新药研究与开发(0826)课件

第四章新药研究与开发

新药物的发现一般包括三个阶段：药物发现（发现一个对特定的靶点有活性的化合物），药物设计（发展更有效的结构或具有更合理的药物代谢动力学性质），药物上市（开展临床实验和开发工作）。新药物的研究四药物化学学科的最重要的任务，从先到化合物到新药上市是一项非常复杂的系统工程，涉及到药学、化学、临床医学、生物学等很多领域。一、药物发现先导化合物（LeadCompound)是通过各种方法获得的具有特定生物活性的一个化合物，虽然先导化合物可能并不具备理想的药学性质，但它是新药研究链条的起点。1、先导化合物的发现途径(1)随机发现通过偶然事件发现先导化合物,并进一步开发成上市药物.青霉素的偶然发现,顺铂抗肿瘤药物的发现（2）从天然生物活性物质中发现先导化合物自然界是潜在的先导化合物的丰富来源。自然进化的结果导致动物和植物产生很多具有生物活性的物质，特别是生物的次级代谢产物。这些来源主要有：植物群、动物群、微生物、海洋生物、人体化学物质植物中含有大量得结构多变得生物活性物质,很多现代药物均来源于植物.如吗啡,奎宁/紫杉醇,青蒿素等.从植物获得的一类最重要的活性物质是生物碱，均含有胺基并呈碱性。从微生物的代谢产物中获得的药物各种抗生素美伐他汀洛伐他汀(3)体内的内源性活性物质作为先导化合物从分子水平上了解人体的机制能够帮助从自然的生物活性物质中发现先导化合物.受体的激动剂可以作为合成的受体激动剂的先导化合物,也能够作为研究受体拮抗剂的先导化合物.如肾上腺素和组胺作为肾上腺素类药物和组胺拮抗剂的先导化合物.酶的天然底物可以作为研究竞争性抑制剂的先导化合物.尿嘧啶

氟尿嘧啶(4)通过药物代谢研究得到先导物药物经体内代谢后一般失去或降低活性,但是部分药物经代谢后活性提高或者毒副作用减小,这些代谢产物可以作为新药物研究的先导化合物(5)以现有药物作为先导物

a.由药物副作用发现先导化合物药物常常具有很多种类的生理活性,对一些药物的副作用进行深入仔细的研究,也能够获得发展新的治疗药物的线索.在这方面成功的例子很多.b、以现有突破性药物作先导

西咪替丁以已经上市的药物为先导化合物,进行结构修饰和改进,“Metoo和Mebetter药物.

“MeToo”药物雷尼替丁法莫替丁靶点结构的测定:蛋白质晶体的X-衍射结构图是目前获取精确结构的主要方法.药物键合部位的研究:即使蛋白质的晶体结构已经获得,与药物的键合情况不能直接获得.所以一般使用一种靶点的拮抗剂或激动剂与靶蛋白结合,然后设法获得复合物的晶体结构.在此基础上,就可以进行更合理的药物设计.设计的药物分子与靶点的模拟结合研究:借助计算机程序,将设计的药物分子与靶点的键合部位进行对接,研究结合的情况和调整设计分子的结构.虚拟筛选:通过计算机模拟,筛选出可能的先导化合物.ACE抑制剂的研究高通量筛选(High-throughputscreening)利用自动化技术,计算机管理和检测技术快速筛选大量的候选化合物.(7)其他获得先导化合物的方法反义寡核苷酸:1984年由Izant等提出,根据核苷酸碱基互补的原理,设计和合成外源性的寡核苷酸,与靶细胞中的RNA或DNA上的一个片断选择性结合,封闭某些致病基因的表达.综合技术平台:利用先进的LC-MS串连质谱,结合组合化学,高通量筛选和计算机辅助设计,快速发现先导化合物.从今后的新药发现趋势看,综合应用各种先导化合物发现技术是最合理的方法.二.先导化合物的优化在发现了先导化合物后,由于其可能存在生物活性,药代性质,毒副作用等不足,需要在其基础上做合理的修饰,这一过程称为先导化合物的结构优化(LeadOptimization).一.烷基链或环的结构改造

复杂天然药物的结构简化当一个先导化合物的结构过于复杂时,常常需要对其结构进行简化,目标是发现合成上更简单,但药效团得以保留的化合物.吗啡的结构简化

减少或增加双键局部变换先导化合物中烷基链的延长或缩短,氮原子,氧原子或芳环上引入烷基等2.生物电子等排具有相同院子数和价电子数的,具有相似的性质.N2与CO2为等排体,CH3,NH2和OH为等排体.Friedman提出生物电子等排体概念.具有相似的物理化学性质,相互替代时产生相似的生物活性的原子或基团.常见的生物电子等排体一价原子和基团F,H;-NH2,-OH;-OH,-SH;Cl,Br,CF3,CN二价原子和基团-CH2-,-O-,-NH-,-S-;-C=O,C=S,C=NH,C=C;三价原子和基团-CH=,-N=,-P=,-As=四价原子和基团其他COOH,SO3H,SO2NHR环系等排体:羧基等排体:应用生物电子等排体后,新的化合物可能产生很多不同的结果:(1)产生类似的生物活性;(2)产生拮抗作用;(3)改变毒副作用和改进药物代谢性能.产生类似的活性:产生拮抗作用:减小毒副作用或改善药物代谢性质:3.前药(Prodrug)前药指一些在体外无(或低)生物活性,在体内被代谢释放出活性物质而产生药理作用的药物.前药设计的目的是改善药物的物理化学性质.(1)醇和胺变成酯和酰胺(2)羰基变成亚胺,缩酮