不对称合成课件

第九章不对称合成Chapter9AsymmetricSynthesis第九章不对称合成Chapter9Asymmetric1不对称合成技术

(Asymmetricsynthesis)基本原理：创造一个不对称的反应条件或环境，使取代或加成按一定的方向进行，从而得到手性纯化合物。a.应用不对称前体合成法：设计构建一个不对称前体，由于前体分子的不对称性，使分子的一侧空间位阻增大，进攻试剂只能从位阻小的一侧进攻。此法又分为不对称加成途径和不对称取代途径。不对称合成技术

(Asymmetricsynthesis)2

实例：Corey法合成手性纯氨基酸即属于不对称加成途径。实例：Corey法合成手性纯氨基酸即属于不对称加成途径。3b.应用不对称催化剂合成法：制备一种具有特殊空间结构的加氢催化剂，这种催化剂能够识别底物分子的潜手性面，使氢原子只能从一个方向进行加成。b.应用不对称催化剂合成法：4实例：铑(I)络合物为催化剂的均相催化氢化法

实例：铑(I)络合物为催化剂的均相催化氢化法5c.酶动力学拆分酶本身是一种手性分子，具有非常好的专一性催化活性。消旋化氨基酸的-氨基经乙酰化以后，用蛋白水解酶水解。水解酶只能识别并且水解由L-氨基酸形成酰胺键，因此可以将L--氨基酸游离出来。蛋白水解酶不能识别D-氨基酸的酰胺键，因此仍以乙酰氨基酸形式存在，从而达到分离目的（可进一步用非酶水解的方法释放氨基酸）。c.酶动力学拆分酶本身是一种手性分子，具有非常好的专一性6实例：色氨酸乙酰化酶动力学拆分实例：色氨酸乙酰化酶动力学拆分7不对称合成方法的分类根据对映异构纯的化合物的使用方式，第一代方法：采用手性底物 第二代方法：采用手性助剂 第三代方法：采用手性试剂 第四代方法：不对称催化Mostimportantistoensurethattheconfigurationofasteoreogeniccentreisnotdestroyedinasubsequentstep,oreveninanisolationorpurificationprocedure.不对称合成方法的分类根据对映异构纯的化合物的使用方式，8“第一代”底物控制方法

在已经存在的临近立体基团(X*)的影响下底物(S)中一个新立体中心的形成。如果试剂采用R来表示，产物用P表示，手性用星号*表示，则整个反应可以表示如下。这种类型的反应需要对映异构纯的底物；如：碳水化合物的许多简单反应属于这一类。“第一代”底物控制方法在已经存在的临近立体基团(X*)的9Example-1：甾-3-酮还原成醇

四氢铝锂还原羰基生成羟基，处于平伏键,这是试剂从分子位阻较小的一面进攻而得的异构体,也是两种异构体中的更稳定体。

10-甲基在相反一面产生立体位阻Example-1：甾-3-酮还原成醇四氢铝锂还原羰基生成10Example-2：(-)-异胡薄荷醇硼氢化在含有羟基的立体中心影响下形成新的立体中心。这一亲核基团和缺电子的硼烷相互作用使得硼氢化从分子后发生。Example-2：(-)-异胡薄荷醇硼氢化在含有羟基的立11“第二代”助剂控制方法

通过连接“手性助剂”(A*)使无手性底物产生手性，是对以下反应导向后最终脱除得到手性产物。该法特点：P*-A*是非对映异构体混和物。优点，就是助剂可以回收并循环使用，缺点：需要两步额外的合成步骤，一个用于引入助剂；另一个用于脱除之。“第二代”助剂控制方法通过连接“手性助剂”(A*)使无121.手性烯醇的烷基化

由缬氨酸衍生的唑啉环作为手性助剂，将烯醇锂和含锆复杂基团交换更为有利，确保烯醇采取所示构型11和醛反应得到手性产物12。含锆基团体积更大1.手性烯醇的烷基化由缬氨酸衍生的唑啉环作为手性助剂，将132.手性氮-烯醇式

手性唑啉环(4,5-二氢唑)高e.e.值形成的手性助剂。可从天然氨基酸衍生而得，从S,S-(+)-氨基二醇(15)衍生而得的最常用，可通过生成唑啉环保护化合物15中的OH和NH2构型，将伯醇进行选择性甲基化。手性助剂唑啉氯霉素副产物类似氨基醇的保护方法：保护和脱保护2.手性氮-烯醇式手性唑啉环(4,5-二氢唑)高e.e.143.手性亚胺和腙的烷基化

在羰基α-位进行不对称烷基化的方法之一是将后者转化为手性亚胺和腙，采用强碱去质子化。最有用的手性胺和肼是从氨基酸衍生而得，例如:手性胺试剂的制备3.手性亚胺和腙的烷基化在羰基α-位进行不对称烷基化的方15手性胺试剂的应用实例手性胺试剂的应用实例164.氮原子-α-烷基化：手性甲脒

氨基α-位的不对称烷基化具有极高的价值，许多具有生物活性的化合物(生物碱)在N-邻位具有立体中心。氨基的α-烷基化在非手性的意义上可以获得：如首先将氨基转化为叔丁基甲脒(25)。4.氮原子-α-烷基化：手性甲脒氨基α-位的不对称烷基化175.不对称迪尔斯-阿德耳反应

“第二代”ASD-A反应涉及到非手性二烯和手性亲二烯体，后者常常是丙烯酸衍生物。如，从易得(+)-樟脑-10-磺酸(28)衍生得烯丙酸酯29，与环戊二烯的反应具有较好选择性：烯丙酸酯LewisacidCSA5.不对称迪尔斯-阿德耳反应“第二代”ASD-A反应186.立体中心的自行产生

手性底物衍生方式使新立体中心的产生受到前者影响。如果原有中心的四面体几何形状被破坏，立体化学信息则存储在一个新的中心上，原来的立体中心然后可以立体特异性地再产生。该过程使氨基酸如脯氨酸α-烷基化成为可能；用它法不容易对映异构特异性生成四面体立体中心。6.立体中心的自行产生手性底物衍生方式使新立体中心的产生197.手性亚砜

亚磺酰氯和手性醇反应，如：(-)-薄荷醇得到亚磺酸酯非对映异构体混合物，33和34。分离，采用有机锂试剂取代甲氧基，得到一对手性亚砜。(-)-薄荷醇7.手性亚砜亚磺酰氯和手性醇反应，如：(-)-薄荷醇得到20“第三代”试剂控制方法

助剂方法的诱人之处可通过使用手性试剂而得到提高，可以直接将非手性底物直接转化为手形产物。该方法和第一代方法一样具有相同缺点：需要以化学计量的对映异构体纯的原料。“第三代”试剂控制方法助剂方法的诱人之处可通过使用手性试21各种不对称还原方法1 采用铝锂氢的不对称还原2 采用硼试剂的不对称还原3 不对称硼氢化4 不对称维蒂希类型反应各种不对称还原方法22“第四代”催化控制方法

将“第三代”方法的计量手性助剂用非手性试剂和手性催化剂替代，可获进一步优势。

该法包括酶催化反应。在使用对映异构纯的起始原料上它是最经济的，使该法是最具有魅力。“第四代”催化控制方法将“第三代”方法的计量手性助剂用23各种催化不对称反应1 催化不对称烷基化2 催化不对称共轭加成3 催化不对称氢化4 不对称氧化5 不对称氮杂环丙基化和环丙基化6 被酶和其它蛋白催化的反应各种催化不对称反应1 催化不对称烷基化24DevelopmentFromchiralheterogeneouscatalysisTohomogeneousasymmetriccatalysisUsingchiralDIOPasymmetriccatalyst,DIOP-RhMechanismwillbediscussedfurtherinSection3DevelopmentFromchiralheterog25SpecialtermsPrelogrules(Cahn-Ingold-Prelog)测量选择性的重要参数:对映异构体过量(e.e.)生成主要异构体比例减去生成少量异构体比例。enantiomericexcess，全手性(homochiral)e.e.=100%非对映立体异构体过量(d.e.)生成主要非对映异构体比例减去生成少量非对映异构体的比例diastereomericexcess。

SpecialtermsPrelogrules(Cahn26成功的不对称合成反应的标准①具有高的e.e.值(e.e.>80％具有应用价值）②手性试剂易于制备并能循环使用；③可以制备R和S两种异构体；④最好是催化型的合成反应。成功的不对称合成反应的标准①具有高的e.e.值(e.e.27引入不对称因素的方法总结

①

利用反应物本身存在的手性结构②

利用手性试剂③

利用手性催化剂引入不对称因素的方法总结28手性药物合成实例1.地尔硫䓬的手性合成：1.拆分剂拆分2.酶催化动力学拆分3.手性催化不对称合成手性药物合成实例1.地尔硫䓬的手性合成：1.拆分剂拆分229路线1：拆分剂拆分路线1：拆分剂拆分30路线2：酶催化动力学拆分路线2：酶催化动力学拆分31路线3：手性催化剂作用的不对称合成路线3：手性催化剂作用的不对称合成32

◆以合成18-甲基炔诺酮的中间体——前手征性二酮（Ⅱ）为起始原料

用一般方法还原，分子中二羰基都能被还原，可产生？四个异构体(Ⅲ～Ⅵ)，而17-羟基物(Ⅲ,Ⅴ)可环合成天然构型物，14-羟基物(Ⅳ,Ⅵ)环合成不需要的13α-型异构体。◆以合成18-甲基炔诺酮的中间体——前手征性二酮（Ⅱ）为33四个异构体（Ⅲ～Ⅵ）四个异构体（Ⅲ～Ⅵ）34用卡尔伯斯酵母或

啤酒酵母发酵不对称还原

（Ⅱ）中的羰基只有一个能立体专一的还原成羟基，而不使C14的羰基发生消旋化，所以只得到一个C13及C17的手征性中心属于天然甾体构型的光学活性物（Ⅲ），收率可达90%，（Ⅲ）继续合成最后可得产物18-甲基炔诺酮（Ⅰ）。用卡尔伯斯酵母或

啤酒酵母发酵不对称还原（Ⅱ）中的羰基只有35（Ⅱ）羰基只有一个能立体专一还原成羟基啤酒酵母发酵（Ⅱ）羰基只有一个能立体专一还原成羟基啤酒酵母发酵36Ⅲ继续合成最后可得产物18-甲基炔诺酮ⅠⅢ继续合成最后可得产物18-甲基炔诺酮Ⅰ37合成奥美拉唑的手性氧化试剂将硫醚氧化为亚砜：选择性氧化试剂：合成奥美拉唑的手性氧化试剂将硫醚氧化为亚砜：38最新上市的手性药物药物名称：奥沙利铂(Oxaliplatin)商品名称：艾恒®(Eloxatin®)开发单位：法国赛诺菲安万特公司上市国家：法国上市年份：2004年奥沙利铂：两个手性中心！最新上市的手性药物药物名称：奥沙利铂(Oxaliplatin39第九章不对称合成Chapter9AsymmetricSynthesis第九章不对称合成Chapter9Asymmetric40不对称合成技术

(Asymmetricsynthesis)基本原理：创造一个不对称的反应条件或环境，使取代或加成按一定的方向进行，从而得到手性纯化合物。a.应用不对称前体合成法：设计构建一个不对称前体，由于前体分子的不对称性，使分子的一侧空间位阻增大，进攻试剂只能从位阻小的一侧进攻。此法又分为不对称加成途径和不对称取代途径。不对称合成技术

(Asymmetricsynthesis)41

实例：Corey法合成手性纯氨基酸即属于不对称加成途径。实例：Corey法合成手性纯氨基酸即属于不对称加成途径。42b.应用不对称催化剂合成法：制备一种具有特殊空间结构的加氢催化剂，这种催化剂能够识别底物分子的潜手性面，使氢原子只能从一个方向进行加成。b.应用不对称催化剂合成法：43实例：铑(I)络合物为催化剂的均相催化氢化法

实例：铑(I)络合物为催化剂的均相催化氢化法44c.酶动力学拆分酶本身是一种手性分子，具有非常好的专一性催化活性。消旋化氨基酸的-氨基经乙酰化以后，用蛋白水解酶水解。水解酶只能识别并且水解由L-氨基酸形成酰胺键，因此可以将L--氨基酸游离出来。蛋白水解酶不能识别D-氨基酸的酰胺键，因此仍以乙酰氨基酸形式存在，从而达到分离目的（可进一步用非酶水解的方法释放氨基酸）。c.酶动力学拆分酶本身是一种手性分子，具有非常好的专一性45实例：色氨酸乙酰化酶动力学拆分实例：色氨酸乙酰化酶动力学拆分46不对称合成方法的分类根据对映异构纯的化合物的使用方式，第一代方法：采用手性底物 第二代方法：采用手性助剂 第三代方法：采用手性试剂 第四代方法：不对称催化Mostimportantistoensurethattheconfigurationofasteoreogeniccentreisnotdestroyedinasubsequentstep,oreveninanisolationorpurificationprocedure.不对称合成方法的分类根据对映异构纯的化合物的使用方式，47“第一代”底物控制方法

在已经存在的临近立体基团(X*)的影响下底物(S)中一个新立体中心的形成。如果试剂采用R来表示，产物用P表示，手性用星号*表示，则整个反应可以表示如下。这种类型的反应需要对映异构纯的底物；如：碳水化合物的许多简单反应属于这一类。“第一代”底物控制方法在已经存在的临近立体基团(X*)的48Example-1：甾-3-酮还原成醇

四氢铝锂还原羰基生成羟基，处于平伏键,这是试剂从分子位阻较小的一面进攻而得的异构体,也是两种异构体中的更稳定体。

10-甲基在相反一面产生立体位阻Example-1：甾-3-酮还原成醇四氢铝锂还原羰基生成49Example-2：(-)-异胡薄荷醇硼氢化在含有羟基的立体中心影响下形成新的立体中心。这一亲核基团和缺电子的硼烷相互作用使得硼氢化从分子后发生。Example-2：(-)-异胡薄荷醇硼氢化在含有羟基的立50“第二代”助剂控制方法

通过连接“手性助剂”(A*)使无手性底物产生手性，是对以下反应导向后最终脱除得到手性产物。该法特点：P*-A*是非对映异构体混和物。优点，就是助剂可以回收并循环使用，缺点：需要两步额外的合成步骤，一个用于引入助剂；另一个用于脱除之。“第二代”助剂控制方法通过连接“手性助剂”(A*)使无511.手性烯醇的烷基化

由缬氨酸衍生的唑啉环作为手性助剂，将烯醇锂和含锆复杂基团交换更为有利，确保烯醇采取所示构型11和醛反应得到手性产物12。含锆基团体积更大1.手性烯醇的烷基化由缬氨酸衍生的唑啉环作为手性助剂，将522.手性氮-烯醇式

手性唑啉环(4,5-二氢唑)高e.e.值形成的手性助剂。可从天然氨基酸衍生而得，从S,S-(+)-氨基二醇(15)衍生而得的最常用，可通过生成唑啉环保护化合物15中的OH和NH2构型，将伯醇进行选择性甲基化。手性助剂唑啉氯霉素副产物类似氨基醇的保护方法：保护和脱保护2.手性氮-烯醇式手性唑啉环(4,5-二氢唑)高e.e.533.手性亚胺和腙的烷基化

在羰基α-位进行不对称烷基化的方法之一是将后者转化为手性亚胺和腙，采用强碱去质子化。最有用的手性胺和肼是从氨基酸衍生而得，例如:手性胺试剂的制备3.手性亚胺和腙的烷基化在羰基α-位进行不对称烷基化的方54手性胺试剂的应用实例手性胺试剂的应用实例554.氮原子-α-烷基化：手性甲脒

氨基α-位的不对称烷基化具有极高的价值，许多具有生物活性的化合物(生物碱)在N-邻位具有立体中心。氨基的α-烷基化在非手性的意义上可以获得：如首先将氨基转化为叔丁基甲脒(25)。4.氮原子-α-烷基化：手性甲脒氨基α-位的不对称烷基化565.不对称迪尔斯-阿德耳反应

“第二代”ASD-A反应涉及到非手性二烯和手性亲二烯体，后者常常是丙烯酸衍生物。如，从易得(+)-樟脑-10-磺酸(28)衍生得烯丙酸酯29，与环戊二烯的反应具有较好选择性：烯丙酸酯LewisacidCSA5.不对称迪尔斯-阿德耳反应“第二代”ASD-A反应576.立体中心的自行产生

手性底物衍生方式使新立体中心的产生受到前者影响。如果原有中心的四面体几何形状被破坏，立体化学信息则存储在一个新的中心上，原来的立体中心然后可以立体特异性地再产生。该过程使氨基酸如脯氨酸α-烷基化成为可能；用它法不容易对映异构特异性生成四面体立体中心。6.立体中心的自行产生手性底物衍生方式使新立体中心的产生587.手性亚砜

亚磺酰氯和手性醇反应，如：(-)-薄荷醇得到亚磺酸酯非对映异构体混合物，33和34。分离，采用有机锂试剂取代甲氧基，得到一对手性亚砜。(-)-薄荷醇7.手性亚砜亚磺酰氯和手性醇反应，如：(-)-薄荷醇得到59“第三代”试剂控制方法

助剂方法的诱人之处可通过使用手性试剂而得到提高，可以直接将非手性底物直接转化为手形产物。该方法和第一代方法一样具有相同缺点：需要以化学计量的对映异构体纯的原料。“第三代”试剂控制方法助剂方法的诱人之处可通过使用手性试60各种不对称还原方法1 采用铝锂氢的不对称还原2 采用硼试剂的不对称还原3 不对称硼氢化4 不对称维蒂希类型反应各种不对称还原方法61“第四代”催化控制方法

将“第三代”方法的计量手性助剂用非手性试剂和手性催化剂替代，可获进一步优势。

该法包括酶催化反应。在使用对映异构纯的起始原料上它是最经济的，使该法是最具有魅力。“第四代”催化控制方法将“第三代”方法的计量手性助剂用62各种催化不对称反应1 催化不对称烷基化2 催化不对称共轭加成3 催化不对称氢化4 不对称氧化5 不对称氮杂环丙基化和环丙基化6 被酶和其它蛋白催化的反应各种催化不对称反应1 催化不对称烷基化63DevelopmentFromchiralheterogeneouscatalysisTohomogeneousasymmetriccatalysisUsingchiralDIOPasymmetriccatalyst,DIOP-RhMechanismwillbediscussedfurtherinSection3DevelopmentFromchiralheterog64SpecialtermsPrelogrules(Cahn-Ingold-Prelog)测量选择性的重要参数:对映异构体过量(e.e.)生成主要异构体比例减去生成少量异构体比例。enantiomericexcess，全手性(homochiral)e.e.=100%非对映立体异构体过量(d.e.)生成主要非对映异构体比例减去生成少量非对映异构体的比例diastereomericexcess。

SpecialtermsPrelogrules(Cahn65成功的不对称合成反应的标准①具有高的e.e.值(e.e.>80％具有应用价值）②手性试剂易于制备并能循环使用；③可以制备R和S两种异构体；④最好是催化型的合成反应。成功的不对称合成反应的标准①具有高的e.e.值(e.e.66引入