ACS的抗凝治疗课件

急性冠脉综合征的抗凝治疗急性冠状动脉综合征定义

(AcuteCoronarySyndrome,ACS)冠状动脉粥样硬化斑块破裂(rupture)或糜烂(erosion)，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征根据心电图表现分为ST段抬高型（STE-ACS）和非ST段抬高型（NSTE-ACS）

ACS的分类CVD:Anincreasingproblem目前世界上有1千6百万人死于心血管疾病1全球近1/3心血管疾病病人死亡到2010,发展中国家死亡人数增多到2020,世界上将有2千5百万人死于心血管疾病据流调资料显示我国急性冠脉综合征的年发病率为50/100,000人，而且这一数字正在逐年增加1WHOVulnerablePlaque“ActiveVolcano”Thrombotic

effectACSCalcifiedPlaque“DormantVolcano”Homodynamic

effectStableAnginaClinicalPresentationsofCoronaryDiseaseSTE-MI和NSTE-ACS病理DRUGELUTNGSTENTStoeliminatetheneedforCABGoperations?凝血机制ThrombHaemost1999;82:165-74NEnglJMed1997;337:688-98凝血过程复杂，许多机制参与血栓的形成IXIXaXXaII(prothrombin)IIa(thrombin)I(fibrinogen)FibrinThrombusVIIaXTFPI组织因子组织损伤TFPITFPIvWF+VIIIXIIaXIaXIIIVa不稳定性心绞痛临床危险度分层

组别心绞痛类型发作时心电图肌钙蛋白低危险组初发、恶化劳力型、无静息时发作ST段低≤1mm，持续时间<20分阴性中危险组①1个月内出现的静息心绞痛，但48h内未再发作者（多数由劳力型心绞痛进展而来）ST段>1mm，持续时间<20分阴性或弱阳②梗塞后心绞痛高危险组①48h内反复发作静息心绞痛ST段低>1mm，持续时间>20分常呈阳性②梗塞后心绞痛非ST段抬高AMI的危险性分层

I低危险组无合并症、血液动力学稳定、不伴有反复缺血发作的患者II中危险组伴有持续性胸痛或反复发作心绞痛的患者a.心绞痛发作时ECGST↓≤1mmb.心绞痛发作时ECGST↓>1mmIII高危险组并发心源性休克，急性肺水肿或持续性低血压对于无ST段抬高的AMI患者，经内科治疗病情仍不稳定，如表现持续性胸痛、反复心绞痛发作或出现血液动力学不稳定者，急诊PCI应为首选治疗

积极的抗凝治疗抗凝血酶药物积极抗血小板治疗：阻断主要的三个通路ASA氯吡格雷GpIIb/IIIa阻滞剂介入策略PCI

高危患者需要：

NSTE-ACS抗凝治疗１．普通肝素２．低分子肝素３．选择性间接抗Xa因子抑制剂：人工合成戊糖４．凝血酶直接抑制剂（Directthrombininhibitors,DTI）单纯的抗血小板治疗：复发率高不稳定心绞痛阿司匹林治疗ACS发病后时间MI、死亡、血管紧急重建的危险性(%)1周

5~1040天20150天40Wallentinetal.Lancet1996;347:561-568普通肝素(UHF)的局限性由于与血浆蛋白的结合和通过网状内皮系统清除，生物利用度差(除大剂量)不能抑制结合于血栓的凝血酶抗凝效果不确定，量效关系差有天然抑制剂

(PF4)需aPTT

监测疗效反跳，停药后缺血事件增加血小板减少症BraunwaldAtlas.VolVIIIFigure10-18低分子肝素与普通肝素特点比较 普通肝素 低分子肝素分子量大小和抗凝活性平均分子量 12,000~15,000 4,500糖单位(平均) 40~50 13~22抗Xa:抗IIa活性 1:1 4:1生物利用度和药物动力学蛋白结合 ++++ +与内皮细胞结合 +++ +剂量依赖型清除 是 否低剂量时生物利用度 差 好抗Xa因子半衰期 2小时 4小时血小板功能和出血抑制血小板功能 ++++ +增加血管通透性 是 否增加微血管出血 ++++ +GurfinkeletalFRICESSENCETIMI11BFRAXIS合并结果n=138 0.13 0.02-0.97n=1482 1.09 0.64-1.87n=3171 0.83 0.49-1.58n=3912 0.79 0.50-1.24n=3468 0.95 0.63-1.44n=12171 0.88 0.69-1.12LMWH较好UFH较好

1.0100.1RR95%CIEikelboom,Lancet2000;355:1936-42Noviaskyetal,Pharmacotherapy2001;21(10):1250-52短期LMWH治疗，总体趋势优于UFH在硬性终点(

死亡或MI)

无区别

LMWM临床研究间的比较临床试验入选标准随访时间终点P值FRIC最后1次胸痛在72h以内45日死亡、MI或心绞痛复发两组皆为12.3%>0.05ESSENCE最后1次胸痛在24h以内30日死亡、MI和血运重建分别19.8%和23.3%0.016TIMI-11B最后1次胸痛在24h以内43日死亡、MI和血运重建分别为17.3%和19.7%0.048FRAXIS最后1次胸痛在48h以内30日死亡、MI和心绞痛复发分别为22.3%和22.2%>0.05试验设计和病人构成的差别，会严重影响试验的结果或者结论在ESSENSE、TIMI-11B和FRIC试验，高危病人的构成 也不同，非Q波心肌梗死分别占21%、34%和16%。ESSENSE试验TIMI-11B试验FRIC试验21%34%16%非Q波心肌梗死%静脉普通肝素加阿司匹林的效果明显好于单纯 阿司匹林，普通肝素的常规疗程应该是5~7天。试验药和对照药的强度水平在不同的试验有明显的差别 普通肝素 低分子肝素 常规ESSENSE试验 2.6日 3.0日 5~7日TIMI-11试验 3.0日 4.6日 5~7日FRIC试验 6日FRAXIS试验 6日 试验药和对照药的强度水平在不同的试验有明显的差别不同试验普通肝素的用法(按体重和不按体重)和 抗凝强度(目标APTT)不同，也是出现差别的因素 之一。 抗因子Xa活性TIMI-11A 0.5-0.6IU/ml(TIMI-11B的前期试验，II期临床试验)FRIC 0.35-0.37IU/mlFRIC试验之所以为中性结果，可能与所用剂量下抗因子Xa活性水平较低，即剂量偏小有关。99.3%的病人在第6天无出血%10,71,61,400,20,40,60,811,21,41,66天14天UFH速碧林®p=nsTheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562

FRAX.I.S短期：对UA/NSTEMI患者速碧林至少与调整至最佳剂量的UFH同样安全严重出血发生率速碧林®符合UA和NQWMI现代治疗的要求FRAXIS研究是唯一在UA/NQWMI病人中进行的LMWH(速碧林®)与最有效UFH治疗*相比较的试验速碧林®短期治疗可以预防96.9%不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死病人发生心梗和死亡针对UA和NQWMI人群，迄今尚无其他LMWH效果比速碧林®更好？速碧林®短期治疗可使99.3%的急性冠状动脉综合征病人避免出血

TheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562Eikelboometal,Lancet2000;355:1936-42)Noviaskyetal,Pharmacotherapy2001;21(10):1250-52*通过两组治疗时间相同，对不同中心和不同试剂aPTT进行个体化校正来确保最佳的UFH疗效在NSTEACS急性期治疗，LMWHs优于UFH(Grade1B)不建议对LMWHs的抗凝作用进行常规监测(Grade1C)NSTEACS患者前已经应用LMWHs，建议PCI中继续应用LMWHs(Grade2C)

接受GPIIb/IIIa阻断剂的NSTEACS患者，建议抗凝选用LMWH优于UFH(Grade2B)ⅦACCP指南-NSTEACS治疗建议Chest，2004.Sep.splNSTEACS疑似患者肝素抗凝应与抗血小板治疗合用（1A）已接受阿司匹林治疗者，LMWH优于安慰剂在急性期,LMWH至少与普通肝素同样有效在等待或准备血管造影期间继续使用LMWH根据进展到心梗或死亡的风险来制定治疗策略2005ACCAHAUA/NSTEMI指南更新LMWH的用法皮下注射，Q12h推荐疗程7-14日必要时可监测血浆抗Xa因子活性严重肾功能不全（血清肌酐清除率<30ml/h）者需使用时可每日1次举例（速碧林用法用量）每日2次皮下注射86IU/kg抗Xa因子/kg（0.1ml/10kg)的低分子肝素（间隔12小时），联合使用阿司匹林（推荐剂量：在160-325mg的负荷剂量后，口服剂量75-325mg)，初始的86IU/kg抗Xa因子/kg剂量可通过一次性静脉推注和皮下注射给药。治疗时间一般在６天达到稳定，依据患者体重调整剂量UFH和LMWH的不良反应和禁忌症不良反应出血和血小板减少禁忌症对UFH和LMWH过敏严重凝血功能障碍有肝素诱导的血小板减少症史活动性消化道溃疡或有出血倾向的器官损伤急性感染性心内膜炎Fondaparinux(Arixtra):新一类人工合成Xa因子抑制剂Herbertetal.CardiovascDrugRev.1997;15:1-26.vanBoeckeletal.AngewChemIntEdEngl.1993;32:1671-1690.CasuB.AdvCarbohydrChemBiochem.1985;43:51-134.完全化学合成单一化学成分对靶位有高度选择性无病原菌污染的危险各批次产品质量稳定OASIS-5结论Fondaparinux组对9天内预防心血管事件、死亡和缺血发作方面同enoxaparin一样有效(5.9%vs5.8%,HR1.01),但显著降低严重出血并发症(3.2%vs7.0%,HR0.44,p<0.001)。净利益/风险比倾向于Fondaparinux出血显著增加死亡的风险Fondaparinux明显降低ACS事件后1个月及6个月的死亡率(2.9%vs3.5%,p=0.022)，6个月(5.6%vs6.3%,HR0.89,p=0.037)Fondaparinux显著降低卒中的发生（1.6％vs1.3%,P=0.029)，死亡，心梗及卒中均有明显的降低。在行PCI组（包括早期PCI）及其他每个亚组中均观察到相类似的结果。ESC2005凝血酶直接抑制剂对于NSTE-ACS患者，不推荐DTIs作为首选抗凝治疗，除非患者出现肝素诱导的血小板减少症（heparin-inducedthrombocytopenia,HIT）或既往有HIT病史早期保守策略阿司匹林/氯吡格雷低分子肝素或普通肝素依替巴肽或替洛非班：

持续缺血

TnI或TnT升高

其他高危因素5.除非计划行进PCI，阿昔单抗不应早期使用Circulation.2005;111:2699-2710早期介入策略阿司匹林/氯吡格雷低分子肝素或普通肝素；优先使用低分子肝素如准备早期介入干预应近尽早使用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，并与阿司匹林、肝素及氯吡格雷联用Circulation.2005;111:2699-2710国际指南对PCI的抗凝治疗建议不支持在缺乏对普通肝素有绝对或相对禁忌症的情况下，在PCI过程中应用低分子量肝素作为唯一的抗凝血药物。不再推荐在无并发症的冠脉成形术后常规应用普通肝素，因为其出血并发症发生率较高，特别是在应用血小板糖蛋白IIb/IIIa抑制剂的时候。ACC/AHA：NSTEACS患者前已经应用LMWHs，建议PCI中继续应用LMWHs(Grade2C)ACCPVII：ESC2005对于所有进行PCI手术的非ST段抬高型心肌梗死患者，推荐应用普通肝素治疗（证据水平1C）。如果高危的非ST段抬高型心肌梗死患者无法进行早期介入治疗，那么应优先应用低分子量肝素治疗，而不是普通肝素（证据水平1C）。对于ST段抬高的行早期PCI治疗，普通肝素是标准治疗。Steeple研究的结论？低分子肝素组减少了出血的风险在行PCI患者中低分子肝素的有效性不优于普通肝素低分子肝素优于普通肝素的方面：在PCI前一次性静推无论是否有GPIIb/IIIa拮抗剂，剂量相似无需监测STE-ACSAMI溶栓前后的抗血小板治疗抗血小板治疗１．阿司匹林２．噻氯吡定类３．GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂AMI溶栓前后的抗凝治疗抗凝治疗１．普通肝素２．低分子肝素３．凝血酶直接抑制剂UFH减少AMI患者住院期间死亡、再梗及中风率NEnglJMed1997;336:847–860低分子肝素低分子肝素