中药注射剂生产质量监控模式

中药注射剂生产质量监控模式研究

上海市食品药品监督管理局研究课题

（摘要）

华东理工大学GMP研究中心

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中药注射剂是中药制剂中以注射形式给药的一种剂型。中药注射剂的临床独特疗效往往为其他药物无可替代2

中药注射剂的研究始于20世纪30年代,柴胡注射液即是我国首创的第一个中药注射液产品。该药品在危急重症的抢救中有显著作用。60年代初期,又逐步研制出“茵栀黄注射液”、“板蓝根注射液”等几十个品种。进入70年代,中药注射剂日益受到医药界的关注，被认为是中药现代化的一个标志，是我国医药行业国际市场开拓的潜在优势

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1999年到2005年间，中药注射剂以每年35%的速度扩增市场2005年，中药注射剂销售达81.2亿的人民币，近三年来，每年增长速度已达60%4中药注射剂之活性成分来自天然药材或经炮制的饮片，其给药途径却是直接通过皮肤或血管而注入体组织，稍有不慎，常会引起临床种种不良反应。近年来所发生的鱼腥草、刺五加、茵栀黄、双黄连等多个品种的中药注射剂严重不良事件，引发了患者对中药注射剂的不信任感，受到了社会和政府的最大关注5中药注射剂已被认为高风险药品制剂

中药制剂正面临有史以来最严峻的挑战

医药行业生产企业、研究院所、政府层面要合力从生产工艺技术措施上，质量保证体系运作上,以及审评检查方式上加以认真的研究，建立起科学、安全、可操作的中药注射剂质量监控模式6重视中药注射剂生产质量管理中所遇及的问题

——中药材、中药饮片真伪和质量指标的控制

——前处理、提取生产的生药量、含量指标控制——中药提取物生产、储存过程的杂质、微生物污染的控制——中药注射剂生产过程的无菌、灭菌控制——中药注射剂生产的工艺质量控制——中药注射剂生产必需的工程装备措施

7中药材、中药饮片的真伪和质量指标的控制

中药材及中药饮片是中药注射剂生产的源头。中药材、中药饮片同名异物，或者同物异名情况较多。真、伪问题，仍需强调《中国药典》中的黄栀，指的是粉黄栀，但一些地方把有毒的广黄栀、华黄栀当做粉黄栀使用8中药材、中药饮片的真伪和质量指标的控制

《药典》对中药材、中药饮片质量检测项目，多为外观、性状，少部分品种才有成分、含量等专属性指标要求至于对普遍存在的重金属、农药、有害物质等外源性物质，缺乏监测要求9中药材、中药饮片的真伪和质量指标的控制

在药材种植基地不能有效实施GAP以及中药饮片企业尚不能采取有效工艺措施前，很难实现中药提取物的质量均一

10前处理理、提提取生生产的的生药药量、、含量量指标标控制制历来中中药注注射剂剂质量量主要要依靠靠对生生药投投入量量控制制和生生产工工艺的的控制制来实实现。。近年年来，，国家家药品品监督督部门门逐步步提出出了较较多的的中药药材和和中药药制剂剂品种种的定定性、、定量量控制制标准准要求求，一一些企企业也也对自自己一一些品品种制制订了了定性性、定定量内内控指指标但是，，中药药材来来自自自然，，要使使中药药注射射剂提提取物物生产产在规规定的的生药药量范范围，，实现现规定定的定定性、、定量量的质质量指指标要要求，，有难难度11中药提提取物物生产产、储储存过过程的的杂质质、微生物物污染染控制制提取生生产前前未能能把中中草药药上杂杂质清清除干干净提取生生产中中所加加入的的有机机溶剂剂、稳稳定剂剂不尽尽除尽尽残留的的杂质质，如如鞣质质输入入静脉脉后会会引起起过敏敏等不不良反反应12中药提提取物物生产产、储储存过过程的的杂质质、微生物物污染染控制制中药提提取物物极易易微生生物滋滋长，，现行行的GMP规范，，只要要求中中药提提取物物生产产场地地按洁洁净区区管理理，没没有洁洁净度度要求求。有有的企企业对对中药药提取取物储储存期期、对对中药药提取取物和和中间间品的的微生生物不不控制制，认认为只只要在在成品品（口口服制制剂））放行行前做做放射射灭菌菌就完完事了了13——中药注注射剂剂生产产过程程的无无菌、、灭菌菌控制制多数企企业中中药注注射剂剂的开开口灌灌装操操作在在非无无菌场场地进进行，，对药药品中中微生生物的的控制制，多多寄希希望于于最后后灭菌菌。但但较多多的品品种规规定的的灭菌菌温度度不高高于100度，时时间不不超过过30分钟，，其F0值达不不到8，不能能保证证完全全灭菌菌14中药注注射剂剂生产产的工工艺质质量控控制一些中药注射液液质量量标准准不严严谨，，不完完善，，过于于宽泛泛——中药注注射剂剂多以以水醇醇法、、醇水水法、、透析析法为为其提提取物物制备备工艺艺,但常因因这些些方法法不能能满足足不同同有效效成分分提取取的需需要,而影响响中药药注射射剂的的质量量——一个中中药注注射剂剂品种种，不不同厂厂的产产品渗渗透压压、摩摩尔浓浓度相相差甚甚大，，最大大可达达50倍，严严重偏偏离了了注射射剂等等渗的的要求求。渗渗透压压过高高的注注射液液注射射入人人体，，会引引起溶溶血15中药注注射剂剂生产产的工工艺质质量控控制一些中药注射液液质量量标准准不严严谨，，不完完善，，过于于宽泛泛——脉络宁宁的注注射液液含有有金银银花等等成分分，但但其含含量只只测定定一个个成分分的量量——清开灵注射射液有很多多成分，也也只测定一一个总氮和和总黄酮以以及黄青苷苷的含量国家药监局局药品审评评中心证实实，目前绝绝大多数中中药注射剂剂中，有60%～80%的成分是没没有研究过过的16面对中药注注射剂种种种问题，需需要医药行行业各方面面关心，共共同探讨，，提出切合合我国中药药注射剂生生产行业特特点，比较较科学、合合理、安全全的中药注注射剂生产产质量监控控模式17构架科学、、合理、安安全的中药药注射剂生生产质量监监控模式，，首先需要要对我国现现有的中药药灭菌注射射剂、无菌菌水针、无无菌粉针等等不同类型型中药注射射剂产品的的生产工艺艺及质量管管理模式进进行抽样调调查，摸清清底数18现代化中药注射剂剂生产具有有不同于其其他类药品品生产的特特殊性。一一方面有如如古训：要要“地道道药材，如如法炮制””；另一方方面，要中中药西做，，努力借鉴鉴、吸收国国际发达国国家天然药药物、汉方方药物生产产质量管理理先进经验验，不断推推进中药现现代化19要收集、研研究国际上上如德国、、日本、等等发达国家家药品管理理部门、行行业协会、、天然药物物、汉方药药物生产企企业有关天天然药物注注射剂注册册和GMP规定、指南南（指导、、说明书）），根据中中医理论、、中药特点点、GMP思想，进行行比对、消消化、吸收收20企业、行业业要从药学学、工艺、、工程学角角度对中药药前处理、、提取物、、注射剂生生产、储存存过程严重重影响药品品安全、GMP实施的关键键技术问题题，加以研研究，提出出关键工艺艺质量控制制要素、工工程装备选选材、选型型配置原则则，扫除实实施GMP安全模式技技术障碍21均一而稳定定的原料是是中药注射射剂质量的保证证加强对中药药提取物标标准研究和和中药提取取物专业生生产管理，，科学协调调中药注射射剂生产社社会分工、、协作22推进GAP栽培基地建建设，把住源头，，打实基础础要推进源头头种植基地地的定点和和种植的GAP实施工作。。也要鼓励励中药、中中药饮片企企业采取有有效工艺措措施，实现现最后成品品质量保证证与均一23推进中药饮饮片生产企企业专业化化、规范化、精精细化生产产——按照批号管管理原则，，对每宗中中药材，按按产地、采采收时间、、采集部位位、药材等等级、药材材外观、捆捆扎形状等等，细分设设置接收编编号，确定定各批组分分、含量，，分别管理理24采取工艺措措施，实施施批号均一一——通过对合格格的不同组组分含量批批号的净药药材混合投投料方式，，实现中药药提取物最最终批号组组分含量的的相对均一一——通过对合格格的，组分分含量差异异的中药提提取物批号号混合投料料方式，实实现中药注注射剂组分分含量的均均一25加强对中药材有效部部位、成份份研究葛根素输液液剂型产品品丹参粉针针、苦参注注射液、银银杏粉针和和清开灵注注射剂等以以使用明确确的中药有有效部分和和提取的组组分来控制制质量,使产品质量量水平有显显著提高26加快注射剂剂剂型研制制能够靶向给给药的静脉脉注射的脂脂质体、乳乳剂、毫微微球和粉针针剂，提高高了中药注注射剂质量量稳定性和和临床疗效效,降低副作用用27使用现代的的分析技术术和方法控控制中药注射剂剂的质量光谱、色谱等等分析技术的的发展,显著提高中药药注射剂的质质量控制水平平。如使用紫紫外分光光度度法测定银黄黄注射液中黄黄芩苷的含量量,薄层扫描法测测定银黄注射射液中的阿魏魏酸的含量等等利用色谱耕分分析技术测定定的样品指纹纹图谱使中药药注射剂的工工艺过程和药药材质量的控控制有了科学学的手段。如如气质联用测测定清开灵注注射液的有关关物质等28加大中药注射射液生产的新新工艺、新技技术应用冷冻干燥技术术的应用,提高了中药注注射剂有效成成份的纯度和和生产、贮存存期间的稳定定性29超滤技术具有有破坏有效成成分小、能量量消耗少、工工艺流程短等等明显的特点点和优点:不需加热,不易破坏热敏敏性物质,比冷冻干燥或或蒸发所需能能源少,无相变化,不需添加化学学试剂,能有效滤除溶溶液中的各种种微粒、胶体体、细菌、热热源和大分子子溶质30将密闭系统和和自动化技术术应用于中药注注射剂生产能有效保护物物料和产品不不受外界（包包括人员）的的污染的密闭闭系统和可有有效减少人为为差错，能规规范执行各种种与保证产品品质量有关的的规程的自动动化技术的优优越性使GMP实施更有保证证，使药品质质量更有保证证，减少了各各批次产品之之间的差异性性31政府部门积极极、主动听取取新版GMP修改和药品注注册管理工作作意见，与时时俱进地结合合我国对中药药注射剂生产产实际，构架架科学的中药药注射剂生产产GMP监控模式，对对我国中药注注射剂生产现现代化推进作作用极大——加强中药材、、中药饮片质质量标准管理理——严格中药材种种植、前处理理生产管理——强调中药提取取物生产暴露露工序的净化化要求——强调中药注射射剂开口灌装装工序的无菌菌要求——严格对中药产产品放射辐照照行为管制——规范中药提取取物生产、流流通管理32规范净药材、、中药提取物物委托生产GMP管理逐步实现