8拟胆碱药和抗胆碱药1 药物化学 教学课件

第七章

拟胆碱药和抗胆碱药2008年10月第七章

拟胆碱药和抗胆碱药2008年10月1掌握拟胆碱和抗胆碱药物的类型。掌握代表药物溴新斯的明、丁溴东莨菪碱、氯化琥珀胆碱的化学名、结构、理化性质及用途。掌握硫酸阿托品、硝酸毛果芸香碱的结构、理化性质及用途。熟悉溴丙胺大林、氢溴酸东莨菪碱、氢溴酸山莨菪碱、苯磺酸阿曲库铵、泮库溴铵、氢溴酸加兰他敏的结构、作用特点及用途。学习目标学习目标2复习

胆碱能神经系统

神经递质：乙酰胆碱Ach

受体：M胆碱受体平滑肌腺体瞳孔心率复习

胆碱能神经系统

神经递质：3乙酰胆碱Ach－－无临床实用价值因分子内有酯键，其性质不稳定，在体内极易经化学水解或胆碱酯酶水解；作用的专属性不强结构改造－－增加其稳定性乙酰甲胆碱、氨甲酰胆碱、氨甲酰甲胆碱生物碱－－植物中提取分离得到的，毒蕈碱、毛果芸香碱和槟榔碱等，他们的结构虽与乙酰胆碱有较大差别，但均具有拟胆碱作用．乙酰胆碱Ach－－无临床实用价值4第一节拟胆碱药按作用机制的不同

■胆碱受体激动剂

■胆碱酯酶抑制剂可逆性的溴新斯的明不可逆性的有机磷酸酯类（敌敌畏）胆碱酯酶复活剂碘解磷定拟胆碱药又称为胆碱受体激动剂，是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物。第一节拟胆碱药按作用机制的不同拟胆碱药5一、作用于胆碱受体的拟胆碱药－－胆碱受体激动剂毛果云香碱为芳叔胺型生物碱分子中具有一个γ－羧酸内酯环，在碱性条件下，易水解生成毛果芸香酸而失去活性。对热比较稳定，为此可进行热压灭菌；其对光敏感，0.2％水溶液避光放置21个月稳定，见光放置21个月则有5％分解。治疗青光眼一、作用于胆碱受体的拟胆碱药－－胆碱受体激动剂毛果云香碱为6二、抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药，又称为乙酰胆碱酯酶抑制剂。按与胆碱酯酶结合后酶活性恢复的难易程度不同可分为：可逆性抗胆碱酯酶药不可逆性抗胆碱酯酶药（－）可逆性抗胆碱酯酶药此类药物能与乙酰胆碱竞争胆碱酯酶的活性中心，使胆碱酯酶暂时失活，但因其结合的并不牢固，经过一段时间后，胆碱酯酶可恢复活性．该类药物有毒扁豆碱、溴新斯的明等．二、抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药，又称为乙酰胆碱酯酶抑制剂。7毒扁豆碱分子中具有两个叔氮原子，碱性较强，可与酸生成稳定的盐，临床上常用水杨酸盐及硫酸盐．本品遇热、光、空气并有微量金属离子存在时，很容易转变成红色，对碱更不稳定（毒扁豆碱分子中含有酚羟基所形成的酯键，容易水解生成无作用的毒扁豆酚，继而迅速被氧化生成红色的醌型结构——依色林红）如何保存？治疗青光眼毒扁豆碱8溴新斯的明性质：1.季铵型生物碱，碱性较强，与一元酸可形成稳定的盐．2.具有酯键，但在一般条件下性质较稳定，不易水解．（原因？）与氢氧化钠溶液共热时，酯键可水解生成间二甲氨基酚钠盐及二甲氨基甲酸．与硝酸银试液反应，可生成淡黄色凝乳状沉淀；此沉淀微溶于氨试液，而不溶于硝酸．（原因？）作用：重症肌无力、腹部手术后腹胀及尿潴留.溴新斯的明性质：9氢溴酸加兰他敏

治疗脊髓灰质炎（小儿麻痹症）后遗症、肌肉萎缩及重症肌无力等；老年性痴呆氢溴酸加兰他敏治疗脊髓灰质炎（小儿麻痹症）10（二）不可逆性抗胆碱酯酶药及解毒剂有机磷酸酯类农药通过共价键与胆碱酯酶活性中心结合，形成的复合物难以水解，而使酶的活性不能恢复，故称为不可逆性抗胆碱酯酶药。常用的解毒药物有碘解磷定等。（二）不可逆性抗胆碱酯酶药及解毒剂11碘解磷定遇光易缓慢氧化析出碘而使溶液呈黄色。（注射剂应注意什么？）水溶液在pH4～5时最稳定，pH偏高或偏低均易促进其分解，温度升高也可加速其分解．忌与碱性药物合用．可与碘化铋钾试液反应，产生红棕色沉淀．

有机磷酸酯类农药的中毒的解毒剂碘解磷定12第一节抗胆碱药是一类可与胆碱受体结合而不兴奋受体，通过阻断胆碱能神经递质或拟胆碱药与受体结合，而产生抗胆碱作用的药物。按照他们作用部位的不同，分为节后抗胆碱药（平滑肌解痉药）骨骼肌松弛药神经节阻断药中枢性抗胆碱药第一节抗胆碱药是一类可与胆碱受体结合而不13M胆碱受体拮抗剂

作用：松弛内脏平滑肌，抑制腺体分泌，扩大瞳孔，加快心率等治疗：内脏绞痛、散瞳药物：颠茄生物碱和合成解痉药问题：从化学结构上，解释以下四个阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、樟柳碱药物的作用特点并进行排序。M胆碱受体拮抗剂问题：1467酯键H被OH取代药物结构特点效果阿托品莨菪酸氢溴酸东莨菪碱莨菪酸，6，7位β-环氧基团中枢作用增强，最强氢溴酸山莨菪碱莨菪酸，6β－羟基中枢作用减弱，最弱樟柳碱樟柳酸，6，7位β-环氧基团中枢作用增强67酯键H被OH取代药物结构特点效果阿托品莨菪酸氢溴酸东莨菪15阿托品结构作用

解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，散瞳治疗各种内脏绞痛，麻醉前给药，感染中毒性休克，有机磷中毒的解救阿托品结构作用解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，16碱性－－叔胺其碱性较强，易与酸形成稳定的盐，常用其硫酸盐

水解－－酯键易水解，碱性条件下水解更易，水解后生成莨菪醇和消旋莨菪酸本品水溶液pH3．5～4．0时最稳定

性质碱性－－叔胺性质17维他立（Vitali）反应，为莨菪酸的专属反应与发烟硝酸共热，产生水解、硝基反应，生成三硝基衍生物，在氢氧化钾的醇溶液中，分子内双键重排，生成紫色的醌型结构水解硝化氧化紫堇色维他立（Vitali）反应，为莨菪酸的专属反应水解硝化氧化紫18合成解痉药

颠茄生物碱是强效抗胆碱药，药理作用广泛，副作用多

将阿托品或东莨菪碱季胺化，不易透过血脑屏障，得到

半合成解痉药----溴丁东莨菪碱（解痉灵）

中枢副作用降低，胃肠道

平滑肌作用增强

全合成解痉药----溴丙胺太林（普鲁本辛）

解痉作用增强，中枢副作

用降低合成解痉药

颠茄生物碱是强效抗胆碱药，药理作用广泛19溴丁东莨菪碱（解痉灵）

中枢副作用降低，胃肠道平滑肌作用增强溴丁东莨菪碱（解痉灵）

中枢副作用降低，胃肠道平滑肌20溴丙胺太林（普鲁本辛）作用：季铵类抗胆碱药，不易吸收，不易透过雪脑屏障，中枢作用小，对胃肠道有选择性临床：适用于胃及十二指肠溃疡、胃炎、幽门痉挛、胰腺炎、结肠痉挛、妊娠呕吐及多汗溴丙胺太林（普鲁本辛）作用：季铵类抗胆碱药，不易吸收，不易透21盐酸苯海索（安坦）解除横纹肌及平滑肌痉挛，主要用于震颤麻痹，也用于斜颈、颜面痉挛与其他运动障碍毒性低，副作用小盐酸苯海索（安坦）解除横纹肌及平滑肌痉挛，主要用于震颤麻痹，22第二节肌肉松弛药按临床应用分类外周性肌松药：阻断神经肌肉接头内的Ｎ2胆碱受体，骨骼肌完全松弛。用于全麻辅助用药中枢性肌松药：阻滞中枢内神经元冲动传递按作用方式分类非去极化型肌松药去极化型肌松药第二节肌肉松弛药按临床应用分类23一、外周性肌松药（一）非去极化型１、生物碱类氯化筒毒碱（从防己科植物中提取，有麻痹呼吸副作用）２、合成肌松药泮库溴铵（肌松作用强，起效快，作用长有心动过速副作用）阿曲库铵苯磺酸盐（不影响心、肝、肾功能，为全麻药的辅助药）（二）去极化型氯化琥珀酰胆碱一、外周性肌松药（一）非去极化型24氯化琥珀酰胆碱结构性质

水解：存在酯键显色：与硫氰酸铬铵，硫酸和间苯二酚作用起效快，持续时间短，易于控制氯化琥珀酰胆碱结构性质水解：存在酯键作用起效快，持续25二、中枢性肌松药机理：阻滞中枢内中间神经元冲动传递药物：氯唑沙宗（作用快而持久，对肝毒性较大）作用：肌肉异常紧张所致的痉挛、扭伤、强直症二、中枢性肌松药机理：26思考题1、根据硫酸阿托品的性质，采用什么措施增加其稳定性？2、写出Vitali反应的化学反应式思考题1、根据硫酸阿托品的性质，采用什么措施增加其稳定性？27第七章

拟胆碱药和抗胆碱药2008年10月第七章

拟胆碱药和抗胆碱药2008年10月28掌握拟胆碱和抗胆碱药物的类型。掌握代表药物溴新斯的明、丁溴东莨菪碱、氯化琥珀胆碱的化学名、结构、理化性质及用途。掌握硫酸阿托品、硝酸毛果芸香碱的结构、理化性质及用途。熟悉溴丙胺大林、氢溴酸东莨菪碱、氢溴酸山莨菪碱、苯磺酸阿曲库铵、泮库溴铵、氢溴酸加兰他敏的结构、作用特点及用途。学习目标学习目标29复习

胆碱能神经系统

神经递质：乙酰胆碱Ach

受体：M胆碱受体平滑肌腺体瞳孔心率复习

胆碱能神经系统

神经递质：30乙酰胆碱Ach－－无临床实用价值因分子内有酯键，其性质不稳定，在体内极易经化学水解或胆碱酯酶水解；作用的专属性不强结构改造－－增加其稳定性乙酰甲胆碱、氨甲酰胆碱、氨甲酰甲胆碱生物碱－－植物中提取分离得到的，毒蕈碱、毛果芸香碱和槟榔碱等，他们的结构虽与乙酰胆碱有较大差别，但均具有拟胆碱作用．乙酰胆碱Ach－－无临床实用价值31第一节拟胆碱药按作用机制的不同

■胆碱受体激动剂

■胆碱酯酶抑制剂可逆性的溴新斯的明不可逆性的有机磷酸酯类（敌敌畏）胆碱酯酶复活剂碘解磷定拟胆碱药又称为胆碱受体激动剂，是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物。第一节拟胆碱药按作用机制的不同拟胆碱药32一、作用于胆碱受体的拟胆碱药－－胆碱受体激动剂毛果云香碱为芳叔胺型生物碱分子中具有一个γ－羧酸内酯环，在碱性条件下，易水解生成毛果芸香酸而失去活性。对热比较稳定，为此可进行热压灭菌；其对光敏感，0.2％水溶液避光放置21个月稳定，见光放置21个月则有5％分解。治疗青光眼一、作用于胆碱受体的拟胆碱药－－胆碱受体激动剂毛果云香碱为33二、抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药，又称为乙酰胆碱酯酶抑制剂。按与胆碱酯酶结合后酶活性恢复的难易程度不同可分为：可逆性抗胆碱酯酶药不可逆性抗胆碱酯酶药（－）可逆性抗胆碱酯酶药此类药物能与乙酰胆碱竞争胆碱酯酶的活性中心，使胆碱酯酶暂时失活，但因其结合的并不牢固，经过一段时间后，胆碱酯酶可恢复活性．该类药物有毒扁豆碱、溴新斯的明等．二、抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药，又称为乙酰胆碱酯酶抑制剂。34毒扁豆碱分子中具有两个叔氮原子，碱性较强，可与酸生成稳定的盐，临床上常用水杨酸盐及硫酸盐．本品遇热、光、空气并有微量金属离子存在时，很容易转变成红色，对碱更不稳定（毒扁豆碱分子中含有酚羟基所形成的酯键，容易水解生成无作用的毒扁豆酚，继而迅速被氧化生成红色的醌型结构——依色林红）如何保存？治疗青光眼毒扁豆碱35溴新斯的明性质：1.季铵型生物碱，碱性较强，与一元酸可形成稳定的盐．2.具有酯键，但在一般条件下性质较稳定，不易水解．（原因？）与氢氧化钠溶液共热时，酯键可水解生成间二甲氨基酚钠盐及二甲氨基甲酸．与硝酸银试液反应，可生成淡黄色凝乳状沉淀；此沉淀微溶于氨试液，而不溶于硝酸．（原因？）作用：重症肌无力、腹部手术后腹胀及尿潴留.溴新斯的明性质：36氢溴酸加兰他敏

治疗脊髓灰质炎（小儿麻痹症）后遗症、肌肉萎缩及重症肌无力等；老年性痴呆氢溴酸加兰他敏治疗脊髓灰质炎（小儿麻痹症）37（二）不可逆性抗胆碱酯酶药及解毒剂有机磷酸酯类农药通过共价键与胆碱酯酶活性中心结合，形成的复合物难以水解，而使酶的活性不能恢复，故称为不可逆性抗胆碱酯酶药。常用的解毒药物有碘解磷定等。（二）不可逆性抗胆碱酯酶药及解毒剂38碘解磷定遇光易缓慢氧化析出碘而使溶液呈黄色。（注射剂应注意什么？）水溶液在pH4～5时最稳定，pH偏高或偏低均易促进其分解，温度升高也可加速其分解．忌与碱性药物合用．可与碘化铋钾试液反应，产生红棕色沉淀．

有机磷酸酯类农药的中毒的解毒剂碘解磷定39第一节抗胆碱药是一类可与胆碱受体结合而不兴奋受体，通过阻断胆碱能神经递质或拟胆碱药与受体结合，而产生抗胆碱作用的药物。按照他们作用部位的不同，分为节后抗胆碱药（平滑肌解痉药）骨骼肌松弛药神经节阻断药中枢性抗胆碱药第一节抗胆碱药是一类可与胆碱受体结合而不40M胆碱受体拮抗剂

作用：松弛内脏平滑肌，抑制腺体分泌，扩大瞳孔，加快心率等治疗：内脏绞痛、散瞳药物：颠茄生物碱和合成解痉药问题：从化学结构上，解释以下四个阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、樟柳碱药物的作用特点并进行排序。M胆碱受体拮抗剂问题：4167酯键H被OH取代药物结构特点效果阿托品莨菪酸氢溴酸东莨菪碱莨菪酸，6，7位β-环氧基团中枢作用增强，最强氢溴酸山莨菪碱莨菪酸，6β－羟基中枢作用减弱，最弱樟柳碱樟柳酸，6，7位β-环氧基团中枢作用增强67酯键H被OH取代药物结构特点效果阿托品莨菪酸氢溴酸东莨菪42阿托品结构作用

解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，散瞳治疗各种内脏绞痛，麻醉前给药，感染中毒性休克，有机磷中毒的解救阿托品结构作用解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，43碱性－－叔胺其碱性较强，易与酸形成稳定的盐，常用其硫酸盐

水解－－酯键易水解，碱性条件下水解更易，水解后生成莨菪醇和消旋莨菪酸本品水溶液pH3．5～4．0时最稳定

性质碱性－－叔胺性质44维他立（Vitali）反应，为莨菪酸的专属反应与发烟硝酸共热，产生水解、硝基反应，生成三硝基衍生物，在氢氧化钾的醇溶液中，分子内双键重排，生成紫色的醌型结构水解硝化氧化紫堇色维他立（Vitali）反应，为莨菪酸的专属反应水解硝化氧化紫45合成解痉药

颠茄生物碱是强效抗胆碱药，药理作用广泛，副作用多

将阿托品或东莨菪碱季胺化，不易透过血脑屏障，得到

半合成解痉药----溴丁东莨菪碱（解痉灵）

中枢副作用降低，胃肠道

平滑肌作用增强

全合成解痉药----溴丙胺太林（普鲁本辛）

解痉作用增强，中枢副作

用降低合成解痉药

颠茄生物碱是强效抗胆碱药，药理作用广泛46溴丁东莨菪碱（解痉灵）

中枢副作用降低，胃肠道平滑肌作用增强溴丁东莨菪碱（解痉灵）

中枢副作用降低，胃肠道平滑肌47溴丙胺太林（普鲁本辛）作用：季铵类抗胆碱药，不易吸收，不易透过雪脑屏障，中枢作用小，对胃肠道有选择性临床：适用于胃及十二指肠溃疡、胃炎、幽门痉挛、胰腺炎、结肠痉挛、妊娠呕吐及多汗溴丙胺太林（普鲁本辛）作用：季铵类抗胆碱药，不易吸收，不易透48盐酸苯海索（安坦）解除横纹肌及平滑