1 经典化疗药物biomarker课件

经典化疗药物生物标志物经典化疗药物生物标志物1RightpeopleRighttimeRightpeopleRighttime2常规化疗药物疗效预测分子靶向化疗铂类：ERCC1，BRCA1抗代谢药物希罗达/5-Fu：DPD基因多态性，TS吉西他滨：RRM1拓扑异构酶抑制剂CPT-11：UGT1A1基因多态性植物类：紫杉醇：微管蛋白蒽环类：TOP2A常规化疗药物疗效预测分子靶向化疗铂类：3TheERCC1(excisionrepaircross-complementing1)isageneencodingaproteinofthenucleotideexcisionrepair(NER)complex,agroupofproteinsabletocorrectDNAdamageinducedbysubstancesformingadducts,likeplatinum(Martinetal,2008).HighlevelsofERCC1proteinhavebeenshowntobeapositiveprognosticfactorinchemotherapy-naiveradicallyresectedNSCLC(Olaussenetal,2006;Zhengetal,2007;Simonetal,2008).TheERCC1(excisionrepaircro4DNA损伤修复途径的靶点铂类等主要靶点通过损伤DNA，阻止其复制及转录加速细胞凋亡形成铂一DNA加合物通过DNA—Pt—DNA结构形成交联破坏DNA的正常结构阻碍DNA的模板作用抑制DNA的复制和转录使增殖迅速的细胞停滞在G2／M期双氯氨铂-adductsDNA损伤修复途径的靶点铂类等主要靶点通过损伤DNA，阻止其5DNA修复机制是铂类耐药的主要因素核苷酸剪切修复(NER)：在DNA大块损伤（顺铂等重金属所致损伤）的修复中起重要作用DNA修复机制是铂类耐药的主要因素核苷酸剪切修复(NER)：61经典化疗药物biomarker课件71经典化疗药物biomarker课件8OlaussenKA,DunantA,FouretP,etal.NEnglJMed.2006Sep7;355(10):983-91.OlaussenKA,DunantA,Fouret92011年NCCN指南（NSCLC）2011年NCCN指南（NSCLC）10BRCA1BRCA1参与DNA修复mRNA转录细胞周期的调节蛋白泛素化等位于染色体17q21的家族性乳腺癌易感基因intwokindsofDNArepairmechanisms:NERanddouble-strandbreakrepair(DSBR)(Martinetal,2008).BRCA1BRCA1参与位于染色体17q21的家族性乳腺癌11BRCA1在DNA损伤修复中的作用DNA损伤DNA损伤传感器进行探测并发出损伤信号BRCA1招募多个修复蛋白形成复合体定位到损伤部位进行修复BRCA1在DNA损伤修复中的作用DNA损伤DNA损伤传感器12BRCA1同时预测铂类和紫杉类的疗效晚期食管鳞癌（n=144）Cis+5-fuDoc+5-fuGaoY,ZhuJ,ZhangX,etal.PLoSOne.2013;8(1):e52589BRCA1同时预测铂类和紫杉类的疗效晚期食管鳞癌（n=14413RAP80协助BRCA1定位于DNA损伤部位RAP80是BRCA1复合物行使正常的DNA修复功能所必需的结构单元。RAP80与聚集在DNA损伤位点的特定类型泛素结合，将BRCA1靶定到DNA断裂位点，从而使得BRCA1复合物能够到达损伤位点，在正常的DNA损伤修复反应中起关键作用。另外，RAP80还能特异性地与BRAC1一起在细胞周期的G2/M检控点处起作用mTORRAP80协助BRCA1定位于DNA损伤部位RAP80是B14RosellR,Perez-RocaL,SanchezJJ,etal.PLoSOne.2009;4(5):e5133RAP80协助BRCA1定位于DNA损伤部位RosellR,Perez-RocaL,Sanche15常规化疗药物疗效预测分子靶向化疗铂类：ERCC1，BRCA1抗代谢药物希罗达/5-Fu：DPD基因多态性，TS吉西他滨：RRM1拓扑异构酶抑制剂CPT-11：UGT1A1基因多态性植物类：紫杉醇：微管蛋白蒽环类：TOP2A常规化疗药物疗效预测分子靶向化疗铂类：16氟脲嘧啶类药物代谢途径DPD:

二氢嘧啶脱氢酶

TS:

胸腺嘧啶核苷酸合成酶

OPRT:乳清酸磷酸核糖基转移酶TP:胸(腺嘧啶脱氧核)苷磷酸化酶氟脲嘧啶类药物代谢途径DPD:二氢嘧啶脱氢酶TS17胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)Capecitabine作为5-FU的前体药物，在胃肠道的吸收过程中并不会被DPD灭活；转变为5-二氢氟尿嘧啶(5-DHFU)进一步通过肿瘤中的TP转化为5-FU，发挥其细胞毒性作用DPD:

二氢嘧啶脱氢酶

TS:

胸腺嘧啶核苷酸合成酶

OPRT:乳清酸磷酸核糖基转移酶TP:胸(腺嘧啶脱氧核)苷磷酸化酶胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)Capecitabine作为5-FU18DPD:

二氢嘧啶脱氢酶

TS:

胸腺嘧啶核苷酸合成酶

OPRT:乳清酸磷酸核糖基转移酶TP:胸(腺嘧啶脱氧核)苷磷酸化酶DPD是5-Fu代谢的限速酶在肝脏中80%的5-Fu被DPD代谢灭活DPD酶活性↓：5-Fu分解代谢率↓→5-Fu活性代谢产物↑→毒性反应↑3-5%的人群携带失活性突变基因早期研究表明，大约25%的病人在5-Fu治疗后出现3-4度毒性反应的肿瘤患者携带杂合性DPYD2A等位基因DPD与5-FU代谢

DPD:二氢嘧啶脱氢酶TS:胸腺嘧啶核苷酸合成19AssociationofDPYDGenotypesWithIsolatedTypesofToxicitySchwabM,ZangerUM,MarxC,etal.JClinOncol.2008May1;26(13):2131-8DPYDwt/*2ANo.%Toxicity(Overall)OR:4.67;95%CI:1.54to14.2,P=.010*Grade3to465.5Grade0to271.2Diarrhea

OR:3.3,95%CI:0.9to12.3,P=NS*Grade3to435.1Grade0to2101.6MucositisOR:5.8,95%CI:1.71to19.4,P=.013*Grade3to447.7Grade0to291.4LeucopeniaOR:10.19,95%CI:3.0to35.1,P=.0021*Grade3to4412.5Grade0to291.4*ComparedwithDPYDwt/wt.AssociationofDPYDGenotypes20TS基因多态与5-Fu疗效相关与5-Fu化疗疗效相关的基因多态存在于TS基因的5’区和3’UTR区。TS基因起动子5’区的28bp序列重复多态(TS2R和TS3R)将影响基因的表达。2R表现为TS基因低表达，3R表现为TS基因高表达。3’区－6bp表现出细胞内TS基因低表达。3R/3R的mRNA表达是2R/2R的3．6倍。3R/3R的mRNA表达是2R/3R的2．1倍。28％－56％的3R等位基因上存在G＞C的单核苷酸多态，2R/3G、3C/3G、3G/3G)mRNA高表达，2R/2R、2R/3C、3C/3CmRNA低表达TS基因多态与5-Fu疗效相关与5-Fu化疗疗效相关的基因多21TS（胸腺嘧啶核苷酸合成酶）dUMP（脱氧尿嘧啶核苷酸）dTMP（脱氧胸腺嘧啶核苷酸）TSTSTSTSDNA合成，肿瘤生长5-FU的活性代谢产物FdUMP可与dUMP竞争性结合TS，TS失活，抑制DNA的合成，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖FdUMPTSFdUMPFdUMPFdUMPFdUMP5-FU的关键酶缺失;5-FU代谢酶活性增加;TS还原性叶酸底物的缺乏;TS基因扩增;TS基因过度表达或基因突变引起的TS活性或水平改变;DNA损伤反应通路的变化TS（胸腺嘧啶核苷酸合成酶）dUMP（脱氧尿嘧啶核苷酸）d22dTMPdUMPFdUMPTSTS的mRNA表达水平与5-FU/奥沙利铂治疗的疗效相关（p<0.001）TS低表达的患者生存期显著长于TS高表达的患者氟尿嘧啶类检测的基因-TSdTMPdUMPFdUMPTSTS的mRNA表达水平与5-F23Associationbetweengenotypesandresponsetochemotherapyinthe80patientsGrazianoF,RuzzoA,LoupakisF,etal.BrJCancer.2008Sep2;99(5):716-21Associationbetweengenotypes24

DNA合成的限速酶，具有催化核糖核酸还原为脱氧核糖核酸功能的酶吉西他滨与RRM1DNA合成的限速酶，具有催化核糖核酸还原为脱氧核糖核25核糖核苷酸还原酶M1

（RRM1）肿瘤组织中基因表达水平低的患者，对吉西他滨药物敏感，高表达患者表现耐药。肿瘤组织中基因表达水平高的患者，生存效果更佳。吉西他滨与RRM1核糖核苷酸还原酶M1（RRM1）肿瘤组织中基因表达水平低的26常规化疗药物疗效预测分子靶向化疗铂类：ERCC1，BRCA1抗代谢药物希罗达/5-Fu：DPD基因多态性，TS吉西他滨：RRM1拓扑异构酶抑制剂CPT-11：UGT1A1基因多态性植物类：紫杉醇：微管蛋白蒽环类：TOP2A常规化疗药物疗效预测分子靶向化疗铂类：27伊立替康与UGT1A1在体内经过CES转化为活性代谢物SN-38，其活性较伊立替康强100-1000倍SN-38经肝脏UGT1A灭活，生成无活性代谢产物SN-38G产葡糖醛酸糖苷酶菌能在肠道逆转该反应，重新活化SN-38并引起剂量限制性毒性最常见的变异为在启动子去TATA盒中插入一个双核苷酸（TA），产生等位基因UGT1A1＊28，它可使SN-38的葡萄糖醛基化下降，从而引起体内活性SN-38的显著升高，增加毒副作用发生和程度vanderBolJM,etal.ClinCancerRes2010;16(2):736-742.伊立替康为前体药物胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶基因（UGT1A1）伊立替康与UGT1A1在体内经过CES转化为活性代谢物SN-28UGT1A1*28与伊立替康副反应

--迟发性腹泻/中性粒细胞减少的相关性UGT1A1*28与伊立替康副反应

--迟发性腹泻/中性粒细29伊立替康与UGT1A1UGT1A1*27(C686A)或UGT1A1*28[(TA)7TAA]:

野生型：6个TA

UGT1A1*6(G211A)：使UGT1A1的转录活性下降了三分之二。导致对伊立替康的毒性增加。UGT1A1的多态性-伊立替康的毒性增加此型的酶活性是野生型的49％

。伊立替康与UGT1A1UGT1A1*27(C686A)或UG30UGT1A1statuscorrelationwithirinotecan-associatedtoxicityandtreatmentefficacyAuthornTumourCTXscheduleUGT1A1nHaematotoxicitygrade3/4Delayeddiarrhoeagrade3/4Coteetal.89CRCCPT-11180mg/m2q2w+5-FU/LVWT(6/7)(7/7)42508162550P=0.06162725P=0.31Rouitsetal.75CRCCPT-1185mg/m2q1w,180mg/m2q2w+5-FU/LVWT(6/7)(7/7)41479104071P=0.001132029NSMarcuelloetal.95CRCCPT-11+5-FU/tomudex80mg/m2q1w,180mg/m2q2w,350mg/m2q3wWT(6/7)(7/7)424711152740

P=0.2173370

P=0.005McLeodetal.520CRCIFL(CPT-11:125mg/m2d1,8,15,and22every6weeks),reduceddose100mg/m2,IROX(CPT-11:200mg/m2q3w),FOLFOXWT(6/7)(7/7)4644914.818.236.2P=0.007(neutropeniagrade4)NSRothetal.628CRC5-FU/LVor5-FU/LV+CPT-11(CPT-11:180mg/m2q2w)WT(6/7)(7/7)44431325.525.944.8P=0.006(6/6>6/7>7/7)16.010.78.0P=0.02(6/6>6/7>7/7)Liuetal.128mCRCCPT-11180mg/m2q2w+5-FU/LVWT(6/7)(7/7)79.715.64.74.953.8P<0.015.926.9P<0.01UGT1A1statuscorrelationwith31常规化疗药物疗效预测分子靶向化疗铂类：ERCC1，BRCA1抗代谢药物希罗达/5-Fu：DPD基因多态性，TS吉西他滨：RRM1拓扑异构酶抑制剂CPT-11：UGT1A1基因多态性植物类：紫杉醇：微管蛋白蒽环类：TOP2A常规化疗药物疗效预测分子靶向化疗铂类：32β-微管蛋白与紫杉类药物紫杉醇可使微管蛋白（α微管蛋白和β微管蛋白）和组成的微管蛋白二聚体失去动态平衡，诱导与促进微管蛋白聚合、微管装配，防止解聚，使微管稳定，从而阻止癌细胞的生长于G2/M期。β-微管蛋白与紫杉类药物紫杉醇可使微管蛋白（α微管蛋白和β微33β微管蛋白基因突变诱发紫杉耐药III型β–tubulin可能是紫杉醇耐药的预测标志物β微管蛋白基因突变诱发紫杉耐药III型β–tubulin可34常规化疗药物疗效预测分子靶向化疗铂类：ERCC1，BRCA1抗代谢药物希罗达/5-Fu：DPD基因多态性，TS吉西他滨：RRM1拓扑异构酶抑制剂CPT-11：UGT1A1基因多态性植物类：紫杉醇：微管蛋白蒽环类：TOP2A常规化疗药物疗效预测分子靶向化疗铂类：35蒽环类与抗TOP2药物的作用机制蒽环类细胞质细胞核DNA转录c-mycc-fosc-jun?17q21-22：共扩增或共调节拓扑异构酶Iiαc-erbB-2直接作用间接抑制HengstlerJG,etal.CancerRes1999;59:3206-3214.Mei.x.QiTheJournalofBiologicalChemistryVol286NO.41,PP.35883-35890Oct.14.2011Increasedp38γproteinexpressioninprimarybreastcancercorrelateswithup-regulatedTopoIIα.

Here,wereportthatp38γ,butnotp38α,MAPKisspecificallyactivatedbytreatmentofbreastcancercellswithtopoisomeraseII(TopoII)drugs,whereaspaclitaxel(Taxol)doesnothavethiseffect.抗TOP2药物作用机制提示TOP2α是蒽环的敏感性指标，而非紫杉类。蒽环类与抗TOP2药物的作用机制蒽环类细胞质细胞核DNA转录36TOP2α蛋白和基因TOP2α酶蛋白与乳腺癌细胞增殖密切相关[1]，表现为G0/G1期较低，S期开始升高，G2/M期达到顶峰，但各细胞周期均有表达。[2,3]TOP2α基因定位于人类17号染色体（CEP17q12-22），与Her2基因相邻，是一个与乳腺癌等恶性肿瘤增殖相关的基因。[4]【1】JarvinenTA，KononenJ，Pelto-HuikkoM，etal.『J』.AmJPathol，1996，148(6):2073-2082.【2】LiuD，HuangGL，KameyamaK，etal.『J』.Cancer,2002,94(8);2239-2247【3】VillimanK,etal.ModPathol.2002May;15(5):486-91.【4】ParkK,KimJ,LimS,etal.『J』.Cancer,2003,39:631-634.TOP2α蛋白和基因TOP2α酶蛋白与乳腺癌细胞增殖密切相关37预后指标？TOP2A疗效预测？

基因蛋白乳腺癌新辅助化疗乳腺癌辅助化疗乳腺癌晚期化疗预后指标？TOP2A疗效预测？基因蛋白乳腺癌乳腺癌乳腺癌38耐药预测指标安全性预测指标增效预测指标TOP2A耐药预测指标安全性预测指标增效预测指标TOP2A39Biomarker不是靶向药物的专属抑制DNA聚合酶Ara-c抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶5Fu、FT207、UFT、5’-DFUR、卡培他滨抗嘧啶药HU抑制核糖核苷酸还原酶抑制二氢叶酸还原酶MTX烷化剂、MMC、DDP、BCNU、CCNU与DNA交叉联结，破坏DNA喜树碱类、鬼臼毒素类抑制拓扑异构酶PCB引起DNA碎裂BLM引起DNA单链断裂ACTD、柔红霉素、ADM、EPI、Mx插入DNA，干扰转录长春碱类、秋水仙碱、紫杉类干扰微管蛋白，抑制有丝分裂三尖杉酯碱干扰核糖体功能，阻止蛋白质合成L-ASP分解门冬酰胺抗嘌呤药抗叶酸药转录复制核苷酸嘌呤合成嘧啶合成DNAmRNADNA细胞分裂蛋白质翻译氨基酸Biomarker不是靶向药物的专属抑制DNA聚合酶Ara-40Thankyou！Thankyou！41经典化疗药物生物标志物经典化疗药物生物标志物42RightpeopleRighttimeRightpeopleRighttime43常规化疗药物疗效预测分子靶向化疗铂类：ERCC1，BRCA1抗代谢药物希罗达/5-Fu：DPD基因多态性，TS吉西他滨：RRM1拓扑异构酶抑制剂CPT-11：UGT1A1基因多态性植物类：紫杉醇：微管蛋白蒽环类：TOP2A常规化疗药物疗效预测分子靶向化疗铂类：44TheERCC1(excisionrepaircross-complementing1)isageneencodingaproteinofthenucleotideexcisionrepair(NER)complex,agroupofproteinsabletocorrectDNAdamageinducedbysubstancesformingadducts,likeplatinum(Martinetal,2008).HighlevelsofERCC1proteinhavebeenshowntobeapositiveprognosticfactorinchemotherapy-naiveradicallyresectedNSCLC(Olaussenetal,2006;Zhengetal,2007;Simonetal,2008).TheERCC1(excisionrepaircro45DNA损伤修复途径的靶点铂类等主要靶点通过损伤DNA，阻止其复制及转录加速细胞凋亡形成铂一DNA加合物通过DNA—Pt—DNA结构形成交联破坏DNA的正常结构阻碍DNA的模板作用抑制DNA的复制和转录使增殖迅速的细胞停滞在G2／M期双氯氨铂-adductsDNA损伤修复途径的靶点铂类等主要靶点通过损伤DNA，阻止其46DNA修复机制是铂类耐药的主要因素核苷酸剪切修复(NER)：在DNA大块损伤（顺铂等重金属所致损伤）的修复中起重要作用DNA修复机制是铂类耐药的主要因素核苷酸剪切修复(NER)：471经典化疗药物biomarker课件481经典化疗药物biomarker课件49OlaussenKA,DunantA,FouretP,etal.NEnglJMed.2006Sep7;355(10):983-91.OlaussenKA,DunantA,Fouret502011年NCCN指南（NSCLC）2011年NCCN指南（NSCLC）51BRCA1BRCA1参与DNA修复mRNA转录细胞周期的调节蛋白泛素化等位于染色体17q21的家族性乳腺癌易感基因intwokindsofDNArepairmechanisms:NERanddouble-strandbreakrepair(DSBR)(Martinetal,2008).BRCA1BRCA1参与位于染色体17q21的家族性乳腺癌52BRCA1在DNA损伤修复中的作用DNA损伤DNA损伤传感器进行探测并发出损伤信号BRCA1招募多个修复蛋白形成复合体定位到损伤部位进行修复BRCA1在DNA损伤修复中的作用DNA损伤DNA损伤传感器53BRCA1同时预测铂类和紫杉类的疗效晚期食管鳞癌（n=144）Cis+5-fuDoc+5-fuGaoY,ZhuJ,ZhangX,etal.PLoSOne.2013;8(1):e52589BRCA1同时预测铂类和紫杉类的疗效晚期食管鳞癌（n=14454RAP80协助BRCA1定位于DNA损伤部位RAP80是BRCA1复合物行使正常的DNA修复功能所必需的结构单元。RAP80与聚集在DNA损伤位点的特定类型泛素结合，将BRCA1靶定到DNA断裂位点，从而使得BRCA1复合物能够到达损伤位点，在正常的DNA损伤修复反应中起关键作用。另外，RAP80还能特异性地与BRAC1一起在细胞周期的G2/M检控点处起作用mTORRAP80协助BRCA1定位于DNA损伤部位RAP80是B55RosellR,Perez-RocaL,SanchezJJ,etal.PLoSOne.2009;4(5):e5133RAP80协助BRCA1定位于DNA损伤部位RosellR,Perez-RocaL,Sanche56常规化疗药物疗效预测分子靶向化疗铂类：ERCC1，BRCA1抗代谢药物希罗达/5-Fu：DPD基因多态性，TS吉西他滨：RRM1拓扑异构酶抑制剂CPT-11：UGT1A1基因多态性植物类：紫杉醇：微管蛋白蒽环类：TOP2A常规化疗药物疗效预测分子靶向化疗铂类：57氟脲嘧啶类药物代谢途径DPD:

二氢嘧啶脱氢酶

TS:

胸腺嘧啶核苷酸合成酶

OPRT:乳清酸磷酸核糖基转移酶TP:胸(腺嘧啶脱氧核)苷磷酸化酶氟脲嘧啶类药物代谢途径DPD:二氢嘧啶脱氢酶TS58胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)Capecitabine作为5-FU的前体药物，在胃肠道的吸收过程中并不会被DPD灭活；转变为5-二氢氟尿嘧啶(5-DHFU)进一步通过肿瘤中的TP转化为5-FU，发挥其细胞毒性作用DPD:

二氢嘧啶脱氢酶

TS:

胸腺嘧啶核苷酸合成酶

OPRT:乳清酸磷酸核糖基转移酶TP:胸(腺嘧啶脱氧核)苷磷酸化酶胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)Capecitabine作为5-FU59DPD:

二氢嘧啶脱氢酶

TS:

胸腺嘧啶核苷酸合成酶

OPRT:乳清酸磷酸核糖基转移酶TP:胸(腺嘧啶脱氧核)苷磷酸化酶DPD是5-Fu代谢的限速酶在肝脏中80%的5-Fu被DPD代谢灭活DPD酶活性↓：5-Fu分解代谢率↓→5-Fu活性代谢产物↑→毒性反应↑3-5%的人群携带失活性突变基因早期研究表明，大约25%的病人在5-Fu治疗后出现3-4度毒性反应的肿瘤患者携带杂合性DPYD2A等位基因DPD与5-FU代谢

DPD:二氢嘧啶脱氢酶TS:胸腺嘧啶核苷酸合成60AssociationofDPYDGenotypesWithIsolatedTypesofToxicitySchwabM,ZangerUM,MarxC,etal.JClinOncol.2008May1;26(13):2131-8DPYDwt/*2ANo.%Toxicity(Overall)OR:4.67;95%CI:1.54to14.2,P=.010*Grade3to465.5Grade0to271.2Diarrhea

OR:3.3,95%CI:0.9to12.3,P=NS*Grade3to435.1Grade0to2101.6MucositisOR:5.8,95%CI:1.71to19.4,P=.013*Grade3to447.7Grade0to291.4LeucopeniaOR:10.19,95%CI:3.0to35.1,P=.0021*Grade3to4412.5Grade0to291.4*ComparedwithDPYDwt/wt.AssociationofDPYDGenotypes61TS基因多态与5-Fu疗效相关与5-Fu化疗疗效相关的基因多态存在于TS基因的5’区和3’UTR区。TS基因起动子5’区的28bp序列重复多态(TS2R和TS3R)将影响基因的表达。2R表现为TS基因低表达，3R表现为TS基因高表达。3’区－6bp表现出细胞内TS基因低表达。3R/3R的mRNA表达是2R/2R的3．6倍。3R/3R的mRNA表达是2R/3R的2．1倍。28％－56％的3R等位基因上存在G＞C的单核苷酸多态，2R/3G、3C/3G、3G/3G)mRNA高表达，2R/2R、2R/3C、3C/3CmRNA低表达TS基因多态与5-Fu疗效相关与5-Fu化疗疗效相关的基因多62TS（胸腺嘧啶核苷酸合成酶）dUMP（脱氧尿嘧啶核苷酸）dTMP（脱氧胸腺嘧啶核苷酸）TSTSTSTSDNA合成，肿瘤生长5-FU的活性代谢产物FdUMP可与dUMP竞争性结合TS，TS失活，抑制DNA的合成，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖FdUMPTSFdUMPFdUMPFdUMPFdUMP5-FU的关键酶缺失;5-FU代谢酶活性增加;TS还原性叶酸底物的缺乏;TS基因扩增;TS基因过度表达或基因突变引起的TS活性或水平改变;DNA损伤反应通路的变化TS（胸腺嘧啶核苷酸合成酶）dUMP（脱氧尿嘧啶核苷酸）d63dTMPdUMPFdUMPTSTS的mRNA表达水平与5-FU/奥沙利铂治疗的疗效相关（p<0.001）TS低表达的患者生存期显著长于TS高表达的患者氟尿嘧啶类检测的基因-TSdTMPdUMPFdUMPTSTS的mRNA表达水平与5-F64Associationbetweengenotypesandresponsetochemotherapyinthe80patientsGrazianoF,RuzzoA,LoupakisF,etal.BrJCancer.2008Sep2;99(5):716-21Associationbetweengenotypes65

DNA合成的限速酶，具有催化核糖核酸还原为脱氧核糖核酸功能的酶吉西他滨与RRM1DNA合成的限速酶，具有催化核糖核酸还原为脱氧核糖核66核糖核苷酸还原酶M1

（RRM1）肿瘤组织中基因表达水平低的患者，对吉西他滨药物敏感，高表达患者表现耐药。肿瘤组织中基因表达水平高的患者，生存效果更佳。吉西他滨与RRM1核糖核苷酸还原酶M1（RRM1）肿瘤组织中基因表达水平低的67常规化疗药物疗效预测分子靶向化疗铂类：ERCC1，BRCA1抗代谢药物希罗达/5-Fu：DPD基因多态性，TS吉西他滨：RRM1拓扑异构酶抑制剂CPT-11：UGT1A1基因多态性植物类：紫杉醇：微管蛋白蒽环类：TOP2A常规化疗药物疗效预测分子靶向化疗铂类：68伊立替康与UGT1A1在体内经过CES转化为活性代谢物SN-38，其活性较伊立替康强100-1000倍SN-38经肝脏UGT1A灭活，生成无活性代谢产物SN-38G产葡糖醛酸糖苷酶菌能在肠道逆转该反应，重新活化SN-38并引起剂量限制性毒性最常见的变异为在启动子去TATA盒中插入一个双核苷酸（TA），产生等位基因UGT1A1＊28，它可使SN-38的葡萄糖醛基化下降，从而引起体内活性SN-38的显著升高，增加毒副作用发生和程度vanderBolJM,etal.ClinCancerRes2010;16(2):736-742.伊立替康为前体药物胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶基因（UGT1A1）伊立替康与UGT1A1在体内经过CES转化为活性代谢物SN-69UGT1A1*28与伊立替康副反应

--迟发性腹泻/中性粒细胞减少的相关性UGT1A1*28与伊立替康副反应

--迟发性腹泻/中性粒细70伊立替康与UGT1A1UGT1A1*27(C686A)或UGT1A1*28[(TA)7TAA]:

野生型：6个TA

UGT1A1*6(G211A)：使UGT1A1的转录活性下降了三分之二。导致对伊立替康的毒性增加。UGT1A1的多态性-伊立替康的毒性增加此型的酶活性是野生型的49％

。伊立替康与UGT1A1UGT1A1*27(C686A)或UG71UGT1A1statuscorrelationwithirinotecan-associatedtoxicityandtreatmentefficacyAuthornTumourCTXscheduleUGT1A1nHaematotoxicitygrade3/4Delayeddiarrhoeagrade3/4Coteetal.89CRCCPT-11180mg/m2q2w+5-FU/LVWT(6/7)(7/7)42508162550P=0.06162725P=0.31Rouitsetal.75CRCCPT-1185mg/m2q1w,180mg/m2q2w+5-FU/LVWT(6/7)(7/7)41479104071P=0.001132029NSMarcuelloetal.95CRCCPT-11+5-FU/tomudex80mg/m2q1w,180mg/m2q2w,350mg/m2q3wWT(6/7)(7/7)424711152740

P=0.2173370

P=0.005McLeodetal.520CRCIFL(CPT-11:125mg/m2d1,8,15,and22every6weeks),reduceddose100mg/m2,IROX(CPT-11:200mg/m2q3w),FOLFOXWT(6/7)(7/7)4644914.818.236.2P=0.007(neutropeniagrade4)NSRothetal.628CRC5-FU/LVor5-FU/LV+CPT-11(CPT-11:180mg/m2q2w)WT(6/7)(7/7)44431325.525.944.8P=0.006(6/6>6/7>7/7)16.010.78.0P=0.02(6/6>6/7>7/7)Liuetal.128mCRCCPT-11180mg/m2q2w+5-FU/LVWT(6/7)(7/7)79.715.64.74.953.8P<0.015.926.9P<0.01UGT1A1statuscorrelationwith72常规化疗药物疗效预测分子靶向化疗铂类：ERCC1，BRCA1抗代谢药物希罗达/5-Fu：DPD基因多态性，TS吉西他滨：RRM1拓扑异构酶抑制剂CPT-11：UGT1A1基因多态性植物类：紫杉醇：微管蛋白蒽环类：TOP2A常规化疗药物疗效预测分子靶向化疗铂类：73β-微管蛋白与紫杉类药物紫杉醇可使微管蛋白（α微管蛋白和β微管蛋白）和组成的微管蛋白二聚体失去动态平衡，诱导与促进微管蛋白聚合、微管装配，防止解聚，使微管稳定，从而阻止癌细胞的生长于G2/M期。β-微管蛋白与紫杉类药物紫杉醇可使微管蛋白（α微管蛋白和β微74β微管蛋白基因突变诱发紫杉耐药III型β–tubulin可能是紫杉醇耐药的预测标志物β微管蛋白基因突变诱发紫杉耐药III型β–tubulin可75常规化疗药物疗效预测分子靶向化疗铂类：ERCC1，BRCA1抗代谢药物希罗达/5-Fu：DPD基因多态性，