科学定位-服务临床：碳青霉烯治疗重症感染的临床定位课件

科学定位服务临床

——碳青霉烯治疗重症感染的临床定位1卫生部84号令：

抗菌药物分级管理目录由各省级卫生行政部门制定2012年5月8日我国卫生部正式发布的84号令《抗菌药物临床应用管理办法》中提出抗菌药物临床应用实行分级管理根据安全性、疗效、细菌耐药性、价格等因素，将抗菌药物分为三级：非限制使用级、限制使用级与特殊使用级抗菌药物分级管理目录由各省级卫生行政部门制定，报卫生部备案1./publicfiles/business/htmlfiles/mohzcfgs/s3576/201205/54645.htm2碳青霉烯类药物亚胺培南是治疗中重度感染的常用抗菌药物抗菌药物分级管理后，亚胺培南应归于哪种级别？限制使用级特殊使用级380’S90’S21世纪亚胺培南已在全球100多个国家上市亚胺培南：

具有27年临床用药经验的碳青霉烯类药物亚胺培南1985年上市，是第一种用于临床的碳青霉烯类药物，目前已在全球100多个国家上市51985年亚胺培南在日本上市2007年多利培南在日本上市1987年亚胺培南获得美国FDA批准1994年亚胺培南在中国上市1994年帕尼培南在日本上市1996年美罗培南获得美国FDA批准2001年厄他培南获得美国FDA批准2002年厄他培南在美国上市2002年比阿培南在日本上市2006年厄他培南在中国上市2.ZhanelGGetal.Drugs2007;67(7):1027-1052.3.王睿.中国实用内科杂志.2008;28(7):602-6054.王睿.临床抗感染药物治疗学.人民卫生出版社.2006年第一版5.刘文静等.中国感染与化疗杂.2010;10(6):468-4716.RodloffACetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2006;58,916–929.亚胺培南：

具有大量临床数据支持的碳青霉烯类药物PUBMED上已发表的与亚胺培南相关的文献有7000多篇，其中临床研究5000余篇6已发表文献(篇)7./pubmedlastupdated:2012-5-15亚胺培南：

具有充足循证证据支持的碳青霉烯类药物792年SIS腹腔感染指南2005年IDSASSTI指南09年SISSSTI指南2002年SIS腹腔内感染指南2003年IDSA腹腔感染指南2009年IDSA腹腔感染指南1998年菲律宾CAP指南1999年中华医学会CAP指南2000年加拿大CAP治疗指南2000年日本CAP指南2001美国胸科学会成人CAP指南2003年IDSACAP指南2004年美国CAP医院共识报告2005年ATSHAP指南2007年IDSA&ATSCAP指南2007年中华医学会COPD指南2008年加拿大HAP指南2008年亚洲HAP指南2009年英国CAP指南2010年中国SAP共识2010年IDSA粒缺伴发热指南-------多国、多领域抗感染治疗指南始终推荐亚胺培南为初始经验性抗感染治疗的首选亚胺培南具有良好的安全性亚胺培南的耐受性良好。副作用大多轻微而短暂，很少需要停药，极少出现严重的副作用。最常见的不良反应是一些局部反应88.泰能®产品说明书.安全性亚胺培南癫痫发生率低使用亚胺培南治疗的患者，癫痫发生率在0.4%-1.4%10对1984-1999年37项研究的荟萃分析显示，5761例采用亚胺培南治疗的患者81例(1.4%)出现癫痫美国药品年度数据显示，亚胺培南癫痫发生率一直为0.4%，而美罗培南癫痫发生率为0.5%-0.7%

癫痫发生率(%)摘自2001年-2006年PDR，PDR=PhysicianDeskReference全美医生常用手册6.RodloffACetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2006;58:916–929.、9.Dataonfile.MSDWPC.安全性亚胺培南快速杀菌，退热时间短亚胺培南1h杀菌活性达98.2%10121h杀菌活性(%)1.一项抗菌药物对铜绿假单胞菌的体外抗菌活性研究2.一项开放性、前瞻性、随机、平行、多中心研究，评估亚胺培南与美罗培南治疗腹腔感染的疗效和安全性3.对2006年1月-2007年12月广州军区广州总医院血液科83例中性粒细胞缺乏伴发热患者进行的一项单盲、随机、对照研究10.MatsudaKetal.JpnJAntibiot.2000Dec;53(12):667-71.11.BasoliAetal.ScandJInfectDis.1997;29(5):503-8.12.肖扬等.中国实用内科杂志.2008;6:468-470.亚胺培南用药2天内即可退热11,12n=101n=100n=33n=29P=0.046P=0.038疗效亚胺培南对β内酰胺酶高度稳定1970s，一种新的β内酰胺类药物—碳青霉烯类药物诞生碳青霉烯能广谱覆盖G-菌、G+菌和厌氧菌，对β内酰胺酶(包括ESBL、AmpC酶)稳定，抗菌活性强碳青霉烯比青霉素类和头孢菌素类药物的抗菌谱更广、抗菌活性更强1414.MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010,10,1882-1897细菌耐药性亚胺培南不增加产ESBL肠杆菌感染风险产ESBL肠杆菌感染与既往使用头孢菌素相关，但与其他β内酰胺类无关15变量ESBL(+)n=23ESBL(-)n=62P值既往使用抗菌药物19(82.6%)42(67.7%)0.176既往使用β内酰胺类14(60.9%)26(41.9%)0.120既往使用头孢菌素13(56.5%)17(27.4%)0.013既往使用三代头孢菌素12(52.2%)13(21.0%)0.005既往使用其他抗菌药物1(4.3%)3(4.8%)1.000多变量回归分析显示，既往使用三代头孢菌素治疗是导致患者产ESBL肠杆菌感染的独立风险因素OR=4.146(95%CI:1.448-11.875,P=0.008)一项回顾性单中心研究，旨在阐明产ESBL大肠埃希氏菌和肺炎克雷伯菌院内感染的危险因素和死亡率15.BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723细菌耐药性上市10余年后，

肠杆菌对亚胺培南的敏感率始终最高亚胺培南已在国内上市10余年(1994年在国内上市)但2006-2010年Mohnarin全国细菌耐药监测显示：大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对亚胺培南的敏感率一直维持在较高水平1616.肖永红等.中华医院感染学杂志.2008;18(8):1051-1056.17.肖永红等.中华医院感染学杂志.2010;20(16):2377-238318.吕媛等.中国临床药理学杂志.2011;27(5):340-347.19.肖永红等.中华医院感染学杂志.2011;21(23):4896-4902.敏感率(%)细菌耐药性亚胺培南价格适中根据《药品政府定价办法》及有关政策规定，在成本价格调查、专家评审和听取有关方面意见的基础上，发改委决定降低抗微生物类和循环系统类药品最高零售价格1720./zcfb/zcfbtz/2011tz/t20110307_398428.htm21.发改委.单独定价药品最高零售价格.药物厂家规格单价(元)轻中度感染或敏感菌所致感染的给药剂量日费用(元)严重感染或怀疑MDR致病菌感染的给药剂量日费用(元)泰能默沙东500mg:500mg1820.5gq8h5461.0gq8h1092美平住友制药500mg1931.0gq8h11582.0gq8h2316克倍宁第一三共500mg:500mg1741g/日3482g/日696舒普深辉瑞1.5g(2:1)79.73.0gq8h478.26.0gq12h637.6复达欣葛兰素史克1g55.32.0gq12h221.22.0gq8h331.8马斯平施贵宝1g1242.0gq12h4962.0gq8h744价格亚胺培南治疗HAP的成本较低，治愈率最高18亚胺培南治疗医院获得性肺炎(HAP)有可获得最佳成本-效果比组别n(例)治愈率(%)总成本(元)头孢曲松3063.32667.40亚胺培南2788.93101.29哌拉西林+阿米卡星4632.61577.17头孢呋辛+庆大霉素2165.64076.71成本/效果(元/%)+阿米卡星+庆大霉素采用成本一效果分析法评价医院获得性肺炎4种治疗方案的药物经济学效果,治疗方案包括：头孢曲松2g2次/div；亚胺培南0.5g2次/div；哌拉西林3g4次/div+阿米卡星0.6g2次/dim；头孢呋辛1.5giv+庆大霉素80mg3次/dim36.徐果.中国药业.2006;15(14):36-37.成本-效果亚胺培南治疗感染性疾病的药物使用强度较低卫生部2012年3月6日正式发布的《2012年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案》提出加大抗菌药物临床应用相关指标控制力度，综合医院抗菌药物使用强度力争控制在每百人天40DDDs以下2037./publicfiles/business/htmlfiles/mohyzs/s3586/201203/54251.htm药品名称DDD值(g)轻中度感染或敏感菌所致感染的给药剂量严重感染或怀疑MDR致病菌感染的给药剂量日剂量DDD数日剂量DDD数美罗培南21.0gq8h1.52gq8h3.0亚胺培南20.5gq8h0.751gq8h1.5厄他培南11gqd1.01gqd1.0头孢哌酮/舒巴坦43.0gq8h1.56.0gq12h2.0头孢曲松22.0gqd1.04.0gqd2.0头孢吡肟22.0gq12h2.02.0gq8h3.0常见中重度感染抗菌治疗方案的DDD数比较亚胺培南1985年上市，是第一种用于临床的碳青霉烯类药物，目前已在全球100多个国家上市，具有充分的临床研究和循证证据支持21抗菌药物分级划分要素应对安全性亚胺培南具有良好安全性，临床应用中极少出现重度不良事件或因不良事件而停药的报道与药物相关的常见不良事件为：静脉炎(3.1%)、恶心(2.0%)、腹泻(1.8%)和呕吐(1.5%)；癫痫发生率低，约0.4%-1.4%疗效亚胺培南临床应用广泛，可用于各种感染性疾病的治疗亚胺培南快速杀菌，退热时间短，治疗各种感染性疾病的有效率高细菌耐药性亚胺培南对β内酰胺酶稳定，不增加产ESBL肠杆菌感染风险肠杆菌对亚胺培南的敏感率一直维持在较高水平价格亚胺培南价格适中，治疗费用较低香港地区及国外部分国家

将亚胺培南归为限制使用级抗菌药物我国香港及希腊、拉丁美洲等国家将亚胺培南归为限制使用级抗菌药物23香港限制使用的抗菌药物包括：抗假单胞菌头孢菌素、碳青霉烯、万古霉素(iv)、氟喹诺酮(iv)、大环内脂类(iv)及氟康唑2424.CKNgetal.QualSafHealthCare2008;17:387–392.25.FalagasMEetal.JChemother.2007;19(2):178-84.26.CurcioDetal.JChemother.2009;21(5):527-34.希腊限制使用的抗菌药物包括：喹诺酮类、3/4代头孢菌素、碳青霉烯、单胺酰胺类、糖肽类、噁唑烷酮类等25拉丁美洲限制使用的抗菌药物包括：碳青霉烯、万古霉素、哌拉西林/他唑巴坦、广谱头孢菌素、替加环素、多粘菌素、利奈唑胺等26亚胺培南符合限制级抗菌药物划分标准香港地区及国外部分国家将亚胺培南归为限制使用级抗菌药物24起始充分治疗是重症感染的重要治疗策略26正确的药物正确的给药时机治疗充分起始充分治疗即导致感染的病原体对所使用的抗菌药物敏感包括合理的剂量、疗程、给药途径，感染部分较高的穿透力，必要时可联合治疗27.ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.28.NiedermanMS.CurrentOpinioninCriticalCare2006,12:452–45729.蔡少华.中国药物应用与监测.2007;2:1-4拟诊后尽早给予抗菌药物我国耐药形式严峻

产ESBL肠杆菌是最为常见的耐药菌株2010年CHINET耐药监测：肠杆菌是检出率最高的致病菌，产ESBL菌株的检出率高27细菌菌种耐药菌株检出率G-菌(71.6%)大肠埃希菌(26.9%)产ESBL菌株(56.2%)肺炎克雷伯菌属(16.1%)产ESBL菌株(43.6%)不动杆菌属(16.1%)——铜绿假单胞菌(14.8%)——G+菌(28.4%)金黄色葡萄球菌(32.8%)MRSA(51.7%)检出率(%)产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌属不动杆菌属铜绿假单胞菌MRSA30.朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329产ESBL肠杆菌感染危害严重产ESBL肠杆菌感染死亡率高3128产ESBL肠杆菌感染患者院内死亡率是非产ESBL肠杆菌感染患者的2倍321.一项回顾性队列研究，分析产ESBL肠杆菌血流感染患者死亡危险因素2.一项病例对照研究，对比产ESBL肠杆菌感染患者与非产ESBL肠杆菌感染患者的预后31.TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.32.PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333.

死亡率(%)碳青霉烯是治疗产ESBL肠杆菌感染的首选药物碳青霉烯类有效降低产ESBL肠杆菌感染患者14天病死率3330病死率(%)83%n=42n=291.一项前瞻性、观察性研究，对其中71例产ESBL肺炎克雷伯菌菌血症患者的亚群分析；非碳青霉烯类药物包括：头孢菌素、β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂、环丙沙星、阿米卡星2010年在Drugs发表的一篇关于产ESBL肠杆菌感染治疗综述指出：院内产ESBL肠杆菌感染的肺炎、菌血症、腹腔感染及复杂尿路感染，推荐碳青霉烯为首选药物32类型一线用药备选用药社区感染厄他培南阿米卡星院内感染亚胺培南美罗培南阿米卡星33.PatersonDLetal.ClinicalInfectiousDiseases2003;39:31–732.PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333我国耐药形式严峻，其中产ESBL肠杆菌是最为常见的耐药菌株产ESBL肠杆菌感染危害严重，患者病死率高产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对碳青霉烯的敏感率最高碳青霉烯类有效降低产ESBL肠杆菌感染患者病死率，是治疗产ESBL肠杆菌感染的首选药物31碳青霉烯是治疗我国常见耐药菌感染的“正确”药物起始充分治疗是重症感染的重要治疗策略32正确的药物正确的给药时机治疗充分起始充分治疗即导致感染的病原体对所使用的抗菌药物敏感包括合理的剂量、疗程、给药途径，感染部分较高的穿透力，必要时可联合治疗27.ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.28.NiedermanMS.CurrentOpinioninCriticalCare2006,12:452–45729.蔡少华.中国药物应用与监测.2007;2:1-4拟诊后尽早给予抗菌药物起始经验性治疗延迟增加患者病死率与起始充分治疗相比，治疗延迟显著增加患者病死率33病死率(%)n=24n=361999年-2003年在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究，治疗恰当即所使用的抗菌药物能覆盖导致感染的病原体；治疗延迟即未能在诊断24h内给予抗菌药物治疗34.LunaCMetal.EurRespirJ2006;27:158-164.重症感染患者的最佳治疗时机341h6h