仿制药申报退审案例课件

2009年12月内部资料不批准案例分析不批准案例分析1目录一序言二化药退审案例三中药退审案例四申报注意事项前车之覆后车之鉴沉痛的教训目录一序言二化药退审案例三中药退审案例四申报注意事项前车2一、序言

2008年以来，国家局那里不时传来坏消息，公司研发部门接二连三的收到不批准件，尽管还可以申请复审，但这只不过是一种权利，仅仅是权利而已，让国家局推翻当初的决定比蜀道还难。

申报品种频遇退审，也让研发人员在公司内部矮了几分，堪称鸡肋的研发部面临着巨大的信任危机。我绝不认为真理永远掌握在药审中心的专家手里，但始终认为胳膊扭不过大腿。牢骚发毕，更多要做的是在自身上寻找问题，尽最大努力和国家局药审中心站在一起，不管真理在哪里。

一、序言2008年以来，国家局那里不时传来坏消3一、序言俗话说，失败的教训比成功的经验更宝贵、更深刻。让我们回过头来再看看那些出师未捷身先死的品种吧，希望从中能有所悟，有所获，至少不会重蹈覆辙。

说实在的，数年的青春热血，只换来废纸一摞，再回首，面带愧色，心如刀割。

从哪里跌倒从哪里爬起来一、序言俗话说，失败的教训比成功的经验更宝贵、4二、化药退审案例

阿德福韦软胶囊（1）类别：化5类结论：不批准不批准理由：工艺缺陷阿德福韦酯在水中几乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。本品选择大豆油为基质，药物以混悬状态存在于基质中，制备工艺未对阿德福韦酯的粒度进行研究和控制质量研究问题与上市原剂型（片剂、胶囊）的溶出条件不一致无法分辨不同质量制剂的溶出行为的差异，也无法对本品与已上市原剂型的溶出行为进行比较稳定性研究问题仅进行了崩解时限考察，未考察溶出度 反思问题太多，当引以为戒。改剂型应与原剂型进行必要的药学研究对比，工艺和稳定性方面的问题堪称低级错误。再者，以后改剂型品种需突出剂型特点和临床应用优势，立题时需引起关注。二、化药退审案例

阿德福韦软胶囊（1）类别：化5类5二、化药退审案例

阿法骨化醇口服液（2）类别：化5类结论：不批准不批准理由：有关物质检查采用HPLC法，样品进样量为0.05μg，检测限为0.002μg（相当于进样量的4%），无法保证杂质被有效检出，现有关物质检查方法无法证明本品的稳定性。剂型阿法骨化醇是稳定性差的药物，剂型通常设计为口服溶液剂的合理性何在？稳定性研究未提供翔实的稳定性试验数据。

反思杂质检查方法研究不深，开发初期当考虑剂型的合理性。改剂？缓立？二、化药退审案例

阿法骨化醇口服液（2）类别：化5类改剂？缓6二、化药退审案例

注射用氨曲南（3）类别：仿制结论：不批准不批准理由：有关物质检查采用HPLC法，未针对E异构体、氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，同时有研究资料显示该方法测定脱磺基氨曲南的保留时间偏长（大于100分钟，申报资料色谱图仅记录至26分钟），且检测波长选择不合适，不利于杂质的检出，方法不可行。 反思杂质检查方法研究时未参考文献报道及国外药典收载的方法，闭门造车终酿大祸。另外以后再开发需关注聚合物的检查法，必要时订入标准。二、化药退审案例

注射用氨曲南（3）类别：仿制7二、化药退审案例

单硝酸异山梨酯葡萄糖注射液（4）类别：老4类结论：不批准不批准理由：有关物质检查采用HPLC法，液相条件与原剂型不同，且未验证现有方法是否能够分离和检出硝酸异山梨酯与2-单硝酸异山梨酯，而小水针等品种则对这两个杂质进行了控制。

反思说起这个品种，应该是很多年前的事了，但历史是一面镜子，事实上，历史留给人们的教训是人们从来没有从历史教训中得到教训。二、化药退审案例

单硝酸异山梨酯葡萄糖注射液（4）类别：老48二、化药退审案例

多西他赛注射液（5）类别：仿制结论：不批准不批准理由：稳定性试验文献及相关资料显示本品宜在2-8℃保存，而本品在25℃条件下长期放置安然无恙。另外，影响因素试验结果无法证明有关物质检查方法的可行性。 反思毫无疑问，真实性存在问题。造假的后果是搬起石头砸自己的脚趾头。二、化药退审案例

多西他赛注射液（5）类别：仿制9二、化药退审案例

法莫替丁胶囊（6）类别：仿制结论：不批准不批准理由：有关物质采用TLC法，采用10粒胶囊内容物（约1.2g）加0.5ml二甲基甲酰胺溶解后，甲醇稀释至10ml，胶囊中辅料量大，省所复核时发现实际操作中因辅料量较大，加0.5mlDMF样品无法溶解，研究资料也无法证明本品中杂质是否可以被完全提取和检出，方法操作性差。同时，TLC法的灵敏度差，方法学研究显示光及热破坏均未见降解产物斑点，稳定性试验资料显示样品经加速试验6个月及长期放置9个月未见杂质斑点。反思建议改用HPLC法研究。仿品种不是仿标准二、化药退审案例

法莫替丁胶囊（6）类别：仿制仿品种不是仿标10二、化药退审案例

法莫替丁口崩片（7）类别：化5类结论：不批准不批准理由：有关物质检查法冻干技术制备，溶出行为应较普通片明显改善，而溶出曲线显示口崩片与普通片溶出行为无显著性差异，有违常理。反思科学是老老实实的学问，研究不是一场游戏一场梦正龙拍虎二、化药退审案例

法莫替丁口崩片（7）类别：化5类正龙拍虎11二、化药退审案例

葛根素注射液（8）类别：仿制药结论：不批准不批准理由稳定性研究稳定性考察有关物质检查液相色谱图不全，三批样品仅提供一批样品图谱葛根素注射液临床应用不良反应问题突出反思图谱不全说明申请人对相关法规政策指导原则的悟性不够，退了也就退了第二条理由有点多余，也太牵强，不良反应突出的品种为什么还在市场上热卖，SFDA要做的难道仅仅是通报一下不良反应而已？二、化药退审案例

葛根素注射液（8）类别：仿制药12二、化药退审案例

辅酶Q10（9）

类别：仿制药结论：不批准不批准理由起始原料工艺中只提供了两种起始原料的来源和质量证明，未提供工艺过程。但考虑到本品合成所用两个起始原料为常用起始原料，已提供了相应质控标准，且起始原料需经多步反应合成终产品，此种情况一般情况下可不要求提供起始原料的工艺过程，但需引起注意。有关物质辅酶Q10（2Z）异构体是本品中可能存在的主要杂质之一，质量研究中未对该异构体检查进行研究，不能全面反映药品质量情况。反思起始原料问题虽不是本次退审的主要理由，但再开发原料药时需高度关注这一问题。一般情况下，没有哪个供货原料厂家乐意与药企共享工艺研究资料，但应尽力而为之，研究资料多多益善!有关物质研究不够深入已然成为老大难问题，亟待解决。二、化药退审案例

辅酶Q10（9）类别：仿制药13二、化药退审案例

复方甘草酸苷分散片（10）类别：化5类结论：不批准不批准理由：立题依据本品是由甘草酸单铵盐、甘氨酸、蛋氨酸组成的复方制剂，甘氨酸、蛋氨酸均为水溶性药物，甘草酸单铵盐也可溶于热水，制成分散片不合理。反思拍脑袋立项的时代基本结束，立项不能靠一时冲动，当反复论证其可行性。Ps：分散片系指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂，片中的药物应是难溶性的。可加水分散后口服，也可将含于口中吮服或吞服。二、化药退审案例

复方甘草酸苷分散片（10）类别：化5类14二、化药退审案例

枸橼酸莫沙必利口腔崩解片（11）类别：化5类结论：不批准不批准理由：工艺设计为口腔崩解片，却采用普通片常用的湿法制粒工艺；处方中水不溶性辅料含量较高，制备工艺中没有对辅料的粒度等影响制剂特性的关键项目进行严格控制。处方及工艺研究工作存在严重缺陷。有关物质采用HPLC法（检测波长274nm），方法学研究显示，原料药经酸、碱、热（100℃，2h）、氧化（10mg主药＋0.1%双氧水5ml，水浴15min）破坏均未见降解产物，主峰面积也基本没有变化，制剂破坏试验得到相同的试验结果，无法考察现色谱条件下降解产物的检出情况及降解产物与主药的分离情况。现研究资料无法证明有关物质检查方法的可行性。反思首先口崩片采用湿法未尝不可，其次，破坏性试验一定要对主药有所破坏才算成功么？《化学药物杂质研究的技术指导原则》中指出，如产品在一定条件下稳定，则无必要再提高条件的剧烈程度进行重复试验。对于性质相对稳定的药品，如有充分的文献依据或试验数据，则可以免做强制降解试验。这又作何解释呢？二、化药退审案例

枸橼酸莫沙必利口腔崩解片（11）类别：化515二、化药退审案例

甲磺酸双氢麦角毒碱注射液（12）类别：仿制药结论：不批准不批准理由无菌工艺采用过滤除菌及无菌生产工艺（万级下的局部百级无菌环境分装）来保障产品的无菌，但未进行热压灭菌工艺的研究，提供的无菌生产工艺的验证资料也不完全，培养基灌装试验的具体操作过程如灌装体积等还不清楚，制订的可接受的合格标准也过宽，未提供过滤系统的具体的验证资料、无菌生产工艺的GMP证书，故目前的无菌操作工艺的可行性也不能保证。可以认为本品处方工艺研究不充分，现有工艺资料无法说明采用无菌生产工艺的合理性，同时现有资料也不能证明本品生产条件能够达到无菌生产的要求。反思对于注射剂生产工艺，一定要选择最高无菌保证水平的灭菌工艺，并进行充分的验证。换言之，灭菌工艺的选择应以其自身能达到的最高无菌保证水平为原则。当然，如果主药不是对热、对水分不稳定，则应根据主药的性质选择无菌保证水平高的剂型。二、化药退审案例

甲磺酸双氢麦角毒碱注射液（12）类别：仿制16二、化药退审案例

甲硝唑氯己定洗剂（13）类别：仿制药结论：不批准不批准理由质量标准本品实为阴道用冲洗剂。按照CP2005版附录规定，腔道用冲洗剂需采用注射用水配制，照无菌检查法进行检查。根据药典对此类制剂的要求，本品虽然采用注射用水配制，但质控中只进行了微生物限度检查，不符合药典规定。反思研究不到位，该退！吾生也有涯，而知也无涯二、化药退审案例

甲硝唑氯己定洗剂（13）类别：仿制药吾生也17二、化药退审案例

苦参碱氯化钠注射液（14）类别：仿制药结论：不批准不批准理由有关物质

苦参碱原料药国家药品标准WS-10001-(HD－0047)－2002有关物质检查采用HPLC法，氨基柱，流动相为乙睛－磷酸水溶液（pH2.0）－无水乙醇（80：10：8），检测波长220nm，进样0.5mg/ml（20ul），杂质总量2.0%。本品所用有关物质检查色谱方法为自建方法，未针对检测波长和流动相等进行系统研究，且碱破坏试验显示主峰面积下降约90％，而未见明显降解产物峰。现研究资料无法证明有关物质检查方法的可行性。反思进行破坏性试验时，必须关注降解前后杂质峰与主成分峰之间的关系，出现异常或不合理情况，应进行深入分析。二、化药退审案例

苦参碱氯化钠注射液（14）类别：仿制药18二、化药退审案例

赖氨肌醇维B12口服溶液（15）类别：仿制药结论：不批准不批准理由含量测定质量研究、稳定性研究中均未对主要成分肌醇的含量进行测定。有关物质未进行有关物质检查研究.反思作为复方制剂，在质量和稳定性研究中未对主药之一的肌醇的含量进行研究说不过去；稳定性研究中未考察有关物质的变化情况，无法保证药品在有效期内的稳定性。如此研究，不退审才怪呢!二、化药退审案例

赖氨肌醇维B12口服溶液（15）类别：仿制19二、化药退审案例

尼扎替丁分散片（16）类别：化5类结论：不批准不批准理由立题依据尼扎替丁在水中微溶，但在0.1N盐酸中溶解，设计为分散片的依据欠充分。另外，资料中的体外溶出试验结果显示，改为分散片后溶出并未显著加快。有关物质检查采用HPLC法，主峰保留时间约18min，而本品辅料在3.4min、30.2min、38.2min等处存在较多的干扰，现方法学研究不充分，只分别考察了辅料降解产物和本品降解产物的情况，没有考察原料药降解产物情况，无法排除辅料峰干扰本品有关物质检查的可能性，总之，方法学研究资料无法证明其可行性。反思题或可立，但须有研究数据支持。图谱中，辅料或可出峰，但应提供不干扰证明。二、化药退审案例

尼扎替丁分散片（16）类别：化5类20二、化药退审案例

氢溴酸高乌甲素注射液（17）类别：仿制药结论：不批准不批准理由有关物质补充质量研究资料中，对自制三批样品与本品原料以及已经上市两批样品进行了有关物质测定，结果如下：稳定性试验中有关物质基本没有变化，单个杂质2.3-2.6%，总杂质：7.3-7.9%.

本品原料药标准规定：单个杂质峰不得过6.25%，未规定总杂质峰限度。原料药氢溴酸高乌甲素系从毒性中药材高乌头根中提取的一种生物碱，研究资料显示本品中杂质含量较高，且未对主要杂质进行定性研究并论证其安全性。反思杂质如此高，杂质安全性研究有必要，牢记仿制药不是仿标准。项目制剂原料上市品1上市品2原料标准单个杂质2.3-2.6%2.8%3.7-3.9%7.0-7.0%6.25%总杂质7.4-7.5%6.9%9.6-10.0%10.5-10.8%——二、化药退审案例

氢溴酸高乌甲素注射液（17）类别：仿制药项21二、化药退审案例

双氯芬酸钠缓释胶囊（18）类别：仿制药结论：不批准不批准理由生物等效性试验申报资料中伦理委员会批件显示的会议日期（打印方式）为2008年8月25日，专家签名日期（打印方式）为2008年8月25日。生物等效性试验选择18名健康受试者，随机分为两组，研究采用2制剂2周期的2×2交叉自身对照试验设计，血样采集时间共24小时。提供的20％图谱包括受试者C0－C24、受试者E0－E24、受试者H0－H24和受试者M0－M24，HPLC图谱显示受试者最早的试验时间为2008年8月24日早11：00，考虑到血样采集时间为24小时和考虑到受试者A和B的检测应比这一时间更早，可以判定本品生物等效性试验时间早于伦理委员会审查时间。如果上述图谱检测的是两次试验的血样（即交叉给药后的血样），本品生物等效性试验的时间会更早于伦理委员会审查时间。反思种种迹象表明，临床试验即将成为核查的重点。Ps：即便造假，也不能如此低劣。二、化药退审案例

双氯芬酸钠缓释胶囊（18）类别：仿制药22二、化药退审案例

替硝唑注射液（19）

类别：仿制药结论：不批准不批准理由质量研究本品实为替硝唑氯化钠注射液，氯化钠含量测定是其重要质控指标之一，但质量研究中未对氯化钠含量测定进行研究。未对渗透压进行考察。反思千万不要小觑仿制药，否则不仅陷入低水平重复的泥潭，而且不能自拔。仿制非易事二、化药退审案例

替硝唑注射液（19）类别：仿制药仿制非易23二、化药退审案例

硝酸咪康唑栓（20）类别：仿制药结论：不批准不批准理由图谱本品采用TLC法检测有关物质，稳定性研究未提供一张薄层色谱照片，无法评价本品的稳定性。反思无语。在执行研发SOP上，曾经三令五申，可有的项目负责人依然一意孤行。有一种坚持叫执着二、化药退审案例

硝酸咪康唑栓（20）类别：仿制药有一种坚持24二、化药退审案例

注射用胸腺五肽（21）类别：仿制药结论：不批准不批准理由图谱质量研究及稳定性试验图谱信息过少，仅提供了峰面积（缺少保留时间等信息），或仅提供了保留时间（缺少峰面积等信息）有关物质采用HPLC法，方法学研究不充分，未考察氧化降解产物的检出情况及其与主成分的分离情况，且图谱显示主峰保留时间在3min－8min范围变动，提示方法耐用性差，可能影响主成分峰与相邻杂质峰的分离。

反思小问题太多，无话可说，本可避免的错误，却一次又一次重复二、化药退审案例

注射用胸腺五肽（21）类别：仿制药25二、化药退审案例

盐酸利托君注射液（22）

类别：仿制药结论：不批准不批准理由含量测定处方中使用亚硫酸氢钠作为抗氧化剂，每支5mg，未对亚硫酸氢钠含量进行研究和控制。反思像葡萄糖、氯化钠输液一样，当注射剂中的抗氧剂用量较大时，应对其进行质量控制。后悔药二、化药退审案例

盐酸利托君注射液（22）类别：仿制药后悔26二、化药退审案例

盐酸索他洛尔注射液（23）类别：仿制药结论：不批准不批准理由工艺补充资料中本品生产工艺修改为无菌灌装工艺，生产条件为在万级洁净区配液，万级背景下局部100级洁净区灌封。进行了除菌过滤系统验证及培养基模拟灌装试验，但申请人没有提供具体研究资料，仅简述了试验结果如下：1、除菌过滤系统验证：相容性测试、完整性测试、微生物截留测试结果均符合规定。2、培养基模拟灌装试验：在线灌装3批（3000支/批），检查均符合规定。未提供可以进行无菌生产的GMP证明文件。根据所提供的资料，本品采用无菌生产工艺的依据不充分，且本品的生产条件尚无法达到无菌生产的要求。反思再细读一遍CDE有关无菌保证工艺的资料，深入领会其内涵。二、化药退审案例

盐酸索他洛尔注射液（23）类别：仿制药27二、化药退审案例

盐酸托烷司琼氯化钠注射液（24）类别：仿制药结论：不批准不批准理由有关物质检查法已上市同品种有关物质检查采用两种方法：（1）TLC法。（2）HPLC法，梯度洗脱。本品有关物质检查方法与上述方法有较大差异，也未针对本品的降解产物进行研究和考察，现方法学研究资料无法证明方法的可行性。反思有比较才有鉴别，仿制药，对比研究不可少。二、化药退审案例

盐酸托烷司琼氯化钠注射液（24）类别：仿制28二、化药退审案例

注射用13种复合维生素（25）类别：化3类结论：不批准不批准理由有关物质检查法吐温80内控标准中未对2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇等进行控制，内控标准不完善，不能有效控制辅料质量。反思关于吐温80（供注射用）标准，个人认为，应由国家局药典委组织起草，而不应由企业来制定，因为不少注射剂中都有该辅料。仅仅因为内控标准不完善便退审，是草率决定，还是雷厉风行？28号令的最大漏洞莫过于没有说清楚：何种情况下发“补”，何种情况下说“不”？二、化药退审案例

注射用13种复合维生素（25）类别：化3类29二、化药退审案例

注射用阿魏酸钠（26）类别：仿制药结论：不批准不批准理由有关物质有关物质检查的流动相与原料药药典标准中的流动相不同（同品种研究资料显示采用药典色谱条件在主峰后能够检出明显的光降解产物峰，而本品有关物质检查的主峰出峰时间提前，可能导致光降解产物峰与主峰不能有效分离），各种文献资料及同品种研究资料显示阿魏酸钠对光不稳定，而本品有关物质检查方法学研究中未进行光破坏试验，同时影响因素试验结果显示本品在光照条件下放置10天，含量下降3.8%，有关物质仅增加0.5%，提示改变流动相后可能不能有效检出光降解产物。光降解产物为本品的主要降解产物，而现有研究资料无法证明本品有关物质检查方法可以有效检出光降解产物，无法对药品质量和稳定性进行评价。反思阿魏酸钠遇光、空气、热等皆不稳定，忽视光降解过程研究的直接后果——用数套凝聚着心血承载着期望的申报资料换得废纸一张。二、化药退审案例

注射用阿魏酸钠（26）类别：仿制药30二、化药退审案例

注射用达卡巴嗪（27）类别：仿制药结论：不批准不批准理由有关物质色谱条件与粉针国家药品标准WS－10001－（HD－0946）－2002一致，采用HPLC法，C18柱，检测波长254nm，流动相为冰醋酸－水（6：94，用氨水调节pH为3.0）。而BP收载的有关物质检查有两项，一是针对已知杂质5-Aminoimidazole-4-carboxamidehydrochloride的检查，采用HPLC法，C18柱，检测波长254nm，流动相为冰醋酸－水－甲醇（3：87：110，含0.005M的十二烷基硫酸钠）。另一项是针对其他杂质，采用HPLC法，C18柱，检测波长254nm，流动相为冰醋酸－水（1.5：98.5，含0.005M的十二烷基硫酸钠），对未知杂质和杂质2-azahypoxanthine进行检查，2-azahypoxanthine限度1.0%，其他未知杂质限度0.5%，杂质总量3.0%。本品有关物质检查色谱条件似乎与BP方法接近，但实际上与BP条件差异很大，因为BP收载的色谱条件下达卡巴嗪不出峰，每次检测后需采用甲醇冲洗蓄积的药物，BP设置的色谱条件主要目的是检查存在的杂质。本品稳定性试验资料显示，光照下颜色由类白色变黄色、高温（40℃）条件下颜色由类白色变红色，而杂质仍低于0.1%，同时也未针对已知杂质对所用方法进行充分验证，无法判断所用方法是否能够有效检出可能的已知杂质和降解产物。反思革命尚未成功，杂质仍需研究二、化药退审案例

注射用达卡巴嗪（27）类别：仿制药31二、化药退审案例

注射用磺胺二甲嘧啶钠（28）类别：改剂结论：不批准不批准理由有关物质

采用磺胺二甲嘧啶口服级原料与氢氧化钠反应并经制剂步骤直接得到制剂，原料为口服级，既无纯化工艺也未制定注射级内控标准。本品所用原料药级别不符合要求，质量控制不完善。反思再重申一遍，制备注射剂，务必用注射级原料，如果没有合法来源，需对口服级原料进行精制，制定内控标准，进而确保制剂的质量可控性。以身试法身败名裂二、化药退审案例

注射用磺胺二甲嘧啶钠（28）类别：改剂以身32二、化药退审案例

注射用甲磺酸加贝酯（29）类别：仿制药结论：不批准不批准理由有关物质原料药标准WS1-(X-237)－2004Z只规定对已知杂质“羟苯乙酯”进行检查，采用含量测定项下的色谱条件，检测波长为258nm。注射剂标准WS1-(X-323)－2004Z不进行有关物质检查。但是，多家单位研究资料显示，本品降解产物并非仅有“羟苯乙酯”，主峰后相对保留时间2.2-3的杂质更大，甚至可达1％－2％，且这两个杂质在258nm检出量显著大于236nm处，因此，需在258nm对已知杂质“羟苯乙酯”和未知杂质进行检查和控制。本品未对其他杂质进行研究和控制。反思CDE确认的注册标准均规定对已知杂质“羟苯乙酯”和其他杂质进行检查，原料药杂质总量0.5%，注射剂已知杂质“羟苯乙酯”限度0.5%，其他杂质总量1.0%。相比国家标准已经有所提高，即使研究出现偏差，也不至于一退了之。没有办法，只好打掉牙齿往肚子里咽吧二、化药退审案例

注射用甲磺酸加贝酯（29）类别：仿制药33二、化药退审案例

注射用盐酸左布比卡因（30）类别：化5类结论：不批准不批准理由有关物质未对已知杂质2，6－二甲基苯胺（主要降解产物）进行研究稳定性研究中缺少右旋异构体的考察反思该品种（独家申报）基本宣告死亡，即便重整河山二次会战，结局没有两样。即使当初对已知杂质进行了研究，稳定性研究中考察了右旋体，但不会改变最终的结果，因为还有很多不批准理由如立题依据，无菌验证在等待。揪你的小辫子二、化药退审案例

注射用盐酸左布比卡因（30）类别：化5类揪34二、化药退审案例

注射用XXX（31）类别：化5类结论：不批准不批准理由（1）目前该品种水针能满足市场需求（2）水针改粉针,要重新溶解增加二次污染（3）其中用到吐温国内没有注射级标准,存在安全隐患反思CDE专家不仅在技术层面很专业，而且很了解市场只要是粉针剂，都需要重新溶解，都面临二次污染注射用吐温应建立国家标准再开发粉针剂，应进行充分的论证立题的科学合理性药不在新，有效才行二、化药退审案例

注射用XXX（31）类别：化5类药不在新，35二、化药退审案例

XXX氯化钠注射液（32）类别：化3类结论：不批准不批准理由无菌保证大容量注射剂，采用过滤除菌及无菌生产工艺，尚无资料证明其无菌保证水平可达到10E-6，存在较大安全隐患反思退审理由很牵强，因为这是输液的共性。欲退审，患无辞？不过确实有很多注射剂并不适合开发成大容量注射剂。请君入瓮，请君输液二、化药退审案例

XXX氯化钠注射液（32）类别：化3类请君36二、化药退审案例

注射用XXX（33）类别：化5类结论：不批准不批准理由工艺专利冻干工艺可能对他人专利构成侵权。反思所谓的专利只是普通的冻干工艺，典型的垃圾专利无视资料中的不侵权声明，便做出退审决定，不符合注册管理办法的精神——出现纠纷，国家局是看客，当事人自行解决一方面要多申请垃圾专利，另一方面要重视他人的垃圾专利除非水针不稳定或存在诸多问题，否则不再开发水针改冻干的品种保护知识产权，人人有责二、化药退审案例

注射用XXX（33）类别：化5类保护知识产37二、化药退审案例

XXXX注射液（34）类别：补充申请（增规）结论：不批准不批准理由规格根据已上市说明书的用法用量，本品规格低于单次最小用量，不利于临床方便用药。规格设计不符合SFDA《关于加强药品规格盒包装规格的管理规定》的要求无菌采用的灭菌条件，尚无资料证明其无菌保证水平达到10E-6，不符合要求。反思如此增规岂能不退？唯恐天下用药不乱二、化药退审案例

XXXX注射液（34）类别：补充申请（增规38二、化药退审案例

某原料药（35）类别：仿制药结论：不批准不批准理由工艺中间控制太少关键溶剂使用量不明确反思不严格执行研发SOP的后果话说回来，直接退审是否有些量刑过重，难道不能补充？君不见很多中药国家标准中的制法，工艺参数不是不明确，而是很不明确。同样的问题，有的人非书面补充有的人书面补充二、化药退审案例

某原料药（35）类别：仿制药同样的问题，39二、化药退审案例

某品种（36）类别：非仿制药（临床做罢报生产）结论：不批准不批准理由立题立题依据不充分反思可以说，临床造假；可以说，研究不够；但唯独立题不充分这一理由不能接受。立题不充分，当初缘何批准临床？事已至此，已不在乎这个品种，但一想到投入了近百万的临床费用，心就在滴血如果以莫须有罪名退审，绝不申请复审二、化药退审案例

某品种（36）类别：非仿制药（临床做罢报生40二、化药退审案例

某原料药（37）类别：仿制药结论：不批准不批准理由结构确证分子量测定原是委托检验的，结果超出限度范围药审中心发补通知，要求找出结果偏大的原因，并生产出三批合格样品。发补时采用自家仪器检测，结果符合要求，按审评中心要求，重新生产三批样品，检验仍符合要求。两种分析方法结果应该一致，而资料中体现的结果相差较大，第二次提供的方法依据不足。反思上报时太疏忽大意，不怨他人怨自己不要轻信委托单位的结果不知CDE发补的目的何在吃一堑长一智二、化药退审案例

某原料药（37）类别：仿制药吃一堑长一智41二、化药退审案例

某药（38）类别：补充申请（辅料变更）结论：不批准不批准理由未提供新旧处方产品的质量对比研究及稳定性对比研究资料，不足以支持本品辅料的变更经对本申请资料进行比对，发现本申请药学方面资料存在真实性问题采用的灭菌条件为“105度30分钟”，尚无资料证明其无菌保证水平可达到10E-6，不符合要求。反思打铁还需自身硬，练好内功做真药，真做药二、化药退审案例

某药（38）类别：补充申请（辅料变更）42二、化药退审案例

某滴眼液（39）类别：仿制药结论：不批准不批准理由工艺处方化药滴眼剂，原研品种中加有薄荷，有特殊气味本品中没有加薄荷，没有特殊气味。反思仿制药不要轻易尝试改变，除非有充分的理由否则可能面临临床验证或遇退审当初为什么没加薄荷，拍脑袋决定的？拍胸脯拍脑袋拍屁股二、化药退审案例

某滴眼液（39）类别：仿制药拍胸脯拍脑袋拍43二、化药退审案例

尼可莫尔（40）类别：化3类结论：不批准不批准理由立题临床上或有更好的品种反思吴副局长说：新药要有新疗效我想他要说是新药须比老药好，可惜表述不清做老百姓吃得起，吃得放心的好药二、化药退审案例

尼可莫尔（40）类别：化3类做老百姓吃得起44二、化药退审案例

注射用某药（41）类别：化3类结论：不批准不批准理由（1）国外批准的是注射液，没有冻干上市（2）资料显示，冻干稳定性没有明显比注射液优（3）原料药稳定，适合高温下灭菌，注射液灭菌生产工艺条件比冻干可靠（4）贵公司已经批准了注射液反思退审的理由很好很好笑水针稳定，不建议开发冻干粉注射用氯化钾能获批，堪称注册史上奇迹二、化药退审案例

注射用某药（41）类别：化3类45二、化药退审案例

某降糖药（42）类别：新药结论：不批准不批准理由药理未进行2型糖尿病动物（转基因动物）模型研究反思需引起注意，以前研究时未引起重视二、化药退审案例

某降糖药（42）类别：新药46二、化药退审案例

某结肠定位片（43）类别：化5类结论：不批准不批准理由临床试验临床试验（生物等效）方案设计不合理，结肠定位片，只做了血药浓度检测。反思临床试验方案设计不合理，无从判断药物的疗效不要以为临床批件到手，生产批件唾手可得好像罗红霉素氨溴索也是由于临床方案的原因而没有获得上市许可二、化药退审案例

某结肠定位片（43）类别：化5类47二、化药退审案例

XXX沙星注射液（44）类别：新药结论：不批准不批准理由临床临床试验设计不合理临床试验不规范反思临床或成药监部门核查的重点临床是真药假药的试金石之一，如果临床存在真实性问题，当局再纵容或大意，一些新药便穿着皇帝的新装从容上市。二、化药退审案例

XXX沙星注射液（44）类别：新药48二、化药退审案例

复方布洛芬软胶囊（45）

类别：化5类结论：不批准不批准理由规格国内有复方布洛芬片上市，规格：布洛芬0.4g与对乙酰氨基酚0.325g，本品申报规格（1）布洛芬0.2g与对乙酰氨基酚0.1625g，（2）布洛芬0.4g与对乙酰氨基酚0.325g。临床生物等效性试验参比制剂选择单方布洛芬软胶囊（200mg/粒）以及单方对乙酰氨基酚片（500mg/片），而未选择已经上市的片剂，导致试验结果无法说明新剂型与原剂型是否生物等效以及临床是否具有可替换性。反思增规多是销售人员的主意，增规欲增加卖点的同时也增加了审批风险即使是外行人选择参比制剂时也会选择原剂型药物，不知内行人怎么想的二、化药退审案例

复方布洛芬软胶囊（45）类别：化5类49二、化药退审案例

更昔洛韦分散片（46）类别：化5类结论：不批准不批准理由临床生物等效性试验设计中，取血点设计为服药前（0小时）及服药后0.33、0.67、1、2、3、4、5、7、9、12、15小时，从试验结果看，试验药和参比制剂的半衰期分别为5.83±2.19和7.97±4.91，其取血时间不足3个半衰期，从第15个小时的血药浓度看，80％的受试者血药浓度大于Cmax的1/10，以此为基础的等效性评价可靠性较差。反思又是临床方案惹得祸。为什么在同一条河里淹死两次？二、化药退审案例

更昔洛韦分散片（46）类别：化5类50二、化药退审案例

消旋卡多曲分散片（47）类别：化5类结论：不批准不批准理由临床本品取血点设计服药前、服药后5min、10min、15min、0.5h、0.75h、1h、1.5h、2h、3h、4h、5h和6h。采用HPLC-UV方法测定消旋卡多曲的体内活性代谢物Thiorphan(TP)血浆浓度。线性范围为50ng/ml-4000ng/ml，最低定量浓度为50ng/ml。原研厂说明书显示，活性代谢产物的半衰期为3小时左右，本试验结果半衰期1.6～2小时，而生物样本取样仅为6小时，且最后一点的血药浓度除个别点外，均大于Cmax的1/10，试验设计不合理。本品分析方法的定量下限为0.05μg/ml，而本品试验药物和参比制剂的Cmax分别为0.611±0.166μg/ml、0.556±0.152μg/ml，有4例在最后一个取样点已无法测到血药浓度，本方法的灵敏度不能满足生物样本的检测要求。反思生物等效虽是小临床，马虎设计也让人很受伤二、化药退审案例

消旋卡多曲分散片（47）类别：化5类51二、化药退审案例

枸橼酸钾缓释片（48）类别：化5类结论：不批准不批准理由临床枸橼酸钾为内源性物质，在生物等效性研究中应对受试者的饮食、运动等严格控制，而本研究中对受试者缺少相应控制，导致在给药前的饮食控制期受试者尿中枸橼酸根排量变异很大，此外，几乎所有PK参数变异都非常大。无法对本品的药代动力学特点进行评价反思也许在试验初期忽略了一些东西，但不能无视PK参数变异很大的试验结果结果几乎没有深入分析就上报国家，后果可想而知二、化药退审案例

枸橼酸钾缓释片（48）类别：化5类52二、化药退审案例

盐酸伐昔洛韦泡腾片（49）类别：化5类结论：不批准不批准理由临床试验设计存在严重缺陷，未按泡腾片剂型特点服药，导致试验结果无法评价。反思深刻反省中….二、化药退审案例

盐酸伐昔洛韦泡腾片（49）类别：化5类53二、化药退审案例

复方别嘌醇分散片（50）类别：化5类结论：不批准不批准理由临床生物等效性研究测定物为苯溴马隆、别嘌醇的代谢产物氧别嘌呤醇。本试验设计存在严重缺陷：本复方中所含别嘌醇，文献报道其原型药的半衰期约1.8小时，同品种试验所得半衰期约为1小时，本试验设计中仅测定代谢产物氧别嘌醇，不符合生物等效性试验的要求。反思光反思又有何用？花了钞票，费了时间，耗了精力，得到了什么？屡屡犯错，反省过后继续重蹈覆辙。二、化药退审案例

复方别嘌醇分散片（50）类别：化5类54二、化药退审案例

阿奇霉素胶囊（51）类别：仿制药结论：不批准不批准理由临床生物等效性试验采用微生物法，其方法的灵敏度、专属性不能满足生物样本的检测要求，导致试验结果不可靠。反思为什么会选择微生物检定法呢？难道仅仅注意到标准中是用该法测含量的而对大量用HPLC或HPLC-MS测阿奇霉素血药浓度的文献视而不见么？不解之谜。二、化药退审案例

阿奇霉素胶囊（51）类别：仿制药55二、化药退审案例

曲克芦丁滴丸（52）类别：化5类结论：不批准不批准理由临床生物等效性试验中，稳定性考察为单样本，不满足要求冷冻条件考察7天，与样品检测时间不相关缺方法回收率结果生物样本检测方法学验证不充分，分析方法的可行性无法判断。反思研究中允许犯错误，但决不允许犯低级拙劣的错误是可忍孰不可忍二、化药退审案例

曲克芦丁滴丸（52）类别：化5类56二、化药退审案例

奥美拉唑肠溶片（53）类别：仿制药结论：不批准不批准理由临床（生物等效性试验）方法学验证显示，高浓度组日间变异已经超过15％，说明该方法的准确性较差结果显示：试验药和参比制剂的Cmax(ng/ml)分别为1026.044±1707.210和953.364±1354.787，其SD远大于均值，该分析方法不能满足生物样本检测的要求。反思方法未通过验证，代价有点沉重二、化药退审案例

奥美拉唑肠溶片（53）类别：仿制药57二、化药退审案例

某口服固体制剂（54）类别：仿制药结论：不批准不批准理由临床生物等效性试验中，该化合物的半衰期40小时，试验采用双交叉设计，试验的清洗期仅为一周，而用药前取血点的血样未测定，因此无法判断清洗期是否足够，第二周期的血药浓度是否受到影响反思由此看来，临床方案设计还真是个大问题今后临床试验开展之前，方案当进行论证二、化药退审案例

某口服固体制剂（54）类别：仿制药58二、化药退审案例

XXX干混悬剂（55）类别：化5类结论：不批准不批准理由没进行溶出度研究。反思药典附录没规定要做溶出度研究呀，有没有搞错以干混悬剂+溶出度搜索，确实也有不少文献报道，但因此便退审，法规依据何在？28号令、药典规定、指导原则、电子期刊还是个人喜好？听人说，药审中心现在的原则是能退就退，不给补充的机会，既然如此，那索性再修订一下28号令，删掉有关补充资料的内容算了。二、化药退审案例

XXX干混悬剂（55）类别：化5类59二、化药退审案例

某药（56）类别：新药结论：不批准不批准理由原料药中含有牛源性成份，要求提供相关的制控程序和公认的检验，因原料厂无法提供，就退审了。反思国家局退审也是为了保障人民用药的安全，最大限度地降低使用牛源性医药制品传播疯牛病的风险都是疯牛病惹的祸二、化药退审案例

某药（56）类别：新药都是疯牛病惹的祸60三、中药退审案例

XX软胶囊（1）类别：中8类结论：不批准不批准理由含生药粉，改剂型后服用重量或体积比改剂型前增大等。反思生粉入药，改剂的不要新法实施后，中药改剂型的难度不亚于开发新药若改剂，先说服自己如果连自己都说服不了三、中药退审案例

XX软胶囊（1）类别：中8类如果连自己都说61三、中药退审案例

XX分散片（2）类别：中8类结论：不批准不批准理由含生药，不宜制成分散片。反思怀抱幻想的人总是一次又一次的重复着历史的错误异想天开三、中药退审案例

XX分散片（2）类别：中8类异想天开62三、中药退审案例

XX含片（3）类别：中8类结论：不批准不批准理由口服片改口含片改变给药途径，需进行临床反思口含片药物是通过舌下和口腔颊面粘膜吸收的药理临床研究不能免欲走捷径，结果走了弯路三、中药退审案例

XX含片（3）类别：中8类欲走捷径，结果走63三、中药退审案例

产复欣片（4）类别：中8类结论：不批准不批准理由立题孕妇适宜服用颗粒剂不适宜服用大量片剂（6片）。反思开发特殊人群用药时，需关注患者的顺应性换位思考，一次服用6片会接受吗？患者的健康是我们优先要考虑的事三、中药退审案例

产复欣片（4）类别：中8类患者的健康是我们64三、中药退审案例

某药（5）类别：仿制药结论：不批准不批准理由所含毒性成分按2005年版药典检验超标。反思尽管是上市多年的老药，但百姓的用药安全更重要含毒性药材的药品，不建议仿制，除非有充分的理由是药三分毒三、中药退审案例

某药（5）类别：仿制药是药三分毒65三、中药退审案例

某药（6）类别：中8类结论：不批准不批准理由处方含罂粟壳反思情有可原2005年，国家局下发（国食药监安〔2005〕529号），明确规定不再受理含罂粟壳复方制剂的研制立项申请。因此，各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）在受理新药和已有国家标准药品注册申请时，应当加强对含罂粟壳药品的审查，对含有罂粟壳，但未提供相应研制立项批复文件的注册申请，一律不得受理。对于部分已受理的未提供研制立项批复文件复印件的含罂粟壳中药注册申请，因不符合《药品注册管理办法》规定，国家局予以退审三、中药退审案例

某药（6）类别：中8类66三、中药退审案例

某药（7）类别：仿制药结论：不批准不批准理由没有明确的处方量反思在没有处方量的情况下，很难做到与被仿药一致，退审在意料之中处方制法不明确的品种不在少数，国局如果不强制其公开，则十年百年甚至一万年不能仿制或改剂，这种变相保护猛于虎强制公开三、中药退审案例

某药（7）类别：仿制药强制公开67三、中药退审案例

愈伤灵胶囊（8）类别：仿制药结论：不批准不批准理由落新妇提取物提取物工艺不明确反思仿制处方中含有提取物的药物时，如果提取物工艺不明确，也是一个大问题。撼山易，仿制难三、中药退审案例

愈伤灵胶囊（8）类别：仿制药撼山易，仿制难68三、中药退审案例

骨刺消痛片（9）类别：补充申请（增规）结论：不批准不批准理由因为同品种保护（中药保护）被退审。反思立项初期没上中保办网站看看？03年报的中保，05年才提出的增规申请，晚乎哉，晚也。不要等到退审件到手后再悔当初三、中药退审案例

骨刺消痛片（9）类别：补充申请（增规）不要69三、中药退审案例

仙灵骨葆丸（10）

类别：中8类结论：不批准不批准理由原剂型品种属于列入国家秘密技术项目的中成药品种，本注册申请人非原剂型品种秘密技术持有单位，根据国家有关规定，不予批准改剂型。反思不知者不怪对于列入国家秘密技术项目的中成药品种，国家是否应当公示，以免下次再撞到了枪口上。仙灵骨葆胶囊估计又是一个百年不能仿制的品种三、中药退审案例

仙灵骨葆丸（10）类别：中8类仙灵骨葆胶70三、中药退审案例

泡腾颗粒（11）类别：中8类结论：不批准不批准理由注册分类泡腾颗粒不是独立的剂型，不属于改剂型反思仅仅是理解有误、分类出错，便退审，说什么好呢在这方面如再有疑问，请咨询省局国家局，可得到的答案往往是含糊其辞官方观点应具有前瞻性三、中药退审案例

泡腾颗粒（11）类别：中8类官方观点应具有71三、中药退审案例

脉络宁软胶囊（12）类别：中8类结论：不批准不批准理由标准来源——国家新药注册数据检索光盘有问题.(暂未发)。处方无制成总量反思网上流传的该数据光盘确实以国家局、药审中心的名义发布的，至于有没有公开发行，不得而知脉络宁颗粒能顺利获批，难道不存在处方量问题，该不是得到了金陵药业的许可吧再次建议国家局强制公开部分品种的处方量和制法中的工艺参数，不要相信那些所谓的技术秘密之所以不愿公开，首先是担心仿制，其次是逃避监管三、中药退审案例

脉络宁软胶囊（12）类别：中8类72三、中药退审案例

中药注射剂（13）类别：新药结论：不批准不批准理由不符合注射剂技术要求反思06年以来，国家局几乎没有批准一个中药注射剂（天士力的益气复脉冻干粉除外）。应按照现行中药注射剂技术要求开发中药注射剂如果和已有的西药注射剂相比，在疗效上没有优势，不建议开发开发中药注射剂者前仆后继，谁敢说没有巨大的利益驱动呢慎重开发中药注射剂三、中药退审案例

中药注射剂（13）类别：新药慎重开发中药注73四、申报注意事项——改剂有下列情形之一的，极可能不批准1、大小针互改主药在水中稳定，可以耐受湿热灭菌，欲开发粉针剂主药在水中稳定，不能耐受湿热灭菌，欲开发成大容量注射剂主药在水中不稳定，欲开发成小水针和输液降低无菌保证水平开发注射剂2、没有明显的临床应用优势、患者顺应性差3、没有明确的处方量、制法不明确4、含毒性药材（28味毒性药材）5、生粉入药，改成滴丸、软胶囊、分散片等剂型6、依据的标准来源不合法7、中药保护品种、中西复方制剂、国家保密配方等8、国家规定不准改剂型的9、其他情形四、申报注意事项——改剂有下列情形之一的，极可能不批准74四、申报注意事项——增规有下列情形之一的，极可能不批准1、低于规格临床单次用量或高于最大剂量或浓度2、主药含量大于单次肌肉注射的给药剂量且小于单次静脉滴注的给药剂量3、规格不在用药范围内或为非常规装量、体积，大容量注射剂采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他规格，小容量注射剂采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他规格4、申报规格依据体重可派生出无数规格5、现有规格已满足临床需求6、申报规格不是最低规格的整数倍7、与已上市规格含量接近而无实际临床意义8．规格的设计不符合有关通知要求9、其他情形四、申报注意事项——增规有下列情形之一的，极可能不批准75四、申报注意事项——生物等效（一）有下列情形之一的，极可能不批准1、试验设计存在严重缺陷a.受试者选择和/或受试者例数未满足试验结果的评价要求b.未采用随机分组，交叉设计。c.没有足够的清洗期（一般应大于7个消除半衰期）d.受试制剂的处方工艺、生产规模不能代表大生产产品的质量e.参比制剂的选择不符合要求f.给药剂量的选择缺乏依据g.生物样本采集时间点不合理h.忽视内源性物质的考察i.其他情形四、申报注意事项——生物等效（一）有下列情形之一的，极可能不76四、申报注意事项——生物等效（二）有下列情形之一的，极可能不批准2、分析方法存在严重问题a.分析方法的特异性不能够满足测定要求b.分析方法的精密度和准确度不能满足指导原则的最低要求c.在线性范围内浓度的测定结果不能达到试验要求的精密度和准确度d.分析方法的定量下限不能满足测定3～5个消除半衰期时样品中的药物浓度或检测出Cmax的1／10～1／20时的药物浓度的要求e.未对含药生物样品在室温、冰冻或冻融条件下以及不同存放时间进行稳定性考察，不能确定生物样品的存放条件和时间。f.未考察高、中、低3个浓度的提取回收率g.其他情形四、申报注意事项——生物等效（二）有下列情形之一的，极可能不77四、申报注意事项——生物等效（三）有下列情形之一的，极可能不批准3、分析图谱存在严重问题（要求申报单位提供20％受试者生物样本检测的图谱和相应分析批的标准曲线和质控图谱）a.缺少应该提供的图谱：提供的图谱缺少相应分析批的标准曲线和/或质控样本的图谱；有些品种提供的图谱不是20％受试者两个周期试验的所有图谱，而是40％受试者一个周期的图谱。b.所提供的图谱不规范，无法溯源：有相当数量的品种提供的图谱缺少必要的信息，如图谱缺少明确标示（不清楚所对应的样品）、进样时间、修改时间、报告日期、峰面积的积分线、相应浓度等，导致试验结果的真实性无法评价、原始数据无法溯源等c.所提供图谱的真实性存在问题：突出表现为图谱的后期制作（以office进行编辑）、一图多用、进样时间矛盾等。d.其他情形四、申报注意事项——生物等效（三）有下列情形之一的，极可能不78四、申报注意事项——生物等效（四）有下列情形之一的，极可能不批准4、试验结果无法评价a.提供的试验数据不完整未完整提供每个受试者、每个时间点的血药浓度值（受试制剂和参比制剂）未完整提供每一时间点的平均血药浓度、标准差未完整提供每个受试者的血药浓度-时间曲线、平均血药浓度-时间曲线和各时间点的血药浓度标准差未提供必要的药代动力学参数：Cmax、Tmax、AUC0→t、AUC0→∞数据处理方法存在问题b.试验结果的评价仅有试验结论，未对试验制剂可否在临床上替代参比制剂作出评价，不符合指导原则的相关要求。c.其他情形四、申报注意事项——生物等效（四）有下列情形之一的，极可能不79四、申报注意事项——生物等效（五）有下列情形之一的，虽可能批准，但应引起注意：5、规范性问题a.试验起止日期的合理解释b.分析图谱应包括的信息c.试验数据的表达d.统计分析结果的表达四、申报注意事项——生物等效（五）有下列情形之一的，虽可能批80四、申报注意事项——常规有下列情形之一的，极可能不批准：研究资料存在真实性问题的临床研究方案不合理的未能在规定时限补充资料的原料药没有合法来源的，注射用辅料无合法标准的现场检查或省所、中检所出具不合格报告的药物疗效不确切、副作用大的同品种处于各类保护期的立题依据很不充分的研究资料存在重大缺陷的先行的品种已经上市，未批准临床研究的中药处方制法不明确的其他情形四、申报注意事项——常规有下列情形之一的，极可能不批准：81还不都快下死命学习?下个被退审的是不是就是你搞的项目?Thankyou！还不都快下死命学习?Thankyou！82学习要求:没有专家,只有学生!不要以为自己什么都知道,实际是什么都知道一点,而什么都不深入,这样最害死人!没有领会到实质精神!没有将所有要求融会在一起!缺乏系统性思考能力!需要加强!学习要求:没有专家,只有学生!832009年12月内部资料不批准案例分析不批准案例分析84目录一序言二化药退审案例三中药退审案例四申报注意事项前车之覆后车之鉴沉痛的教训目录一序言二化药退审案例三中药退审案例四申报注意事项前车85一、序言

2008年以来，国家局那里不时传来坏消息，公司研发部门接二连三的收到不批准件，尽管还可以申请复审，但这只不过是一种权利，仅仅是权利而已，让国家局推翻当初的决定比蜀道还难。

申报品种频遇退审，也让研发人员在公司内部矮了几分，堪称鸡肋的研发部面临着巨大的信任危机。我绝不认为真理永远掌握在药审中心的专家手里，但始终认为胳膊扭不过大腿。牢骚发毕，更多要做的是在自身上寻找问题，尽最大努力和国家局药审中心站在一起，不管真理在哪里。

一、序言2008年以来，国家局那里不时传来坏消86一、序言俗话说，失败的教训比成功的经验更宝贵、更深刻。让我们回过头来再看看那些出师未捷身先死的品种吧，希望从中能有所悟，有所获，至少不会重蹈覆辙。

说实在的，数年的青春热血，只换来废纸一摞，再回首，面带愧色，心如刀割。

从哪里跌倒从哪里爬起来一、序言俗话说，失败的教训比成功的经验更宝贵、87二、化药退审案例

阿德福韦软胶囊（1）类别：化5类结论：不批准不批准理由：工艺缺陷阿德福韦酯在水中几乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。本品选择大豆油为基质，药物以混悬状态存在于基质中，制备工艺未对阿德福韦酯的粒度进行研究和控制质量研究问题与上市原剂型（片剂、胶囊）的溶出条件不一致无法分辨不同质量制剂的溶出行为的差异，也无法对本品与已上市原剂型的溶出行为进行比较稳定性研究问题仅进行了崩解时限考察，未考察溶出度 反思问题太多，当引以为戒。改剂型应与原剂型进行必要的药学研究对比，工艺和稳定性方面的问题堪称低级错误。再者，以后改剂型品种需突出剂型特点和临床应用优势，立题时需引起关注。二、化药退审案例

阿德福韦软胶囊（1）类别：化5类88二、化药退审案例

阿法骨化醇口服液（2）类别：化5类结论：不批准不批准理由：有关物质检查采用HPLC法，样品进样量为0.05μg，检测限为0.002μg（相当于进样量的4%），无法保证杂质被有效检出，现有关物质检查方法无法证明本品的稳定性。剂型阿法骨化醇是稳定性差的药物，剂型通常设计为口服溶液剂的合理性何在？稳定性研究未提供翔实的稳定性试验数据。

反思杂质检查方法研究不深，开发初期当考虑剂型的合理性。改剂？缓立？二、化药退审案例

阿法骨化醇口服液（2）类别：化5类改剂？缓89二、化药退审案例

注射用氨曲南（3）类别：仿制结论：不批准不批准理由：有关物质检查采用HPLC法，未针对E异构体、氨曲南开环物和脱磺基氨曲南进行研究验证，同时有研究资料显示该方法测定脱磺基氨曲南的保留时间偏长（大于100分钟，申报资料色谱图仅记录至26分钟），且检测波长选择不合适，不利于杂质的检出，方法不可行。 反思杂质检查方法研究时未参考文献报道及国外药典收载的方法，闭门造车终酿大祸。另外以后再开发需关注聚合物的检查法，必要时订入标准。二、化药退审案例

注射用氨曲南（3）类别：仿制90二、化药退审案例

单硝酸异山梨酯葡萄糖注射液（4）类别：老4类结论：不批准不批准理由：有关物质检查采用HPLC法，液相条件与原剂型不同，且未验证现有方法是否能够分离和检出硝酸异山梨酯与2-单硝酸异山梨酯，而小水针等品种则对这两个杂质进行了控制。

反思说起这个品种，应该是很多年前的事了，但历史是一面镜子，事实上，历史留给人们的教训是人们从来没有从历史教训中得到教训。二、化药退审案例

单硝酸异山梨酯葡萄糖注射液（4）类别：老491二、化药退审案例

多西他赛注射液（5）类别：仿制结论：不批准不批准理由：稳定性试验文献及相关资料显示本品宜在2-8℃保存，而本品在25℃条件下长期放置安然无恙。另外，影响因素试验结果无法证明有关物质检查方法的可行性。 反思毫无疑问，真实性存在问题。造假的后果是搬起石头砸自己的脚趾头。二、化药退审案例

多西他赛注射液（5）类别：仿制92二、化药退审案例

法莫替丁胶囊（6）类别：仿制结论：不批准不批准理由：有关物质采用TLC法，采用10粒胶囊内容物（约1.2g）加0.5ml二甲基甲酰胺溶解后，甲醇稀释至10ml，胶囊中辅料量大，省所复核时发现实际操作中因辅料量较大，加0.5mlDMF样品无法溶解，研究资料也无法证明本品中杂质是否可以被完全提取和检出，方法操作性差。同时，TLC法的灵敏度差，方法学研究显示光及热破坏均未见降解产物斑点，稳定性试验资料显示样品经加速试验6个月及长期放置9个月未见杂质斑点。反思建议改用HPLC法研究。仿品种不是仿标准二、化药退审案例

法莫替丁胶囊（6）类别：仿制仿品种不是仿标93二、化药退审案例

法莫替丁口崩片（7）类别：化5类结论：不批准不批准理由：有关物质检查法冻干技术制备，溶出行为应较普通片明显改善，而溶出曲线显示口崩片与普通片溶出行为无显著性差异，有违常理。反思科学是老老实实的学问，研究不是一场游戏一场梦正龙拍虎二、化药退审案例

法莫替丁口崩片（7）类别：化5类正龙拍虎94二、化药退审案例

葛根素注射液（8）类别：仿制药结论：不批准不批准理由稳定性研究稳定性考察有关物质检查液相色谱图不全，三批样品仅提供一批样品图谱葛根素注射液临床应用不良反应问题突出反思图谱不全说明申请人对相关法规政策指导原则的悟性不够，退了也就退了第二条理由有点多余，也太牵强，不良反应突出的品种为什么还在市场上热卖，SFDA要做的难道仅仅是通报一下不良反应而已？二、化药退审案例

葛根素注射液（8）类别：仿制药95二、化药退审案例

辅酶Q10（9）

类别：仿制药结论：不批准不批准理由起始原料工艺中只提供了两种起始原料的来源和质量证明，未提供工艺过程。但考虑到本品合成所用两个起始原料为常用起始原料，已提供了相应质控标准，且起始原料需经多步反应合成终产品，此种情况一般情况下可不要求提供起始原料的工艺过程，但需引起注意。有关物质辅酶Q10（2Z）异构体是本品中可能存在的主要杂质之一，质量研究中未对该异构体检查进行研究，不能全面反映药品质量情况。反思起始原料问题虽不是本次退审的主要理由，但再开发原料药时需高度关注这一问题。一般情况下，没有哪个供货原料厂家乐意与药企共享工艺研究资料，但应尽力而为之，研究资料多多益善!有关物质研究不够深入已然成为老大难问题，亟待解决。二、化药退审案例

辅酶Q10（9）类别：仿制药96二、化药退审案例

复方甘草酸苷分散片（10）类别：化5类结论：不批准不批准理由：立题依据本品是由甘草酸单铵盐、甘氨酸、蛋氨酸组成的复方制剂，甘氨酸、蛋氨酸均为水溶性药物，甘草酸单铵盐也可溶于热水，制成分散片不合理。反思拍脑袋立项的时代基本结束，立项不能靠一时冲动，当反复论证其可行性。Ps：分散片系指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂，片中的药物应是难溶性的。可加水分散后口服，也可将含于口中吮服或吞服。二、化药退审案例

复方甘草酸苷分散片（10）类别：化5类97二、化药退审案例

枸橼酸莫沙必利口腔崩解片（11）类别：化5类结论：不批准不批准理由：工艺设计为口腔崩解片，却采用普通片常用的湿法制粒工艺；处方中水不溶性辅料含量较高，制备工艺中没有对辅料的粒度等影响制剂特性的关键项目进行严格控制。处方及工艺研究工作存在严重缺陷。有关物质采用HPLC法（检测波长274nm），方法学研究显示，原料药经酸、碱、热（100℃，2h）、氧化（10mg主药＋0.1%双氧水5ml，水浴15min）破坏均未见降解产物，主峰面积也基本没有变化，制剂破坏试验得到相同的试验结果，无法考察现色谱条件下降解产物的检出情况及降解产物与主药的分离情况。现研究资料无法证明有关物质检查方法的可行性。反思首先口崩片采用湿法未尝不可，其次，破坏性试验一定要对主药有所破坏才算成功么？《化学药物杂质研究的技术指导原则》中指出，如产品在一定条件下稳定，则无必要再提高条件的剧烈程度进行重复试验。对于性质相对稳定的药品，如有充分的文献依据或试验数据，则可以免做强制降解试验。这又作何解释呢？二、化药退审案例

枸橼酸莫沙必利口腔崩解片（11）类别：化598二、化药退审案例

甲磺酸双氢麦角毒碱注射液（12）类别：仿制药结论：不批准不批准理由无菌工艺采用过滤除菌及无菌生产工艺（万级下的局部百级无菌环境分装）来保障产品的无菌，但未进行热压灭菌工艺的研究，提供的无菌生产工艺的验证资料也不完全，培养基灌装试验的具体操作过程如灌装体积等还不清楚，制订的可接受的合格标准也过宽，未提供过滤系统的具体的验证资料、无菌生产工艺的GMP证书，故目前的无菌操作工艺的可行性也不能保证。可以认为本品处方工艺研究不充分，现有工艺资料无法说明采用无菌生产工艺的合理性，同时现有资料也不能证明本品生产条件能够达到无菌生产的要求。反思对于注射剂生产工艺，一定要选择最高无菌保证水平的灭菌工艺，并进行充分的验证。换言之，灭菌工艺的选择应以其自身能达到的最高无菌保证水平为原则。当然，如果主药不是对热、对水分不稳定，则应根据主药的性质选择无菌保证水平高的剂型。二、化药退审案例

甲磺酸双氢麦角毒碱注射液（12）类别：仿制99二、化药退审案例

甲硝唑氯己定洗剂（13）类别：仿制药结论：不批准不批准理由质量标准本品实为阴道用冲洗剂。按照CP2005版附录规定，腔道用冲洗剂需采用注射用水配制，照无菌检查法进行检查。根据药典对此类制剂的要求，本品虽然采用注射用水配制，但质控中只进行了微生物限度检查，不符合药典规定。反思研究不到位，该退！吾生也有涯，而知也无涯二、化药退审案例

甲硝唑氯己定洗剂（13）类别：仿制药吾生也100二、化药退审案例

苦参碱氯化钠注射液（14）类别：仿制药结论：不批准不批准理由有关物质

苦参碱原料药国家药品标准WS-10001-(HD－0047)－2002有关物质检查采用HPLC法，氨基柱，流动相为乙睛－磷酸水溶液（pH2.0）－无水乙醇（80：10：8），检测波长220nm，进样0.5mg/ml（20ul），杂质总量2.0%。本品所用有关物质检查色谱方法为自建方法，未针对检测波长和流动相等进行系统研究，且碱破坏试验显示主峰面积下降约90％，而未见明显降解产物峰。现研究资料无法证明有关物质检查方法的可行性。反思进行破坏性试验时，必须关注降解前后杂质峰与主成分峰之间的关系，出现异常或不合理情况，应进行深入分析。二、化药退审案例

苦参碱氯化钠注射液（14）类别：仿制药101二、化药退审案例

赖氨肌醇维B12口服溶液（15）类别：仿制药结论：不批准不批准理由含量测定质量研究、稳定性研究中均未对主要成分肌醇的含量进行测定。有关物质未进行有关物质检查研究.反思作为复方制剂，在质量和稳定性研究中未对主药之一的肌醇的含量进行研究说不过去；稳定性研究中未考察有关物质的变化情况，无法保证药品在有效期内的稳定性。如此研究，不退审才怪呢!二、化药退审案例

赖氨肌醇维B12口服溶液（15）类别：仿制102二、化药退审案例

尼扎替丁分散片（16）类别：化5类结论：不批准不批准理由立题依据尼扎替丁在水中微溶，但在0.1N盐酸中溶解，设计为分散片的依据欠充分。另外，资料中的体外溶出试验结果显示，改为分散片后溶出并未显著加快。有关物质检查采用HPLC法，主峰保留时间约18min，而本品辅料在3.4min、30.2min、38.2min等处存在较多的干扰，现方法学研究不充分，只分别考察了辅料降解产物和本品降解产物的情况，没有考察原料药降解产物情况，无法排除辅料峰干扰本品有关物质检查的可能性，总之，方法学研究资料无法证明其可行性。反思题或可立，但须有研究数据支持。图谱中，辅料或可出峰，但应提供不干扰证明。二、化药退审案例

尼扎替丁分散片（16）类别：化5类103二、化药退审案例

氢溴酸高乌甲素注射液（17）类别：仿制药结论：不批准不批准理由有关物质补充质量研究资料中，对自制三批样品与本品原料以及已经上市两批样品进行了有关物质测定，结果如下：稳定性试验中有关物质基本没有变化，单个杂质2.3-2.6%，总杂质：7.3-7.9%.

本品原料药标准规定：单个杂质峰不得过6.25%，未规定总杂质峰限度。原料药氢溴酸高乌甲素系从毒性中药材高乌头根中提取的一种生物碱，研究资料显示本品中杂质含量较高，且未对主要杂质进行定性研究并论证其安全性。反思杂质如此高，杂质安全性研究有必要，牢记仿制药不是仿标准。项目制剂原料上市品1上市品2原料标准单个杂质2.3-2.6%2.8%3.7-3.9%7.0-7.0%6.25%总杂质7.4-7.5%6.9%9.6-10.0%10.5-10.8%——二、化药退审案例

氢溴酸高乌甲素注射液（17）类别：仿制药项104二、化药退审案例

双氯芬酸钠缓释胶囊（18）类别：仿制药结论：不批准不批准理由生物等效性试验申报资料中伦理委员会批件显示的会议日期（打印方式）为2008年8月25日，专家签名日期（打印方式）为2008年8月25日。生物等效性试验选择18名健康受试者，随机分为两组，研究采用2制剂2周期的2×2交叉自身对照试验设计，血样采集时间共24小时。提供的20％图谱包括受试者C0－C24、受试者E0－E24、受试者H0－H24和受试者M0－M24，HPLC图谱显示受试者最早的试验时间为2008年8月24日早11：00，考虑到血样采集时间为24小时和考虑到受试者A和B的检测应比这一时间更早，可以判定本品生物等效性试验时间早于伦理委员会审查时间。如果上述图谱检测的是两次试验的血样（即交叉给药后的血样），本品生物等效性试验的时间会更早于伦理委员会审查时间。反思种种迹象表明，临床试验即将成为核查的重点。Ps：即便造假，也不能如此低劣。二、化药退审案例

双氯芬酸钠缓释胶囊（18）类别：仿制药105二、化药退审案例

替硝唑注射液（19）

类别：仿制药结论：不批准不批准理由质量研究本品实为替硝唑氯化钠注射液，氯化钠含量测定是其重要质控指标之一，但质量研究中未对氯化钠含量测定进行研究。未对渗透压进行考察。反思千万不要小觑仿制药，否则不仅陷入低水平重复的泥潭，而且不能自拔。仿制非易事二、化药退审案例

替硝唑注射液（19）类别：仿制药仿制非易106二、化药退审案例

硝酸咪康唑栓（20）类别：仿制药结论：不批准不批准理由图谱本品采用TLC法检测有关物质，稳定性研究未提供一张薄层色谱照片，无法评价本品的稳定性。反思无语。在执行研发SOP上，曾经三令五申，可有的项目负责人依然一意孤行。有一种坚持叫执着二、化药退审案例

硝酸咪康唑栓（20）类别：仿制药有一种坚持107二、化药退审案例

注射用胸腺五肽（21）类别：仿制药结论：不批准不批准理由图谱质量研究及稳定性试验图谱信息过少，仅提供了峰面积（缺少保留时间等信息），或仅提供了保留时间（缺少峰面积等信息）有关物质采用HPLC法，方法学研究不充分，未考察氧化降解产物的检出情况及其与主成分的分离情况，且图谱显示主峰保留时间在3min－8min范围变动，提示方法耐用性差，可能影响主成分峰与相邻杂质峰的分离。

反思小问题太多，无话可说，本可避免的错误，却一次又一次重复二、化药退审案例

注射用胸腺五肽（21）类别：仿制药108二、化药退审案例

盐酸利托君注射液（22）

类别：仿制药结论：不批准不批准理由含量测定处方中使用亚硫酸氢钠作为抗氧化剂，每支5mg，未对亚硫酸氢钠含量进行研究和控制。反思像葡萄糖、氯化钠输液一样，当注射