中药注射剂安评项目实施与管理李磊

中药注射剂安评项目实施与管理的

技术要点和难点探析

中国中药协会中药注射剂安评研究课题组北京康派特医药经济技术研究中心主任

李磊内容提纲一、企业的渴望二、企业担心和关注的安评政策的“变化”趋势三、课题组率先开展的几个项目的经验和教训分享四、关于企业开展安评工作的几个思考和建议经营决策层

1、安评工作会不会又重蹈指纹图谱的覆辙，无疾而终2、企业开展安评是应付国家还是解决问题走的更远3、安评研究投入的成本与最后的结果是否一致4、已经开展的几个项目能否总结出相应的规律5、通过安评我能淘汰哪些竞争对手

一、企业的渴望技术操作层

1、现行工艺与“制法”违背应如何处理2、安评药学研究与药典会标准提高工作之间的关系3、安全性再评价工作是否需要在本阶段开展有效性研究4、安评药学物质基础研究应达到的具体标准要求5、安评临床研究要求与常规l、Ⅱ、Ⅲ期临床研究的异同6、安评临床研究的病例数，企业是否可以联合开展7、处方调研工作的思路和方法8、安评项目的切入点和项目管理思路

一、企业的渴望二、企业担心和关注的安评政策的“变化”趋势

部分企业认为安评工作是一笔“糊涂账”，质疑其合法性；部分企业认为“走过场”、搞“运动”、雷声大雨点小，采取观望和等待的态度理解安评政策，首先了解中药注射剂的基本情况第一个中药注射剂（柴胡注射剂）诞生于八路军时期，是我党、我军对中医药事业的重大贡献之一；中药注射剂是现代药物制剂技术与传统中医药相结合的创新剂型；目前，中药注射剂产业年销售额超过200亿元，每年有4亿人次使用，市场增长率超过30%，销售排名前十位中成药品种中中药注射剂占60%以上；通过临床实践证明，中药注射剂在心脑血管疾病、抗肿瘤、抗病毒以及一些急症的治疗领域，正在发挥着重要的甚至是不可替代的作用。历史地位特殊，对于中医药的发展具有重要的意义理解安评政策，首先了解中药注射剂的基本情况目前共有中药注射剂品种约140个，其中地标升部标的71个，地标升局颁标的42个；1985年至1998年期间，新药由卫生部统一审批，仅有12个品种获批；1998年至2007年共批准中药新药注射剂14个品种（17个文号）；鱼腥草、双黄连、刺五加注射液等多个品种近年相继出现不良反应；前期研究基础薄弱，亟待开展相对系统全面的研究工作1、中药注射剂安全性再评价工作的合法性

《中华人民共和国药品管理法》

第三十三条国务院药品监督管理部门组织药学、医学和其他技术人员，对已经批准生产的药品进行再评价。

《中华人民共和国药品管理法实施条例》

第四十一条国务院药品监督管理部门对已批准生产、销售的药品进行再评价，根据药品再评价结果，可以采取责令修改药品说明书，暂停生产、销售和使用的措施；对不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤销该药品批准证明文件。

二、企业担心和关注的安评政策的“变化”趋势

2、安评标准、法定（药典）标准、再注册标准、企业内控标准之间的关系

ISO国际标准

国家法定标准

行业标准

企业内控标准二、企业担心和关注的安评政策的“变化”趋势

内控标准产品做大的标准安评标准老板睡得着的标准法定标准免刑责的标准

标准逐步提高标准逐步提高

3、工艺与“制法”违背如何处理

根据安评技术指导原则，中药注射剂的生产工艺不得与法定质量标准的【制法】相违背，工艺路线、方法、辅料、关键参数改变均视为与【制法】违背。

课题组开展的安评项目，体会各产品均存在不同程度的违背：

参麦注射液：红参、麦冬分、合煎；回流次数、时间；吐温用量；pH值终点等工艺路线、

方法、辅料、关键参数企业间不一致或与制法违背。

清开灵注射液：金银花水提醇沉或石-硫法；水牛角和珍珠母水解条件及除钡离子方法；

是否加入吐温或甘油等关键工艺路线或参数企业间不一致或与制法背。

生脉注射液：红参提取、浓缩、精制工艺方法；吐温用法用量；五味子和麦冬提取液精

制过程中醇或水沉的条件等关键工艺路线或参数企业间不一致或与制法背。二、企业担心和关注的安评政策的“变化”趋势

关于于工工艺艺与与“制法法”违背背处处理理的的基基本本认认识识二、、企企业业担担心心和和关关注注的的安安评评政政策策的的“变化化”趋势势140个中中药药注注射射剂剂品品种种中中，，只只有有26个是是获获得得新新药药审审批批的的品品种种，，由于于历历史史和和现现实实的的原原因因，，多多数数企企业业的的中中药药注注射射剂剂品品种种都都存存在在工工艺艺与与“制法法”违背背；；国家家主主管管部部门门不不会会为为工工艺艺与与“制法法”违背背承承担担责责任任；；安评评的的工工作作基基础础是是统统一一“标准准”，安安评评是是管管、、企企往往前前走走一一步步的的最最好好契契机机；；根据据参参麦麦和和生生脉脉的的经经验验，，科科学学、、严严谨谨地地工工艺艺验验证证后后回回归归法法定定标标准准是是必必然然，，但但期间间保保障障安安全全是是完完成成安安评评工工作作的的前前提提。。李院士士认为为，清清开灵灵注射射液安安全性性再评评价工工作必必须是是在课课题组组的牵牵头协协调下下联合开开展，，以课课题组组的形形式与与国家家主管管部门门对话话，才才能解解决企企业目目前存存在的的实际际问题，，任何何单个个企业业与药药典会会沟通通不可可能解解决工工艺与与制法法违背背的历历史遗遗留问问题。。4、安评评会不不会重重蹈“指纹图图谱”提高行行动的的覆辙辙二、企企业担担心和和关注注的安安评政政策的的“变化”趋势通过前前期工工作中中与主主管部部门领领导、、法规规起草草专家家、大大企业业老板板等的的沟通通和鱼腥草草、生生脉和和清开开灵等等的项项目实实施经经验、、教训训，我我们认认为不不会。。指纹图图谱工工作的的间断断是由由于国国家宏宏观政政策调调整、、主管管部门门震动动和技技术发发展水水平所所限；；中药注注射剂剂存在在的基基础研研究薄薄弱，，质量量标准准混沌沌等是是必须须解决决的现现实问问题；；随着网网络及及社会会的飞飞速发发展，，将老老百姓姓的血血管当当“下水道道”的日子子必须须结束束，否否则主管部部门领领导睡睡不着着，民民愤难难平；；同时“指纹图图谱”前期的的工作作基础础在本本次安安评中中将扮扮演重重要角角色（（所有有公示示的标标准中中都增加加了指指纹图图谱））。5、安评评与其其他相相关政政策的的关系系通过与与国家家主管管部门门的领领导和和专家家沟通通，以以及项项目实实践，，我们们的基基本认认识是是：安评政政策已已成为为其他他相关关政策策的基基础二、企企业担担心和和关注注的安安评政政策的的“变化”趋势基本用药药目录医保差别定价价中保（参参芪扶正正注射液液）科技项目目（生脉脉、清开开灵课题题）二、企业业担心和和关注的的安评政政策的“变化”趋势丽珠集团团参芪扶扶正注射射液中保保及安评评临床研研究方案案论证会会课题组承承担的参参芪注射射液安评评临床有有效性研研究是目目前开展展临床有有效性研研究最早早的中药药注射剂剂之一邀请中保保标准主主要起草草专家季季绍良教教授和安安评标准准主要起起草专家家胡镜清清共同制制定方案案二、企业业担心和和关注的的安评政政策的“变化”趋势课题组承承担的生生脉和清清开灵安安评项目目正在实实践与国国家科技技项目衔衔接，夯夯实研究究基础，，减少研究究投入，，降低研研究风险险。生脉课题题申请科科技部重重大新药药创制项项目标书书清开灵课课题获批批科技部部重大新新药创制制项目三、课题题组率先先开展的的几个项项目的经经验、教教训分享享1、早合作作、享资资源、同同标准，，树立安安评行业业的典范范清开灵注注射液产产品背景景特点由于市场场销量和和学术影影响，是是目前最最受行业业关注的的中药注注射剂之之一；前期国家家已经投投入了一一定的科科研经费费开展基基础研究究，据不不完全统统计发表表的清开开灵相关关文献400多篇，北北中医26名研究生生以清开开灵为对对象进行行课题研研究；药味多，，既含植植物药又又含矿物物药和动动物药，，目前明明确结构构的成分分只占总总固大概概40%左右；目前药典典标准与与83版的北京京标准有有一定差差异，因因此企业业间在部部分工艺艺上上存存在一定定差异；；指纹图谱谱具备了了一定的的研究基基础，为为本次标标准提高高奠定了了基础；；国家“973”项目等支支持了清清开灵的的关键技技术研究究，提出出了绿原原酸、栀栀子苷等等可能的的过敏原原但对过敏敏原的确确认仍然然莫衷一一是，目目前在小小分子过过敏研究究方面初初步建立立了快速速检测的的模型；；清开开灵灵的的有有效效性性基基本本得得到到专专家家认认可可，，但但广广泛泛的的适适应应症症定定位位也也受受到到某某些些专专家家的的质质疑疑。。三、、课课题题组组率率先先开开展展的的几几个个项项目目的的经经验验、、教教训训分分享享1、早早合合作作、、享享资资源源、、同同标标准准，，树树立立安安评评行行业业的的典典范范课题题组组开开展展的的相相关关工工作作清开灵注射液安评研究课题组顶层设计专家组项目实施工作组项目管理协调组政策技术沟通组A、由由亚亚宝宝、、太太行行、、明明兴兴发发起起，，协协会会课课题题组组牵牵头头成成立立了了以以张张世世臣臣教教授授为为组组长长的的清清开开灵灵注注射射液液安安评评研究究课课题题组组，，并并与与2010年12月29日在在北北京京召召开开了了成成立立大大会会；；B、为为了了保保障障课课题题的的系系统统顶顶层层设设计计，，高高效效分分工工实实施施，，分分别别设立立了了由由院院士士牵牵头头的的方方案案顶顶层层设设计计专专家家组组和和有有中中青青年年教授授组组成成的的项项目目实实施施工工作作组组；；C、为为了了保保障障充充分分保保障障企企业业的的权权益益和和项项目目的的顺顺利利实实施施，，设设立由由课课题题组组秘秘书书和和企企业业研研发发副副总总为为主主体体的的项项目目管管理理协协调组组；；D、为为了了保保障障对对国国家家相相关关政政策策和和技技术术标标准准的的充充分分领领会会和和理理解解同时时设设立立了了政政策策技技术术沟沟通通组组。。三、、课课题题组组率率先先开开展展的的几几个个项项目目的的经经验验、、教教训训分分享享课题题组组开开展展的的相相关关工工作作D、已已经经对对400多篇篇文文献献、、26个北北中中医医研研究究生生论论文文和和7个相相关关课课题题的的清清开开灵灵研研究究情情况况进进行行了了梳梳理理安评评研研究究内内容容（（124项））研研究究标标准准目目前前完完成成情情况况剩剩余余研研究究内内容容第一一阶阶段段梳梳理理：：第二阶段梳梳理：a、由于技术术研究水平平，无法攻攻克的“剩余研究内内容”——如：清开灵灵的物质基基础研究b、由于前期期研究经费费不充足，，暂不系统统的研究内内容——如：绿原酸酸等小分子子过敏研究究c、由于资源源整合不足足，暂研究究不够深入入的研究内内容——如：省所抽抽检的各厂厂质量差异异d、由于前期期研究不重重视，暂未未加大投入入的研究内内容——如：珍珠母母和水牛角角的水解工工艺第三阶段梳梳理：采用META分析、发表表偏倚、效效应量选择择等方法对对清开灵前前期工作基基础进行更更系统的定性和定量量研究。三、课题组组率先开展展的几个项项目的经验验、教训分分享课题组开展展的相关工工作E、定于本月月由课题组组牵头，清清开灵标准准起草单位位（北京所所）和药典典委领导及及专家将参参与组织清清开灵注射射生产企业业工艺及质质量标准沟沟通会，统统一制法、、相对统一一工艺，为为安评工作作奠定基础础；F、统一制法法、相对统统一工艺和和清开灵前前期研究工工作基础梳梳理完成的的前期下，，年后将组组合召开清开灵注射射液安全性性再评价顶顶层设计（（第一轮））专家论证证会G、采用循症症医学系统统评价的方方法，开展展清开灵““处方调研研”为优化化适应症，，临床有效效、安全性性研究，过过敏研究提提供基础依依据纳入研究纳入对象干预措施

结局指标质量评价治疗组对照组治疗组对照组随机序列产生盲法分配隐藏数据完整选择性报道结果其他偏倚控制文献或病例例筛选思路路纳入对象的的基本特征征表及质量量评价清开灵注射射液处方调调研的基本本思路偏倚风险评评估定性定量分分析结果与讨论论三、课题组组率先开展展的几个项项目的经验验、教训分分享清开灵注射射液安评工工作的启示示A、行业组织织牵头，联联合原研单单位科研资资源，整合合标准起草草单位、审审定单位和和样品抽检检单位多方方的研究和和管理资源源是清开灵灵注射液目目前工作顺顺利开展的的保证；B、亚宝、明明兴等企业业的国家科科技项目支支柱与本次次清开灵安安评工作的的结合，，既整合了了前期散布布的科研成成果，又降降低了企业业投资的风风险；C、提前准备备，梳理前前期研究工工作基础，，一体化系系统设计是是保障安评评质量的有有效方法。。三、课题组组率先开展展的几个项项目的经验验、教训分分享2、捐前嫌、、谋共赢、、求统一，，促成安评评研究的基基础生脉注射液液产品技术术特点：质量：已经经具备一定定的研究基基础，可检检测的大类类成分的含含量，如总总无机盐、、氨基酸、、总糖、总皂苷、总总有机酸、、总木脂素素等，接近近总固体量量的80％；明确结结构的成分分接近总固固体量的50％.工艺：各生生产企业在在红参、麦麦冬、五味味子提取方方法、溶剂剂、时间及及次数，醇醇沉次数、、浓度，吐温-80加入量、方方式、配液液顺序和灭灭菌条件等等方面存在在极大差异异或与制法法相违背，，特别是原研研企业；主治：本产产品获批主主治为心肌肌梗塞，心心源性休克克，感染性性休克等具具有上述证证候者；而而临床多用于肿瘤瘤的辅助治治疗，导致致获批适应应症与临床床应用不完完全相符的的事实。三、课题组组率先开展展的几个项项目的经验验、教训分分享课题组开展展的相关工工作各环节的工工艺参数比比较研究，，为统一制制法奠定基基础关于生脉注注射液建议议“制法”的讨论逐句研究以上三味，，将红参粉粉碎成细粒粒，用倍倍量乙醇浸渍后回流提取次次，1、乙醇用量量：“安评”指导原则则要求需需明确用用量，参参麦公示示标准已已明确用用量，企企业也希望望明确用用量。3、4、5、6量？2、乙醇浓度度：指95%的乙醇，，太行提提出意见见95%的乙醇提提取皂苷苷的提取取率低。。3、浸渍时间间：“安评”指导原则则要求需需明确时时间，但但参麦公公示标准准未明确确时间，，遵循会议和和企业业的建议议，此处处不明确确时间。。4、回流提取取：华西采用用的索氏氏提取（（有廖老老的实验验论文依依据）。。单独说明明？5、提取次数数：“安评”指导原则则要求需需明确次次数，参参麦公示示标准已已明确次次数，部部分企企业也希望望明确次次数保障障终点，，部颁标标准是4-5次，此处处是否需需要明确确次数。。4次？建议制法法每次2小时，用用薄层层析析法控制终点点，合并并提取液液，冷藏，滤过，，滤液浓缩至每每1ml含生药g，加入注射射用水至ml，搅匀、冷冷藏、滤滤过，1、薄层层析析法：目前企业业均未使使用该法法；参麦麦使用提提取次数数控制终终点；生脉可否否？2、冷藏：参麦是在在浓缩后后冷藏；；企业提提出浓缩缩后冷藏藏除杂效效果佳，，且提取取液冷藏藏设备变化大大。该环节是是否保留留？3、浓缩终点点：“安评”指导原则则要求需需明确终终点，参参麦公示示标准已已明确终终点0.3-0.4，企业也希希望明确确终点。。该表述妥妥否？量量定在？？4、注射用用水的量量：按部颁标标准400ml计算，每每1ml含生药0.25g，目前多多数企业业是在0.4-1g之间。此处减少少用量？？量是？？5、企业多多次醇沉沉：6、调PH沉淀（试试剂及碱碱性）建议制法法加活活性炭炭，煮沸沸30分，冷藏藏，滤过过，滤液液供配液液用，配配液前加加量的聚山山梨酯80；1、活性炭处处理：根据协调调会议，，多数企企业的存存在该工工艺环节节；参麦麦炭用量量确定；；是否补充充该步骤骤？量量？0.1、1、0.32、聚山梨酯酯80：根据协调调会议，，为了保保障红参参油溶解解，降低低总量增增加该工工艺环节节；参麦炭用量量和加入入环节确确定；该环节是是否增加加？先开开展实验验再定？？加入量量？最大担心心，初配配前加入入把杂质质也溶了了。建议制法法四、课题题组率先先开展的的几个项项目的经经验、教教训分享享2、捐前嫌嫌、谋共共赢、求求统一，，促成安安评研究究的基础础课题组下下一步工工作安排排生脉注射射液的质质量标准准已经公公示，但但为了达达到安评标标准一致致还应开开展10多项工艺艺方面基基础研究工工作；根据安评评技术指指导原则则，生脉脉注射液液各生产产企业还应应补充完完成相应应的药学学研究工工作；为了解决决生脉临临床应用用与功能能主治之之间的现现实矛盾，，拟近期期启动处处方调研研工作，，为整个个安评临床床研究奠奠定基础础。四、课题题组率先先开展的的几个项项目的经经验、教教训分享享生脉注射射液安评评工作的的启示A、工艺差差异大，，甚至与与制法相相违背是是多数企企业面临临的难题题，生脉脉注射液液属其中中典型例例子之一一，通过过本次安安评工作作生脉注注射液基基本解决决了工艺艺与“制制法”违违背的问问题，值值得其他他各企业业借鉴；；B、获批功功能主治治与临床床实际应应用不完完全匹配配也是目目前中药药注射剂剂面临的的尴尬之之一，各企业可可借鉴生生脉注射射液的经经验迅速速开展处处方调研研，为适适应症优优化提供供研究依依据；三、课题题组率先先开展的的几个项项目的经经验、教教训分享享3、想投机机、买买资料、、终难成成，鼓励励有志者者事竟成成鱼腥草注注射液产产品的背背景特点点企业众多多，思路路不一，，各怀““鬼”胎胎，难以以抱团取取暖生产工艺艺千差万万别，制制法、质质量统一一难以实实现原料基原原和干、、鲜入药药差异，，导致质质量标准准难以统统一致敏原因因复杂，，假阴性性结果难难判断，，致敏机机理尚需需深入停用社会会反响强强烈，产产品信任任度降低低，临床床实施困困难三、课题题组率先先开展的的几个项项目的经经验、教教训分享享3、想投机机、买买资料、、终难成成，鼓励励有志者者事竟成成课题组开开展的相相关工作作A、从2007年起，中中国中药药协会长长期支持持、帮助助鱼腥草草注射液液恢复生生产的工工作；B、在李院院士的牵牵头下湖湖南正清清和雅安安三九一一直在进进行了临临床前系系统研究究工作；；C、鱼腥草草生产资资质的企企业近100家，恢复复2ml肌注的鱼鱼腥草注注射液生生产企业业10多家，由于要求2010年12月底提交药学学研究资料和和非临、临床床研究方案，，部分企业想想投机，通过过课题组购买买上报资料；；D、按照课题组组房书亭组长长，提出的““早行动、先先投入、多收收益”的原则则，房会长亲亲自主导开展了““鱼腥草注射射液安全性再再评价四川湖湖南两省局联联审会”中国中药协会会中药注射剂剂安全性再评评价研究课推推动中药注射剂再再评价暨静脉脉用鱼腥草注注射液安全性性再评价四川湖湖南两省局联联审会在北京京召开近日，四川、、湖南两省食食品药品监管管局在北京组组织召开了““中药注射再再评价暨静脉脉用鱼腥草注注射液安全性性再评价”联联审会。会议由四川省省食品药品监监管局陈勇副副局长主持，，王永炎院士士、李连达院院士、钱忠直直、林瑞超、、翁维良、侯侯世祥等16位专家参会，，国家药监局局安监司兰奋奋处长、审评评中心周跃华华副主任、中中国中药协会会房书亭会长长、湖南局饶饶健副局长、、四川省局吴吴锐处长等相相关领导参加加了会议。评审结论：雅雅安三九药业业有限公司、、湖南正清制制药集团股份份有限公司对对鱼腥草注射射液从原料、、辅料、生产产工艺、物质质基础、质量量标准、临床床试验方案等等方面进行了了系统的研究究，并明确了了安全用药的的保障措施，，符合中药注注射剂安全性性再评价技术术要求。建议议国家食品药药品监督管理理局批复雅安安三九药业有有限公司、湖湖南正清制药药集团股份有有限公司的鱼鱼腥草注射液液静脉临床使使用进入临床床安全性再评评价工作。三、课题组率率先开展的几几个项目的经经验、教训分分享鱼腥草注射液液安评工作的的启示A、安评工作一一定是遵循““早行动、先先投入、多收收益，不参与与，不收益””的原则；B、国家主管部部门明确支持持，企业开展展安评研究，，对想投机、、低成本、应应付了事的企企业和产品进进行打压；；C、行业协会为为主导，企业业为主体，科科研院所和行行业专家共同同积极参与的的安评项目实实施方式受到到国家主管部部门的认可。。三、课题组率率先开展的几几个项目的经经验、教训分分享4、不研究、乱乱投入、各干干各、导致前前期投入的尴尴尬鸦胆子注射液液产品背景特特点整个鸦胆子油油乳注射液产产品和生产企企业规模和影影响力有限，，未获得足够够支持，目前前安评探索研研究工作开展展如履薄冰；；三家生产企业业针对本次安安评的诉求和和定位不统一一；鸦胆子油乳注注射液物质基基础、指标成成分含测方法法等前期研究究基础薄弱，，急需补充、、夯实；企业已开展的的研究工作，，与国家主管管部门和行业业权威专家沟沟通不够三、课题组率率先开展的几几个项目的经经验、教训分分享4、不研究、乱乱投入、各干干各、导致前前期投入的尴尴尬项目面临的尴尴尬在未完成前期期药学研究，，统一标准的的前提下，某某企业投资200多万开展了非非临和临床研研究非临研究已经经基本结束未正视中药注注射剂已经上上市多年的现现实，按新药药开展Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床投入部分成本本进行临床文文献系统评价价骑虎难下三、课题组率率先开展的几几个项目的经经验、教训分分享4、不研究、乱乱投入、各干干各、导致前前期投入的尴尴尬课题组的工作作建议药学部分1、主要生产企企业间合作是是前提，否则则多败俱伤；；2、控制标准起起草单位，为为企业占得先先机；3、建立符合法法规要求匹配配生产工艺的的制法，相对对统一工艺，，解决制法“违背”；4、深入开展鸦鸦胆子油乳注注射液的大类类物质成分研研究，含量测测定方法研究究和指纹图谱谱研究着着实提升升产品内涵，，匹配国家技技术要求，满满足安评初衷衷；5、加加强强主主管管部部门门沟沟通通，，邀邀请请专专家家论论证证，，企企业业联联合合研研究究，，共共享享研研究究成成果果，，降降低低研研究究风风险险三、、课课题题组组率率先先开开展展的的几几个个项项目目的的经经验验、、教教训训分分享享4、不不研研究究、、乱乱投投入入、、各各干干各各、、导导致致前前期期投投入入的的尴尴尬尬课题题组组的的工工作作建建议议非临临部部分分1、补补充充与与主主管管部部门门的的沟沟通通工工作作，，邀邀请请行行业业专专家家对对研研究究方方案案（（或或报报告告））进进行行论论证证；；2、组组织织药药学学与与非非临临床床研研究究工工作作系系统统评评价价，，确确保保现现阶阶段段药药学学和和非非临临研研究究匹匹配配，，