中药变更生产工艺的技术要求

中药变更生产工艺的技术要求

中药技术转让的申报资料要求

（药学部分）

田恒康

中药变更生产工艺的技术要求主要内容生产工艺变更的一般原则生产工艺变更的内容生产工艺变更的技术要求生产工艺变更的一般原则药品注册管理办法第一百一十条变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及其附件中载明事项的，应当提出补充申请。

申请人应当参照相关技术指导原则，评估其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并进行相应的技术研究工作。生产工艺变更的一般原则药品注册管理办法附件4药品补充申请注册事项及申报资料要求国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项：

7.改变影响药品质量的生产工艺。生产工艺变更的一般原则中药注册管理补充规定第二十条临床试验期间，根据研究情况可以调整制剂工艺和规格，若调整后对有效性、安全性可能有影响的，应以补充申请的形式申报，并提供相关的研究资料。生产工艺变更的一般原则新工艺的优势完整、有效的过程控制体系产品质量优于/不低于原工艺产品其他：三废处理、安全措施、劳动安全防护措施等生产工艺变更的一般原则

必要性、科学性、合理性。安全、有效、质量可控生产工艺变更的内容变更生产工艺路线、方法、参数涉及原料的前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥、制剂工艺变更关键生产设备引起上述内容的变化生产工艺变更的内容根据变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度，将生产工艺变更分为三类：I类变更II类变更III类变更生产工艺变变更的内容容I类变更：属属于微小变变更。其变变更不会引引起药用物物质基础的的改变，对对药物的吸吸收、利用用不会产生生明显影响响，不会引引起安全性性、有效性性的明显改改变。例：不含挥挥发性成分分、热敏性性成分药物物常温干燥燥变更为减减压干燥、、流化床干干燥。例：湿法制制粒改一步步制粒，湿湿法制粒改改干法制粒粒。生产工艺变变更的内容容Ⅱ类变更：属属于中度变变更。其变变更对药用用物质基础础或对药物物的吸收、、利用有影影响，但变变化不大。。例：含挥发发性成分、、热敏性成成分的药物物，工艺操操作改变了了受热温度度、受热时时间，但药药用物质变变化不大。。生产工艺变变更的内容容Ⅲ类变更：属属于重大变变更，其变变更引起药药用物质基基础的明显显改变，或或对药物的的吸收、利利用可能产产生明显影影响。例：普通通浓缩干干燥方法法变更为为特殊的的浓缩干干燥方法法，如改改为微波波干燥。。例：纯化化工艺中中澄清剂剂种类的的改变，，如壳聚聚糖改为为ZTC1+1澄清剂例：醇沉沉工艺中中乙醇浓浓度的改改变生产工艺艺变更的的内容关联变更更：一项项变更伴伴随或引引发其他他变更变更对药药品质量量、安全全性、有有效性的的影响程程度可能能有所不不同，总总体上需需按照技技术要求求较高的的变更类类别进行行研究。。生产工艺艺变更的的技术要要求中药注册册管理补补充规定定第十三条条改改变影影响药品品质量的的生产工工艺的补补充申请请，如处处方中不不含毒性性药材，，生产工工艺的改改变不会会引起物物质基础础的改变变，对药药物的吸吸收、利利用不会会产生明明显影响响，不会会引起安安全性、、有效性性的明显显改变，，则可不不提供药药理毒理理试验资资料及临临床试验验资料；；如生产产工艺的的改变对对其物质质基础有有影响但但变化不不大，对对药物的的吸收、、利用不不会产生生明显影影响，可可不提供供药理毒毒理试验验资料，，进行病病例数不不少于100对的临床床试验，，用于多多个病证证的，每每一个主主要病证证病例数数不少于于60对；如生生产工艺艺的改变变会引起起物质基基础的明明显改变变，或对对药物的的吸收、、利用可可能产生生明显影影响，应应提供相相关的药药理毒理理试验资资料及Ⅱ、Ⅲ期临床试试验资料料。生产工艺艺变更的的技术要要求中药注册册补充规规定第十七条条处方方中含有有毒性药药材或无无法定标标准的原原料，或或非临床床安全性性试验结结果出现现明显毒毒性反应应等有临临床安全全性担忧忧的中药药注册申申请，应应当进行行Ⅰ期临床试试验。(涉及Ⅱ类、Ⅲ类变更)生产工艺艺变更的的技术要要求工艺变更更所指毒毒性药材材的范畴畴大毒（剧剧毒）药药材《医疗用毒毒性药品品管理办办法》（1988年）公布布的28种毒性药药材各版《中国药典典》、部颁标标准、进进口药材材标准、、地方药药材标准准中标注注为大毒毒（或剧剧毒）的的药材。。现代研究究发现有有严重毒毒性的药药材有毒药材材，且制制剂用于于儿科、、妊娠期期和哺乳乳期妇女女。孕妇禁用用或慎用用的药材材，且制制剂用于于妊娠期期和哺乳乳期妇女女。生产工艺艺变更的的技术要要求中药注册册管理补补充规定定第十四条条需进进行药理理研究的的改变已已上市药药品剂型型、改变变生产工工艺以及及改变给给药途径径的注册册申请，，应以原原剂型、、原生产产工艺或或原给药药途径为为对照进进行药效效学试验验（对照照可仅设设一个高高剂量组组）。生产工艺艺变更的的技术要要求充分评估估变更的的程度与与影响说明变更更的项目目、内容容;说明变更更的原因因、变更更的必要要性和合合理性；；分析变更更可能对对药品产产生的影影响物质基础础安全性、、有效性性产品质量量、稳定定性验证方案案、试验验研究生产工艺艺变更的的技术要要求如果质量量标准对对于药品品质量的的可控性性低，难难以评估估变更的的影响，，应开展展质量标标准研究究工作。。生产工艺艺变更的的技术要要求中西复方方制剂工工艺变更更，除处处方中化化学药为为维生素素、氨基基酸、微微量元素素等特殊殊情况外外，应当当提供变变更对化化学药品品生物利利用度影影响的研研究资料料。生产工艺艺变更的的技术要要求变更的研研究验证证应采用用中试以以上规模模样品。。工艺有有重大改改变等的的变更研研究应采采用生产产规模样样品。变更前后后药品质质量比较较研究，，一般采采用变更更前3批生产规规模样品品和变更更后3批样品进进行。变更后样样品稳定定性试验验，一般般采用3批样品进进行3～6个月加速速实验和和长期稳稳定性考考察，并并与变更更前3批生产规规模样品品稳定性性数据进进行比较较。生产工艺艺变更的的技术要要求I类变更说明变更更的具体体情况变更所涉涉及的生生产工艺艺研究与与验证资资料变更工艺艺样品（（3批）与原原生产工工艺样品品（10批）质量量控制的的比较研研究涉及质量量标准改改变的，，提供变变更前后后的质量量标准及及其相关关研究资资料。变更后连连续3批样品的的检验报报告书稳定性研研究资料料，包括括与变更更前产品品稳定性性情况的的比较。。生产工艺艺变更的的技术要要求Ⅱ类变更说明变更更的具体体情况变更所涉涉及的生生产工艺艺研究与与验证资资料变更前后后质量对对比试验验研究资资料，质质量研究究工作的的试验资资料及文文献资料料，质量量标准。。变更后连连续3批样品的的检验报报告书稳定性研研究资料料，包括括与变更更前产品品稳定性性情况的的比较。。临床试验验或生物物等效性性研究比比较资料料临床试验验研究病病例数不不少于100对多个病病证的的，每每一个个主要要病证证病例例数不不少于于60对。生产工艺变变更的技术术要求Ⅲ类变更工艺路线改改变，如饮饮片合并提提取与分开开提取的改改变。提取溶媒种种类的改变变工艺方法改改变，如纯纯化方法由由醇沉改为为澄清剂处处理，减压压干燥改为为微波干燥燥等特殊干干燥方法。。工艺参数改改变，如醇醇沉工艺中中醇沉含醇醇量的改变变，提取次次数的改变变等。对药物吸收收利用有明明显影响的的成型工艺艺方法改变变等生产工艺变变更的技术术要求Ⅲ类变更一般需进行行全面的研研究和验证证工作根据需要进进行相关的的药理毒理理试验研究究Ⅱ、Ⅲ期临床试验验或生物等等效性研究究。案例复方丹参片片（2000年版药典））制法：以上上三味，丹丹参提取三三次，第一一次加乙醇醇回流1.5小时，滤过过，滤液回回收乙醇醇，浓缩至至相对密度度1.30（55～60℃）；第二次加50％乙醇回流流1.5小时，滤过过；第三三次加水回回流2小时，滤过过，合并第第二、三次次滤液，回回收乙醇，，浓缩至相对对密度1.40（55～60℃），与第一一次的浓缩缩液合并，，混匀，制制成相对密密度为1.35～1.39(55℃)的清膏。。案例复方丹参片片（2005年版、2010年版药典））制法以以上三味，，丹参加乙乙醇加热回回流1.5小时，提取取液滤过，，滤液回收收乙醇并浓浓缩至适量量，备用；；药渣加50％乙醇加热热回流1.5小时，提取取液滤过，，滤液回收收乙醇并浓浓缩至适量量，备用；；药渣加水煎煎煮2小时，煎液液滤过，滤滤液浓缩至至适量。案例通心络胶囊囊（2005年版药典）制法：以上上十二味，，水蛭、全全蝎、蝉蜕蜕、土鳖虫虫、蜈蚣等等五味洗净净，低温烘烘干，备用用；……乳香与水蛭蛭等五味共共粉碎成细粉……用法与用量量：口服。。一次2-4粒，一日3次。规格：每粒装0.38g通心心络络胶胶囊囊（（2010年版版药药典典）制法法：：药药典典省省略略粒度度检检查查：：200倍显显微微镜镜下下，，每每片片随随机机检检视视5个视视野野，，共共计计25个视视野野，，平平均均每每个个视视野野直直径径（（短短径径））大大于于75μm的粒粒子子数数不不得得超超过过8个。。用法法与与用用量量：：口口服服。。一一次次2-4粒，，一一日日3次。。规格格：：每粒粒装装0.26g中药药技技术术转转让让的的申申报报资资料料要要求求主要要内内容容相关关法法规规文文件件药品品技技术术转转让让的的分分类类中药药技技术术转转让让申报报资资料料要要求求相关关法法规规文文件件《药品品注注册册管管理理办办法法》第一一百百七七十十六六条条药品品技技术术转转让让和和委委托托生生产产的的办办法法另另行行制制定定《药品品注注册册管管理理办办法法》附件件4药品品补补充充申申请请注注册册事事项项12.新药药的的技技术术转转让让《药品品技技术术转转让让注注册册管管理理规规定定》（二○○○○九九年年八八月月十十九九日日））相关关法法规规文文件件药品品技技术术转转让让注注册册管管理理规规定定促进进新新药药研研发发成成果果转转化化和和生生产产技技术术合合理理流流动动，，鼓鼓励励产产业业结结构构调调整整和和产产品品结结构构优优化化。。药品技技术转转让，，是指指药品品技术术的所所有者者按照照本规规定的的要求求，将将药品品生产产技术术转让让给受受让方方药品品生产产企业业，由由受让让方药药品生生产企企业申申请药药品注注册的的过程程。相关法法规文文件药品技技术转转让注注册管管理规规定第十四四条药药品技技术转转让的的受让让方应应当为为药品品生产产企业业，其其受让让的品品种剂剂型应应当与与《药品生生产许许可证证》中载明明的生生产范范围一一致。。第十五五条药品技技术转转让时时，转转让方方应当当将转转让品品种所所有规规格一一次性性转让让给同同一个个受让让方。。相关法法规文文件药品技技术转转让注注册管管理规规定第十六六条麻麻醉醉药品品、第第一类类精神神药品品、第第二类类精神神药品品原料料药和和药品品类易易制毒毒化学学品不不得进进行技技术转转让。。第二类类精神神药品品制剂剂申请请技术术转让让的，，受让让方应应当取取得相相应品品种的的定点点生产产资格格。放射性性药品品申请请技术术转让让的，，受让让方应应当取取得相相应品品种的的《放射性性药品品生产产许可可证》。麻醉药药品品品种目目录（（2007年版））阿片、、复方方樟脑脑酊、、吗啡啡、美美沙酮酮等123种精神药药品品品种目目录（（2007年版））第一类类精神神药品品氯胺酮酮、马马吲哚哚、司司可巴巴比妥妥、哌哌醋甲甲酯等等53种第二类类精神神药品品原料料药和和药品品类易易制毒毒化学学品戊巴比比妥、、异戊戊巴比比妥、、去甲甲伪麻麻黄碱碱、格格鲁米米特、、苯巴巴比妥妥等79种第二类类精神神药品品制剂剂放射性性药品品碘[131I]化钠胶胶囊、、铬[51Cr]酸钠注注射液液相关法法规文文件药品技技术转转让注注册管管理规规定第十九九条受受让让方所所在地地省、、自治治区、、直辖辖市药药品监监督管管理部部门对对药品品技术术转让让的申申报资资料进进行受受理审审查，，组织织对受受让方方药品品生产产企业业进行行生产产现场场检查查，药药品检检验所所应当当对抽抽取的的3批样品进进行检验验。相关法规规文件药品技术术转让注注册管理理规定第二十条条国国家食品品药品监监督管理理局药品品审评中中心应当当对申报报药品技技术转让让的申报报资料进进行审评评，作出出技术审审评意见见，并依依据样品品生产现现场检查查报告和和样品检检验结果果，形成成综合意意见。药品技术术转让的的分类新药技术术转让药品生产产技术转转让转让分类类—新药技术术转让属于下列列情形之之一，可可以在新新药监测期届满前提提出新药药技术转转让的注注册申请请：持有《新药证书书》持有《新药证书书》并取得药药品批准准文号对于仅持持有《新药证书书》、尚未进进入新药药监测期期的制剂剂或持有有《新药证书书》的原料药药，自《新药证书书》核发之日日起，应应当在按按照《药品注册册管理办办法》附件六（（新药药监测期期期限限表）相相应制剂剂的注册册分类所所设立的的监测期期届满前前提出新新药技术术转让的的申请。。转让分类类—新药技术术转让具有《新药证书书》，且仍在在新药保护护期、过过渡期内的品种种，参照照《药品技术术转让注注册管理理规定》中新药技技术转让让的要求求执行。。转让分类类—新药技术术转让监测期2002年9月15日以前已已经受理理但未批批准临床床研究的的新药，，以及2002年9月15日以后受受理的新新药，按按照修订订的《药品管理理法》及《实施条例例》的有关规规定审批批。即：：对未曾曾在中国国境内上上市销售售的品种种，按照照新药审审批，并并且对批批准生产产的新药药，设立立不超过过5年的监测测期。新药保护护期2002年9月15日前已获获得新药药保护的的新药，，其新药药保护期期维持不不变。过渡期2002年9月15日前已批批准临床床研究但但未批准准生产的的新药，，批准生生产后，，按照原原《新药审批批办法》，一类新新药给予予5年的过渡渡期；二二类新药药给予4年的过渡渡期；三三类至五五类新药药给予3年的过渡渡期。转让分类类—新药技术术转让新药技术术转让的的转让方方与受让让方应当当签订转转让合同同仅持有《新药证书书》，但未取取得药品品批准文文号的新新药技术术转让，，转让方方应当为为《新药证书书》所有署名名单位。。持有《新药证书书》并取得药药品批准准文号的的新药技技术转让让，转让让方除《新药证书书》所有署名单位位外，还应当当包括持有药药品批准文号号的药品生产产企业。转让分类—新药技术转让让转让方应当将将转让品种的的生产工艺和和质量标准等等相关技术资资料全部转让让给受让方，，并指导受让让方试制出质质量合格的连连续3个生产批号的的样品。转让分类—新药技术转让让新药技术转让让注册申请获获得批准之日日起，受让方方应当继续完完成转让方原原药品批准证证明文件中载载明的有关要要求，例如药药品不良反应应监测和IV期临床试验等等后续工作。。转让分类—生产技术转让让属于下列情形形之一，可以以申请药品生生产技术转让让持有《新药证书》或持有《新药证书》并取得药品批批准文号，其其新药监测期期已届满或不不设监测期；；仅持有《新药证书》、尚未进入新新药监测期的的制剂或持有有《新药证书》不设监测期的的原料药，自自《新药证书》核发之日起，，按照《药品注册管理理办法》附件六相应制制剂的注册分分类所设立的的监测期已届届满的；未取得《新药证书》的品种，转让让方与受让方方应当均为符符合法定条件件的药品生产产企业，其中中一方持有另另一方50%以上股权或股股份，或者双双方均为同一一药品生产企企业控股50％以上的子公公司；已获得《进口药品注册册证》的品种，其生生产技术可以以由原进口药药品注册申请请人转让给境境内药品生产产企业。转让分类—生产技术转让让药品生产技术术转让的转让让方与受让方方应当签订转转让合同。转让分类—生产技术转转让转让方应当当将所涉及及的药品的的处方、生生产工艺、、质量标准准等全部资资料和技术术转让给受受让方；转让方指导导受让方完完成样品试试制、规模模放大和生生产工艺参参数验证实实施以及批批生产等各各项工作，，试制出质质量合格的的连续3个生产批号号的样品。。转让分类—生产技术转转让受让方的药药品处方、、生产工艺艺、质量标标准等应当当与转让方方一致，不不应发生原原料药来源源、辅料种种类、用量量和比例，，以及生产产工艺和工工艺参数等等影响药品品质量的变变化。受让方生产产的药品应应当与转让让方生产的的药品质量量一致。中药技术转转让申报资料要要求药品技术转转让注册管管理规定申请药品技技术转让，，应当填写写《药品补充申申请表》，按照补充充申请的程程序和规定定以及本规规定附件的的要求向受受让方所在在地省、自自治区、直直辖市药品品监督管理理部门报送送有关资料料和说明。。对于转让方方和受让方方位于不同同省、自治治区、直辖辖市的，转转让方所在在地省、自自治区、直直辖市药品品监督管理理部门应当当提出审核核意见。中药技术转转让申报资料要要求持有药品批批准文号的的生产企业业，应当同同时提出注注销所转让让品种药品品批准文号号的申请。。持有《进口药品注注册证》、同时持有有用于境内内分包装的的大包装《进口药品注注册证》的生产企业业，应当同同时提交转转让方注销销大包装《进口药品注注册证》的申请。已已经获得境境内分包装装批准证明明文件的，，还要提交交境内分包包装药品生生产企业提提出注销所所转让品种种境内分包包装批准证证明文件的的申请。中药技术转转让申报资料要要求需要进行临临床试验的的，发给《药物临床试试验批件》。临床试验的的对照药品品应当为转转让方药品品生产企业业原有生产产的、已上上市销售的的产品。转让方仅获获得《新药证书》的，对照药药品的选择择应当按照照《药品注册管管理办法》的规定及有有关技术指指导原则执执行。中药技术转转让申报资料要要求具有下列情情形之一的的，其药品品技术转让让注册申请请不予受理理，已经受受理的不予予批准：转让方或受受让方相关关合法登记记失效，不不能独立承承担民事责责任；转让方和受受让方不能能提供有效效批准证明明文件；在国家中药药品种保护护期内；申报资料中中，转让方方名称等相相关信息与与《新药证书》或者药品批批准文号持持有者不一一致，且不不能提供相相关批准证证明文件；；转让方未按按照药品批批准证明文文件等载明明的有关要要求，在规规定时间内内完成相关关工作；经国家食品品药品监督督管理局确确认存在安安全性问题题的药品；；国家食品药药品监督管管理局认为为不予受理理或者不予予批准的其其他情形。。申报资料要要求—新药技术转转让药品批准证证明文件及及附件《新药证书》原件药品批准证证明性文件件的复印件件，包括：：与申请事事项有关的的各种批准准文件：药药品注册批批件、补充充申请批件件、药品标标准颁布件件、修订件件、专利及及相关的保保密技术等等。上述批件附附件的复印印件：药品品质量标准准、说明书书、标签样样稿及其他他附件。申报报资资料料要要求求—新药药技技术术转转让让证明明性性文文件件转让让方方《药品品生生产产许许可可证证》及其其变变更更记记录录页页、、营营业业执执照照复复印印件件。。转转让让方方不不是是药药品品生生产产企企业业的的，，应应当当提提供供其其机机构构合合法法登登记记证证明明文文件件复复印印件件。。受让让方方《药品品生生产产许许可可证证》及其其变变更更记记录录页页、、营营业业执执照照的的复复印印件件。。申请请制制剂剂应应提提供供原原料料药药的的合合法法来来源源证证明明文文件件：：原原料料药药的的批批准准证证明明文文件件、、药药品品质质量量标标准准、、检检验验报报告告书书、、原原料料药药生生产产企企业业的的营营业业执执照照、、《药品品生生产产许许可可证证》、《药品品生生产产质质量量管管理理规规范范》认证证证证书书、、销销售售发发票票、、供供货货协协议议等等复复印印件件。。申报报资资料料要要求求—新药药技技术术转转让让证明明性性文文件件直接接接接触触药药品品的的包包装装材材料料和和容容器器的的《药品品包包装装材材料料和和容容器器注注册册证证》或者者《进口口包包装装材材料料和和容容器器注注册册证证》复印印件件。。转让让方方和和受受让让方方位位于于不不同同省省、、自自治治区区、、直直辖辖市市的的，，应应当当提提交交转转让让方方所所在在地地省省、、自自治治区区、、直直辖辖市市药药品品监监督督管管理理部部门门对对新新药药技技术术转转让让的的审审核核意意见见。。对于已经获获准药品委委托生产的的，应提交交药品监督督管理部门门同意注销销委托生产产的相关证证明性文件件。转让方拟转转让品种如如有药品批批准文号，，应提交注注销该文号号申请。申报资料要要求—新药技术转转让新药技术转转让合同原原件受让方药品品说明书和和标签样稿稿及详细修修订说明申报资料要要求—新药技术转转让药学研究资资料应符合《药品注册管管理办法》附件1（中药、天天然药物注注册分类及及申报资料料要求）的的一般原则则。申报资料要要求—新药技术转转让工艺研究资资料详细说明药药品处方的的一致性，，提供转让让方详细的的处方资料料。详细说明生生产工艺、、生产主要要设备和条条件、工艺艺参数、生生产过程、、生产中质质量控制方方法与转让让方的一致致性，生产产规模的匹匹配性；提供转让方方详细的生生产工艺、、工艺参数数、生产规规模等资料料；对生产过程程工艺参数数进行验证证的资料制剂处方及及生产工艺艺研究资料料申报资料要要求—新药技术转转让药材、原料料药、辅料料说明来源提供质量标标准、检验验报告书；；说明与转让让方使用的的药材、原原料药、辅辅料的异同同。申报资料要要求—新药技术转转让质量研究资资料验证转让方方已批准的的质量标准准中的检查查方法根据原料药药的理化性性质和/或剂型特性性，选择适适当的项目目与转让方方原生产的的药品进行行比较性研研究，以证证明药品中中与药物体体内吸收和和疗效有关关的重要理理化性质和和指标未改改变；如发现生产产的样品出出现新的杂杂质等，需需参照杂质质研究的技技术指导原原则研究和和分析杂质质的毒性。。申报资料要要求—新药技术转转让样品的检验验报告书对连续生产产的3批样品按照照转让方已已批准的质质量标准进进行检验合合格。申报资料要要求—新药技术转转让药物稳定性性研究资料料对生产的3批样品进行行3～6个月加速试试验及长期期留样稳定定性考察与转让方药药品稳定性性进行比较较药品处方、、生产工艺艺、主要工工艺参数、、原辅料来来源、生产产规模等与与转让方保保持严格一一致的，可可不提交稳稳定性试验验资料，其其药品有效效期以转让让方药品有有效期为准准。申报资料要要求—新药技术转转让直接接触药药品的包装装材料和容容器的选择择依据及质质量标准直接接触药药品的包装装材料和容容器一般不不得变更申报资料要要求—生产技术转转让药品批准证证明文件及及附件药品批准证证明性文件件的复印件件与申请事项项有关的各各种批准文文件：药品品注册批件件、补充申申请批件、、药品标准准颁布件、、修订件等等。上述批件附附件的复印印件：药品品质量标准准、说明书书、标签样样稿及其他他附件。申报资料要要求—生产技术转转让证明性文件件转让方《药品生产许许可证》及其变更记记录页、营营业执照复复印件。受让方《药品生产许许可证》及其变更记记录页、营营业执照复复印件。申请制剂应应提供原料料药的合法法来源证明明文件：原原料药的批批准证明文文件、药品品质量标准准、检验报报告书、原原料药生产产企业的营营业执照、、《药品生产许许可证》、《药品生产质质量管理规规范》认证证书、、销售发票票、供货协协议等复印印件。申报资料要要求—生产技术转转让证明性文件件直接接触药药品的包装装材料和容容器的《药品包装材材料和容器器注册证》或者《进口包装材材料和容器器注册证》复印件转让方和受受让方位于于不同省、、自治区、、直辖市的的，应当提提交转让方方所在地省省、自治区区、直辖市市药品监督督管理部门门对生产技技术转让的的审核意见见。转让方注销销拟转让品品种文号的的申请申报资料要要求—生产技术转转让证明性文件件未取得《新药证书》的品种，需需提交转让让方和受让让方公司关关系的证明明材料，包包括：企业登记所所在地工商商行政管理理部门出具具的关于双双方控股关关系的查询询证明文件件申请人出具具的公司关关系说明及及企业章程程复印件《企业法人营营业执照》及变更登记记复印件申报资料要要求—生产技术转转让进口药品生生产技术转转让，需提提交：经公证的该该品种境外外制药厂商商同意进行行生产技术术转让的文文件，并附附中文译本本。《进口药品注注册证》（或者《医药产品注注册证》）正本或者者副本和药药品批准证证明文件复复印件。进口药品注注册或者再再注册时提提交的药品品生产国或或者地区出出具的药品品批准证明明文件复印印件。如转让方还还持有同品品种境内大大包装注册册证，还需需提交注销销其进口大大包装注册册证的申请请。已获得得分包装批批件的还需需提交境内内分包装药药品生产企企业注销其其分包装批批件的申请请。对于已经获获准药品委委托生产的的，应提交交药品监督督管理部门门同意注销销委托生产产的相关证证明性文件件。申报资料要要求—生产产技技术术转转让让生产产技技术术转转让让合合同同原原件件受让让方方药药品品说说明明书书样样稿稿及及详详细细的的修修订订说说明明受让让方方药药品品标标签签样样稿稿及及详详细细的的修修订订说说明明申报报资资料料要要求求—生产产技技术术转转让让药学学研研究究资资料料应符符合合《药品品注注册册管管理理办办法法》附件1（中药、天然然药物注册分分类及申报资资料要求）