患病情况家系研究

本研究采用多元Logistic回归进一步分析得出，母亲月经不规律、父亲早秃和父亲高血压是女儿患PCOS三个独立危险因素。根据1988年统计，我国高血压患病率13.6%，男高于女。本文结果与之相似。

（一）促性腺激素分泌异常

LH/FSH>2~3，目前认为是PCOS病人下丘脑GnRH脉冲发生器对雌、孕激素反馈不敏感所致

二、发病机理

过去一直是LH过多引起最近体内外实验表明，是PCOS病人卵泡膜细胞的P450c17α酶活性异常增高PCOS病人的颗粒细胞体外实验也同样显示分泌亢进（二）雄激素生物合成途径缺陷

PCOS妇女体内的胰岛素抵抗源于受体后信号传导途径缺陷。发生机制不清楚Dunaif等研究体外培养PCOS妇女皮肤成纤维细胞，发现50%的病人成纤维细胞存在胰岛素受体自我磷酸化缺陷（三）胰岛素信号转导途径缺陷较多样样化典型表表现为为卵巢巢多囊囊性改改变、、高雄雄激素血血症和和LH/FSH比值值增高高还可不不同程程度地地表现现月经经异常常如稀稀发、量量少、、闭经经、功功血；；不孕孕、多多毛、痤痤疮、、油性性皮肤肤、肥肥胖及及脱发发三、、临临床床表表现现（一一））月月经经改改变变（二二））LH/FSH>2~3或或T高高；；和和或或A高高。。E2水平平相相当当于于中中卵卵泡泡期期水水平平（三三））B型型超超声声可可见见卵卵巢巢体体积积增增大大，，包包膜膜回回声增增强强，，卵卵巢巢四四周周或或散散在在多多个个囊囊性性卵卵泡，，≧≧10个个，，其其直直径径2-8mm,间间质质回回声增增强强从严严格格诊诊断断标标准准，，应应具具备备以以上上三三项项异异常常四、、诊诊断断五、、易易感感疾疾病病PCOS异异常常的的激激素素环环境境,被被认认为为可可能能使使病病人对对与与胰岛岛素素抵抵抗抗、、高高雄雄激激素素血血症症有关关的几几种种疾疾病病易易感感II型型糖糖尿尿病病血脂脂紊紊乱乱子宫宫内内膜膜癌癌风险险肯肯定定或或极极可可能能增增高高的的疾疾病病风险险可可能能增增高高的的疾疾病病高血血压压心血血管管疾疾病病妊娠娠糖糖尿尿病病妊高高症症卵巢巢癌癌风险险不不太太可可能能增增高高的的疾疾病病乳腺腺癌癌（一一)促排排卵卵药药物物的的应应用用1．．克克罗罗米米酚酚2．．HMG3．．纯纯FSH制制剂剂的的应应用用4．．促促性性腺腺激激素素释释放放激激素素激激动动剂剂(GnRH-a））抑制制LH峰峰，，避避免免细细胞胞过过早早黄黄素素化化，，与HMG合合用用，，促促使使卵卵泡泡发发育育，，改改善卵卵细细胞胞质质量量，，提提高高妊妊娠娠率率5.体外受受精、、胚胎胎移植植六、治治疗(二)手术术治疗疗1.卵巢楔楔形切切除术术（ovarianwedgeresection,WR））1956年Stein报道道，取取得了了很好好效果果，但但可引引起盆盆腔粘粘连。。2.腹腔镜镜手术术1967年年Palmen和Brux首首先报报道。。现多多采用用激光光将看看到的的卵泡泡给以以气化化和引引流。。治疗PCOS的的新途途径改善胰胰岛素素抵抗抗胰胰岛素素增敏敏剂metformin胰岛素素抵抗抗与PCOS胰岛素素抵抗抗(insulinresistance,IR)PCOS发发病中中起早早期、、中心心作用用胰岛素素抵抗抗可以以导致致胰腺腺分泌泌胰岛岛素增增多，，以维维持正正常血血糖水水平。。高胰岛岛素血血症可可以刺刺激脂脂肪储储存，，改变变脂蛋蛋白和和胆固固醇代代谢，，可能能还影影响类类固醇醇激素素代谢谢。高胰岛岛素可可以直直接刺刺激卵卵巢P450c17a酶酶活性性或通通过刺刺激垂垂体LH分分泌使使卵巢巢雄激激素分分泌增增加。。胰岛素素抵抗抗的测测定空腹胰胰岛素素达到到10~14mU/L(72~100pmol/L)提提示示有轻轻度IR。。>14mU/L提提示中中度或或严重重IR。相相隔10分分钟一一次，，取3次血血取其其平均均值IR测测定可可在口口服葡葡萄糖糖耐量量试验验同时时测定定。空空腹取取血3次，，及服服糖后后1小小时、、2小小时同同时测测定胰胰岛素素，血血胰岛岛素最最高值值>100mU/L（718pmol/L））提提示IR空腹胰胰岛素素（mU/L））/空空腹血血糖（（mmol/L）），此此方法法简单单，又又准确确，如如>4mU/mmol/L指示示有IR。。其敏敏感性性95%，，特异异性84%，阳阳性预预测值值87%，，阴性性预测测值94%稳态模模型胰胰岛素素抵抗抗指数数（homeostasismodelassessmentofinsulinresistance,HOMAIR)=空腹腹血糖糖×空腹胰胰岛素素/22.5胰岛素素抵抗抗高胰岛岛素血血症改变类类固醇醇激素素代谢谢多囊卵卵巢综综合征征痤疮、、多毛毛、高高雄激激素血血症、、不孕孕治疗PCOS的的新途途径常规目目标治治疗PCOS新的目目标治治疗PCOS改变脂脂蛋白白和胆胆固醇醇代谢谢增加脂脂肪储储存生活方方式的的改变变注意饮饮食结结构调调整：：2型糖糖尿病病饮食食结构构专家家或社社会上上减肥肥工作作者指指导简单告告之““减轻轻体重重”或或“少少吃””效果果不明明显锻炼、、停止止吸烟烟Metformin美美迪康康双胍类类降糖糖药，，降低低血糖糖浓度度，改改善周周围组组织对对胰岛岛素的的敏感感性，，减轻轻胰岛岛素抵抵抗近几年年用于于PCOS高胰胰岛素素血症症的治治疗改善PCOS患患者胰胰岛素素敏感感性,降降低胰胰岛素素浓度度,促促进进排卵卵,改改善善高雄雄激素素血症症,调调节节月经经周期期，降降低糖糖尿病病和心心血管管疾病病的发发生,改改善PCOS患患者异异常的的脂代代谢副作用用和禁禁忌症症主要副副作用用：腹泻和和呕吐吐,胃胃肠肠道胀胀气，，消化化道和和腹部部不适适腹泻恶恶心呕呕吐停停药美迪康康53%26%5%2250mg/日安慰剂剂组12%8%无无乳酸中中毒少见,30%~50%是致致命的的肾功能能不全全(肌肌酐>1.4mg/dl)由肾脏脏排泄泄，肾肾功能能不全全(肌肌酐>1.4mg/dl)，，乳酸酸中毒毒发发生增增加心力衰衰竭、、脓毒毒症、、肝脏脏疾患患、有乳酸酸中毒毒史史、手手术期期间液液体限限制禁忌忌症症应用指指征胰岛素素抵抗抗II型型糖尿尿病空腹血血糖升升高糖耐量量试验验2小小时血血糖高高PCOS患患者一般剂剂量为为1500mg/日。。低剂量量逐渐渐增量量法(减轻轻副作作用):500mg，Qd，，3-4天天500mg，Bid，3-4天500mg，，Tid，，3-4天天1000mg，，Bid。。用餐餐时服服美迪康康缓释释片500mg/片,全全天的的剂量量在晚晚饭饭时用用,最最初500mg/日日,最最大大剂量量2000mg/日日剂量量一、改改善内内分泌泌代谢谢23例例PCOS患者者，口口服美美迪康康250mg，，一日三三次，，服用用8-12周后后发现现血INS基基础值值下降降，血血A、、T水水平下下降，，血SHBG升升高，，而LH水水平无无变化化15例例月经经来潮潮，3例妊妊娠美迪康康在PCOS病病人中中的应应用Nestler等等用美迪迪康治治疗肥肥胖PCOS，，随着着INS的的下降降，LH也也明显显减少少，认认为INS除了了刺激激卵巢巢雄激激素的的合成成，对对垂体体LH的释释放也也有直直接刺刺激作作用。。我们的的结果果INS下降降，但但LH没有有明显显改变变，可可能与与我们们用药药量较较小有有关。。我们的的结果提提示对PCOS病人人，都都要对对其INS水平平有所所估价价,对对INS高高者，，可尝尝试降降INS治治疗。。二、改改善PCOS自自发排排卵率率及CC诱诱导的的排卵卵率及受受孕率率方案排卵率率美迪康康5week34%（（12/35））安慰剂剂5week4%（1/26））美迪康康+CC50mg90%（19/21）安慰剂剂组+CC50mg8%（（2/25）三、促促性腺腺激素素促排排卵治治疗的的辅助助用药药DeLeo20例例CC拮抗抗的PCOS患患者FSH进行行促排排卵治治疗一组：：治疗疗前用用美迪迪康1500mg/天，，共1个月月另一组组：促促排卵卵2个个周期期后加加用美美迪康康结果：：前者的的优势势卵泡泡数少少，雌雌激素素浓度度明显显低于于后者者，因因过度度刺激激产生生的周周期取取消率率降低低推测：：美迪康康能改改善PCOS卵卵泡对对外源源促性性腺激激素的的反应应，降降低多多胎妊妊娠率率，减减少卵卵巢过过度刺刺激的的发生生。四、IVF-ET的的辅助助治疗疗1999年年美国国ASRM大会会，PCOS患患者IVF-ET和和ICSI时,在GnRHa抑制制前的的周期期第一一天开开始用用美迪迪康500mg，一一天两两次，，直到到妊娠娠检测测日。。结果发发现美迪康康明显显增加加成熟熟卵泡泡的数数目、、受精精率和和胚胎胎数，，并不不改变变卵泡泡数和和雌二二醇的的峰值值。Stadtmauer发发现CC拮拮抗的的PCOS患者者IVF时时用美美迪康康1000mg或1500mg/日，，受精率率和临临床妊妊娠率率增加加，其机理可能能是美迪康康通过增加加排卵前卵卵泡液中IGF-1、降低IGFBP-1浓度度从而调节节IGF水水平所致。。五、降低妊妊娠糖尿病病的发生Glueck：妊娠期服用用美迪康治治疗可以安安全地使妊娠糖尿尿病的发生生降低10倍六、降低早早期流产率率PCOS患患者早期流流产率可达达30%-50%。。妊娠后继继续应用二二甲双胍，，可减低流流产率JakubowiczPCOS患患者妊娠期期服用美迪迪康早期流产率率用药组65例8.8%未用药31例41.9%两组有过流流产史的患患者比较早期流产率率用药组11.1%(4/36)未用药58.3%(7/12)Glueck妊娠期给予予PCOS患者美迪迪康1.5-2.5/日结果:早期流产率率明显降低低没有明显副副反应没有发现胎胎儿有先天天缺陷提示:美迪康是比比较安全的的Elter：40例非肥肥胖PCOS患者，，治疗4个个月一组：Diane另一组：Diane+美迪康康500mg，3次次/日TAFerriman-Gallwey评评分体体重单独组联合组七、与口服服避孕药合合用有待研究的的问题？美迪康应用用指征尚无无统一认识识是否对PCOS患者者均可使用用美迪康治治疗单剂量治疗疗的疗效治疗的长期期效果治疗的安全全性最佳的治疗疗持续时间间PCOS患患者的随访访PCOS与与“代谢综综合征高血脂症、、高血压压、II型型糖尿病、、心肌梗死（（发生率为为正常妇女女的7.4倍）妊娠期糖尿尿病、妊高高征一些恶性病病变，如子子宫内膜癌癌等大部分PCOS患者者应作糖耐耐量试验，，间隔5年年重复一次次。空腹血血脂2~3年一次PCOS患患者的父母母应做糖耐耐量如父母有糖糖尿病，患患者同胞应应做糖耐量量妊娠患者:孕早早期应做糖糖耐量;26~28周重重复一次监测PCOS患患者子宫内内膜癌的发发生率是正常人群群的10倍倍长期无排卵卵子宫内膜单单纯受雌激激素刺激子宫内膜癌癌的防治病人年龄>35岁月经持续达达10天以以上月经淋漓不不净者应常规取子子宫内膜病病理检查,以及及早发现子子宫内膜增增生病变预防有以下下方法（一）口服服避孕药内含雌、孕孕激素，可可有效防治治子宫内膜膜增生。适适用于月经经稀者，可可服3个月月，停3个个月，间断断应用。（二）促排排卵药如克罗米芬芬可诱发排排卵，可使使子宫内膜膜不致长期期受单一雌雌激素刺激激，也可间间断应用。。（三）孕激激素如安宫黄体体酮，每日日10mg,每月应应用10天天，停药后后来月经。。多囊卵巢综综合征今后研究热热点一、重视PCOS引引起代谢综综合征早在10年年前Reaven就就提出X综综合症概念念，即对胰岛素诱诱导葡萄糖糖摄取的抵抵抗、葡萄萄糖耐量减减低、高胰胰岛素血症症、VLDL-TG浓度增高高、HDL-C浓度度降低、高高血压等一组以胰胰岛素抵抗抗为基本特特征的综合合征高胰岛素血血症－胰岛素抵抗抗向心性肥胖胖运动减少微量蛋白尿小而密LDLHDLIGT，糖尿尿病BP前胰岛素纤维蛋白原PAI-ITG代谢综合征有证据表明许许多胰岛素抵抵抗/高胰岛岛素血症女孩