临床药理学：化学药物药代动力学

新药（化学药物）的

药代动力学研究内容要点*新药开发的风险与决策*药代动力学研究的影响因素*生物样品分析方法的建立和确证*受试者和试验药物选择和要求*新药动物药代动力学研究*新药人体药代动力学研究

健康志愿者药代动力学：单、多次、进食、代谢产物、药物相互作用；

目标适应症患者药代动力学；特殊人群药代动力学：肝病、肾病，老年人、小儿；群体药物动力学；

*

生物利用度和生物等效性试验一、新药开发的风险与决策开发过程疾病(disease)→确定目标化合物(targetdiscovery)→寻找药物(drugdiscovery)→临床前研究(Preclinicalreseach)→临床研究(clinicaltrail)→商业化(commercialization)beginswithadiseaseratherthanatreatmentusediseasemodeltopinpointrelevantgenetic/biologicalcomponents(possibledrugtargets)

一、新药开发的风险与决策新药开发的特点高科技含量、高投入、高风险

市场竞争激烈:apatentdrug8-10y技术昂贵:10-15y,800-900million$失败率极高:

1/5000-10000

多学科合作、交融、集成

基础研究和前沿学科的发展(biologyandmedicinalchemistry)信息学科的应用和支持(informatics)个人创造性和集体协同性的体现一、新药开发的风险与决策Roleofbiologyunderstandingthemechanismofdisease;identifyingpotentialtargets;evaluatingpotentialdrugcandidatesRoleofmedicinalchemistrydiscoveryofcompounds;developmentofaseries;identificationandenterpretationofactionmodeRoleofinformaticsimprovingdesign;efficientknowledgesharing;creatingdatabase一、新药开发的风险与决策新药开发的特点系统工程受经济、社会、科技、管理水平的制约遵循科学发展的客观规律

基础研究-发明发现-开发注册-防病治病-商业利润-扩大投入-基础研究研究领域MolecularModelling&DrugDesign,CombinationalChemistry&HTS;Biotechnology;Genomics;Proteomics;Bioinformatics一、新药开发的风险与决策新药开发成功的关键安全

Thequalityofdrugdevelopmentbyscienceoftoxicology,providingtoxicmechanism有效

Indiscoveryphase,impactonefficiency,providingspecificinformationonactionmechanismandpathologicalmechanism经济

Reduceattritionduringdrugdevelopmentforunfavorablecompounds一、新药开发的风险与决策

新药类别(化学药)类别临床试验耐受性试验药代动力学试验生物利用度试验一类√√√二类√√三类√√四类√√五类√√六类（仿制）√

一、新药开发的风险与决策新药研究(investigation)

Permissiontoconductclinicaltrail

获得临床研究批件;

Substantialevidenceofsafetyandeffectivenessinanimalsunderproposedlabeledconditionsforuse(动物实验安全有效数据),

Substantialevidencefromadequateandwell-controlledanimalexperiments新药应用(application)

Permissiontoconductamedicinalproduct;

SubstantialevidenceofofsafetyandeffectivenessinhumanunderproposedlabeledconditionsforuseSubstantialevidencefromadequateandwell-controlledclinicaltrail二、药代动力学研究的影响因素

药物治疗终点clinicalend-point遗传因素Genomics,polymorphism,genetics药物相互作用drug-druginteraction

二、药代动动力学研究究的影响因因素二、药代动动力学研究究的影响因因素受试者条件件(Subjectcondition)Baseline,genetic,diseases,race,sex药物对机体体体的作用用(Theactofdrugtobody)pharmacodynamics,effects,toxicologySensitivity,tolerance,feedback机体对药物物的作用(Theactofbodyondrug)pharmacokinetics，Absorption,distribution,metabolism,elimination实验过程控控制(Processcontrol)Compliance,formulation,co-administration心理和生理理(Psychologyandphysiology)Placebo,excise,dailyactivity条件变化(Conditionchange)Disease,progression,growth,weather,womancircle三、生物样样品分析方方法的建立立和确证生物样品：全血、血血清、血浆浆、尿液或或其他组织织特点：取样量少、药物浓度度低、内源性物物质干扰多（激素、维维生素、胆胆汁及可能能同服的其其他药物））、个体差差异大根据待测物物结构、生生物介质和和预期的浓浓度范围，，建立灵敏敏、专一、、精确、可可靠的生物物样品定量量分析方法法，并对方方法进行确确证三、生物样样品分析方方法的建立立和确证常用分析方方法1）色谱法法：气相色色谱法(GC)、高效液相相色谱(HPLC)法-紫外、、荧光、二二极管阵列列检测器、、色谱－质质谱联用法法（LC－MS、LC-MS-MS，GC-MS，GC-MS-MS）等，可用于于大多数药药物的检测测，灵敏度度达ng级级2）免疫学学方法：放放射免疫分分析法、酶酶免疫分析析法、荧光光免疫分析析法等，用用于蛋白质质多肽类物物质检测3）微生物物学方法：：主要用于于抗菌药物物的测定三、生物样样品分析方方法的建立立和确证分析方法的的可靠性、、可行性、、可重复性性特异性(specifity)考察分析方法抗抗样品中干干扰成分（（内源性物物质、代谢谢物、其他他药物）的的能力，应应准确、专专一标准曲线(calibrationcurve)表示所测定定物质浓度度与仪器响响应值间的的关系，提提供回归方方程和相关关系数，表表明线性相相关程度线性范围标准曲线高高低浓度范范围，线性性范围内浓浓度测定结结果应达到到试验要求求的精密度度和准确度度。三、生物样样品分析方方法的建立立和确证精密度(precision)指确定分析析条件下，，相同介质质中相同浓浓度样品的的一系列测测量值的分分散程度。。通常用质质控样品的的批内和批批间（日内内和日间））相对标准准差（RSD）表示。。一般般应小小于15％％，定定量下下限附附近RSD应小于于20％准确度度(accuracy)指确定定分析析条件件下，，测得得的生生物样样品浓浓度与与真实实浓度度的接接近程程度（（即质质控样样品实实测浓浓度与与真实实浓度度偏差差），，通过过重复复测定定已知知浓度度分析析物样样品获获得。。一般般应在在85％-115％％范围围内（（少于于15％）），在在LLOQ附近近应在在80％-120％％范围围内。。三、生生物样样品分分析方方法的的建立立和确确证定量下下限（（lowerlimitofquanttation,LLOQ）标准曲曲线上上的最最低浓浓度点点，表表示测测定样样品中中符合合准确确度和和精密密度要要求的的最低低药物物浓度度。能满足足测定定3-5个消除除半衰衰期时时样品品中药药物浓浓度;能检测测出Cmax的1/10-1/20时的药药物浓浓度准确度度应在在真实实浓度度80%-120%范围内内；RSD应小于于20%；至少少5个个标准准样品品测试试结果果证明明方法学学质控控由独立立人员员配制制不同同浓度度的质质控样样品；；每分分析批批建立立新的的标准准曲线线，并并随行行测定定低、、中、、高浓浓度的的质控控样品品；双双样本本，均均匀分分布；；质控控样品品数大大于5%；；偏差差小于于15%（（低浓浓度20%）；；最多多允许许1/3质质控样样品超超限；；不能能外延延，高高于定定量上上限稀稀释后后测定定，低低于定定量下下限Cmax前前以零零计算算，后后以无无法定定量计计算。。三、生生物样样品分分析方方法的的建立立和确确证样品稳稳定性性(stability)含药生生物样样品在室温温、冰冰冻和和冻融融条件件下以以及不不同存存放时时间的的稳定定性考考察，，以确确定生生物样样品的的存放放条件件和时时间。。还应应注意意考察察储备液液的稳定定性以以及样品处处理后后的溶溶液中分析析物的的稳定定性，，以保保证检检测结结果的的准确确性和和重现现性提取回回收率率生物样样本基基质中中回收收得到到的分分析物物质的的响应应值与与标准准品响响应值值的比比值，，或供供试生生物样样品中中提取取的分分析物物的比比例高、中中、低低3个个浓度度的提提取回回收率率，结结果应应一致致、精精密和和可重重现三、生物样样品分分析方方法的的建立立和确确证方法建建立与与确认认的数数据分析方方法的的详细细描述述；仪仪器、、条件件、对对照品品的来来源；；方法法学数数据；；批内内、批批间精精密度度和准准确度度的结结果；；稳定定性数数据；；特异异性图图谱（（质谱谱图或或色谱谱图））；方方法的的优缺缺点说说明样品分分析数数据样品处处理和和保存存情况况；标标准曲曲线列列表；；用于于计算算结果果的回回归方方程；；质控控样品品测定定数据据；未未知样样品浓浓度数数据其他缺失样样品原原因，，重复复测试试结果果；舍舍弃或或选择择数据据的理理由三、生物样样品分分析方方法的的建立立和确确证记录分分析数数据“未记录录意味味着没没有发发生”分析方方法的的有效效性应应通过过实验验证明明建立一一般性性和特特殊性性标准准操作作规程程保存完完整的的实验验记录录完整记记录并妥善保保存生物分分析方方法建建立中中产生生的数数据和和QC样品品测试试结果果提交分分析报报告提交足足够的的评价价方法法学建建立和和样品品测定定的数数据提交成成功完完成实实验的的原始始资料料、数数据、、记录录、结结果四、动动物药药代动动力学学试验设计动物种类家家犬为主主,不用兔兔,可用大大鼠剂剂量组至至少少3个剂量量,以便分分析药代特特征例例数每每组6-10例例,雌雄各各半，同步步试验准准备前前一周体体验，驱虫虫，前12h禁食不不禁水麻麻醉最最好不麻麻醉，必要要时浅麻醉醉四、动物药药代动力学学给药药液灌胃先先灌生理盐水水10ml(犬)2ml(大鼠)再再灌药液或或混悬液40ml(犬)5ml(大大鼠)再再灌50ml(3ml)生理理盐水.压管管抽出.药药片灌胃用用血管钳送到到咽后壁,再再灌盐水.压压管抽出.静静注用用下肢隐静脉脉(颈外静脉脉)可手术暴暴露.个个别情情况可腹腔注注射.不用皮皮下注射.四、动物药代代动力学取血预先制备肝素素附壁管抗凝凝,总采血血量不超过体体重的1/100.犬犬颈外外静脉,上腔腔静脉,舌下下静脉鼠鼠颈外静静脉,尾静脉脉(允许减压压加温)专专人计时先先制表,处理理后填入操作作人姓名编编号编好好取用,专人人发管收管药药名名,剂量号,动物号,周周期号,时间间序号,如(A3-2-1-5,B6-13-2-5等)血血样点血血样一般不少少于10点,每段3-4点.初试试2例,静注者取零时血药浓度度(C0)五、人体药代动力力学研究5.1志愿者入选标准健康状况一一般为健康志志愿者，但如如果药物毒性性（特殊毒性性）过大，有有可能对受试试者造成身心心伤害，则应应选择有相应应疾病的患者者；AIDS和HIV感感染者、药物物滥用者、3个月内献血血者或作为受受试者被采样样者性别：男女兼兼有（但对于于性别针对性性的药物：性性激素、前列列腺肥大、男男性性功能等等）；年龄：：19-45岁，同批受受试者不宜相相差10岁；；体重：按体体重指数=体体重(kg)/身高(m2)计算，，19-24之间其他：不吸烟烟、不嗜酒；；无心、肝、、肾、消化道道、精神神经经和血液等疾疾病史；试验验前进行体检检和心电图、、血压、肝、、肾、血常规规检查正常；；特殊药理作作用的药物应应增加相应检检查；完全自自愿，并签定定书面知情同同意书五、人体药代动力力学研究排除标准体检及生化、、血、尿检查查超出正常范范围；有药物过敏史史或变态反应应史，有心肝肝肾消化道病病史，或有与与试验药物作作用相关的病病史；妊娠及经期妇妇女；近三个月内有有献血及试验验采血史；试验前2周内内应用其他药药物五、人体药代动力力学研究5.2药物物要求试验药物应为质检部门门检验符合质质量标准的中试放大产品品；稳定性、含含量、体外溶溶出度及安全全性指标检查查合格；为报送生产产及进行I期临床耐受性性试验的同批药品参比药物相对生物利用用度经批准上市的的相同药物相相同剂型的主主导产品；绝对生物利用用度经批准上市的的相同药物的的静脉注射剂剂；若为特定研究目的的，可选用相同同药物的其他他药剂学性质质相似的剂型型试验药品有专专人保管，有有交接、使用用情况记录；；试验结束后后剩余药品应应与记录相符符五、人体药代动力力学研究5.3研究究范围化学药,生物物药:1类全新新:全做,单单次,多次,3个剂量+临床2类类新用途:同同上+临临床3类国内内新:单次,多次,(临临床剂量)+临床4类改酸根:同上+临床5类类改剂型:特特释做单次次多次药代对对比+临临床

中药药,天然药:

1类类中有效成分分单体:全全做,同化学学药*己获境外外上市许可者者:做人体药药代+临临床五、人体药代动力力学研究药代动力学参参数及其意义义吸收AUC反映吸吸收程度Ka反映吸收收速度分布Vd表观分布布容积.Vd接近0.1L/kg说明药物主主要在血中;Vd>>1L/kg则说明该药药有脏器浓集集现象消除包括排排泄及代谢,ke,ββ是消除速率率常数;T1/2,T1/2β,CL反映药药物的消除速速度.尿排率过大大者,肾功能能不佳时应注注意减量或延延时,过小者者,提示代谢谢为主,肝功功不佳时慎用用.该药易出出现药物相互互干扰,联用用时应注意个体差异AUC,Vd及T1/2的变异系数大大于50%者者,临床用药药时应注意剂剂量调控.五、人体药代动力力学研究线性或非线性性动力学的比比较线性非非线性AUC与与剂剂量呈直线关关系与与剂量呈曲曲线关系与与剂剂量呈正比与与剂量量呈超比例增增加

T1/2基本不变大大剂量时,T1/2延长

Cmax与与剂量基基本呈正比与与剂剂量呈超比例例增加

模型型房房室模型米米氏方程程模型

动力力学一一级动力学非非线性动力学学,先零级,后一级C-T图曲曲线先先直线后后曲线

lnC-T图直直线线先先曲线后直线线

药物多多数药物少少数药物五、人体药代动力力学研究5.4健康康志愿者药代代动力学研究究目的：在健康志愿愿者中研究人人体对药物的的耐受程度，，并通过药代代动力学研究究，了解药物物在人体内的的吸收、分布布、消除规律律，为新药II期临床试试验提供安全全合理有效的的试验方案例外：如果试验药药品安全性较较小，可能对对受试者造成成损害，或在在伦理上不允允许在健康志志愿者中进行行，可选用相相应适应症的的患者作为受受试者病理状态可不不同程度改变变药代动力学学规律，为了了客观，故多多选择健康受受试者五、人体药代动力力学研究特殊情况腹腔注射,麻麻醉时,应说说明理由及方方法国内三家证明明无法检测,可申请暂时时免做拟拟合失败:与数值偏离离有关.一是是拟合不出,一是拟合出出负值.这时时有理由可舍舍去一点不用用.所有不用用之点要加括括号,并说明明理由离离群值:同时时间点的M±2.5SD之外者者,可加括号号不用.但该该点在前后点点之中间者,则应留用.

中间缺缺失数据:如如凝血,溶血血,或测不出出,允许说明明理由,该点点加括号,不不用.五、人体药代动力力学研究药代试验中的的注意事项注意饮食对试试验的干扰食食物种类,碳碳酸,酸性或或含醇饮料,依从性注意环境对试试验的干扰剧剧烈活动,终终日卧床,紧紧张,出汗,呕吐,腹泻泻注意观察不良良反应药药代代动力学试验验时,应观观察记录不良良反应五、人体药代动力力学研究注意检测方法法的可靠性线性范围,最最低检出限,塔板数,日日间差,日内内差预预期最高最最低血浓范围围,标准曲线线的适时性,参参比药的选择择及理由.内内标的选用及及理由血血样保保存的条件及及影响因素.注意预试信息息AUC（0-tn)/auc(0-inf)是是否大于80%末末次药浓是是否小于药峰峰浓度中的10%取取样点是是否合适,药药峰附近如何何增点清清洗期是是否足够长注意分布研究究时相性及再分分布现象血血液液,筋膜的干干扰,脏器的的取材,吸干干,匀浆五、人体药代动力力学研究制定临床给药药方案的依据据1)根据耐受受性试验及临临床适应症,确定给药剂剂量

2)根据药代动动力学,确定定用药间隔时时间.注注意药药效与血浓并并不一定相平平行

3)根据不良反反应的种类,确定临床研研究时重点观观察的项目和和检测频率4)根据不不良反应及肾肾排率,确定定入组标准,排除标标准准,对肝,肾肾,心,血象象等功能情况况的限定五、人体药代动力力学研究单次给药的药药代动力学研研究低、中、高三三个剂量（根根据耐受性实实验结果、参参考动物药效效学药动学、、毒理学结果果确定，高剂剂量接近或等等于最大耐受受量），考察察剂量线性特特征多次给药的药药代动力学研研究考察多次给药药后的稳态浓浓度、波动度度，是否存在在药物蓄积和和/或药酶诱诱导作用进食对口服药药物制剂药代代动力学影响响研究考察食物对口口服制剂吸收收速率和程度度的影响五、人体药代动力力学研究药物代谢产物物的药代动力力学研究主要以代谢物物方式消除，，或代谢物有有明显药理活活性或毒性作作用，或为酶酶抑制剂延长长药物作用时时间、作用强强度，或通过过竞争血浆和和组织结合部部位影响药物物处置过程药物-药物的的药代动力学学相互作用研研究所研究药物与与其他药物同同时或先后使使用，药物可可能在吸收、、血浆蛋白结结合、酶抑/酶诱、竞争争排泌或重吸吸收等方面存存在相互作用用，导致药物物血浓度明显显变化，效应应发生改变药代动力学试试验方案研究类别剂量(mg)服药方式给药时间试验设计受试人数单次给药10空腹7am三向交叉拉丁方方案9（M9）20空腹7am40空腹7am进食影响12空腹7am二交叉试验设计12（M12）进食7am多次给药10空腹7amQ24h×7日10（F5M5）五、人体药代代动力学研究究五、人体药代动力力学研究单剂给药-药药物剂量设计计一般选用低、、中、高三种种剂量根据Ⅰ期临床床耐受性试验验结果；并参参考药效学、、药代动力学学及毒理试验验数据剂量确确定经讨论后确定定的拟在Ⅱ期期临床试验时时采用的治疗疗剂量五、、人体体药药代代动动力力学学研研究究单剂剂给给药药-研研究究步步骤骤受试试者者在在试试验验日日前前进进入入Ⅰ期临临床床监监护护室室或或病病房房，，晚晚上上进进统统一一清清淡淡饮饮食食，，然然后后禁禁食食10小小时时，，不不禁禁水水过过夜夜次日日早早上上空空腹腹（（注注射射给给药药时时不不需需空空腹腹））口口服服药药物物，，用用200-240ml温温水水送送服服，，如如需需收收集集尿尿样样，，则则在在服服药药前前排排空空膀膀胱胱，，服服药药1小小时时后后可可适适量量饮饮水水，，2-4小小时时后后进进统统一一清清淡淡饮饮食食按试试验验方方案案在在服服药药前前、、后后不不同同时时间间采采取取血血样样或或尿尿样样，，如如需需收收集集尿尿样样，，应应记记录录总总尿尿量量后后，，留留取取所所需需量量试验验期期间间受受试试者者均均应应在在监监护护室室或或病病房房内内，，避避免免剧剧烈烈运运动动，，禁禁服服茶茶、、咖咖啡啡及及其其它它含含咖咖啡啡和和醇醇类类饮饮料料，，并并禁禁止止吸吸烟烟五、、人体体药药代代动动力力学学研研究究单剂剂给给药药-采采样样点点的的确确定定*采采样样应应包包括括一一个个完完整整的的血血药药浓浓度度-时时间间曲曲线线，，即即采采样样点点应应包包括括给给药药后后分分布布、、平平衡衡（（峰峰浓浓度度））和和消消除除三个个时时相相*吸吸收收分分布布相相2－－3个个采采样样点点，，平平衡衡相相3个个采采样样点点，，消消除除相相6个个采采样样点点*不不少少于于11个个采采样样点点。。应应有有3-5个个消消除除半半衰衰期期的时时间间*采采样样持持续续到到血血药药浓浓度度为为Cmax的1/10-1/20五、、人体体药药代代动动力力学学研研究究单剂剂给给药药-药药代代动动力力学学参参数数的的估估算算*计算算、、分分析析药代代动动力力学学数数据据，，说说明明临临床床意意义义，，对对ⅡⅡ期期临临床床研研究究方方案案提提出出建建议议*药动动学学统统计计软软件件主要要作作用用有有估估计计药药动动学学参参数数、、复复杂杂数数学学方方程程的的求求解解、、建建立立模模型型、、数数据据处处理理、、统统计计分分析析、、数数据据的的图图形形显显示示、、试试验验设设计计、、药药物物体体内内过过程程模模拟拟、、药药物物作作用用的的预预测测及及用用药药方方案案设设计计等等*常常用用药药动动学学统统计计软软件件有有WinNonlin、、NONMEN、、3P87(3P97)、PKBP-N1、、NDST及及DAS等软软件件五、、人体体药药代代动动力力学学研研究究单剂剂给给药药-药药代代动动力力学学参参数数*Ka，，Tmax（达达峰峰时时，，实实测测值值）），，Cmax（峰峰浓浓度度，，实实测测值值）），，AUC（时时间间-浓浓度度曲曲线线下下面面积积，，梯梯形形法法求求算算）），，主主要要反反映映药药物物吸吸收收速速率率和和程程度度；；*Vd（分分布布容容积积））主主要要反反映映理理论论上上药药物物在在体体内内占占有有的的分分布布容容积积*Kel，，t1／／2，MRT和CL等主主要要反反映映药药物物从从血血液液循循环环中中消消除除的的规规律律五、、人体体药药代代动动力力学学研研究究单剂剂给给药药-总总结结要要求求*提供供各各受受试试者者血血浓浓度度时时间间数数据据、、均均值值及及标标准准差差*提提供供各各受受试试者者血血浓浓度度时时间间实实测测曲曲线线*提提供供各各受受试试者者药药代代动动力力学学参参数数数数据据、、均均值值及及标标准准差差*提提供供测测试试方方法法、、试试验验条条件件*提提供供方方法法的的灵灵敏敏度度、、标标准准曲曲线线，，以以及及方方法法专专属属性性、、回回收收率率、、重重现现性性结结果果*对对所所得得药药代代动动力力学学参参数数进进行行评评价价分分析析，，对对新新药药单单剂剂给给药药临临床床药药代代动动力力学学规规律律和和特特点点进进行行讨讨论论和和小小结结五、人体药代动动力学研究究多次给药药药代动力学学研究临床连续多多次给药或或半衰期较较长，可能能引起体内内蓄积或药药代动力学学特征改变变时，应进进行多次给给药的药代代动力学研研究目的：考察察药物多次次给药后的的稳浓度（（Css）），达稳态态浓度的速速率和程度度，药物谷谷，峰浓度度间的波动动系数（DF）和药药代动力学学规律是否否发生改变变，是否存存在药物蓄蓄积作用及及Css和和临床药理理效应（药药效和不良良反应）的的关系。五、人体药代动动力学研究究受试者选择和要求求、试验药药物要求与与单剂同给药方案：根据单剂剂给药消除除半衰期和和Ⅱ期临床试验验拟订方案案的服药间间隔、给药药日数确定定总服药次次数、总剂剂量和日剂剂量试验步骤：统一入住住I期病房房，在专业业医生护士士监护下服服药、采样样、活动。。早中晚餐餐统一进食食采样点：估算可能能达稳态的的时间，稳稳态前连续续3天测谷谷浓度，以以早上空腹腹前为宜，，可排除饮饮食、时辰辰等因素干干扰；达稳稳态后，采采血点同单单次给药五、人体药代动动力学研究究多次给药-药代动力学学参数的估估算根据三次谷谷浓度及稳稳态血药浓浓度-时间间曲线数据据，求得峰峰时间（Tmax））、峰浓度度（Cmax）、消消除半衰期期（t1／2）、清除率率（CL））、平均稳态血血药浓度（（Cav））、稳态血血药浓度-时间曲线线下面积（（AUCss）及DF（波动动系数）等药代动力力学参数五、人体药代动动力学研究究多次给药-报告要求求各受试者谷谷浓度数据据受试者稳态态血浓度-时间数据据、均值及及标准差，，曲线图各受试者稳稳态药后有有关吸收、、分布、消消除的药代代动力学参参数、均值值及标准差差各受试者Css,Cav,DF参数、均值值及标准差差讨论多次给给药体内药药代动力学学规律和特特点，比较较与单剂给给药相应药药代动力学学参数间的的差异，观观察吸收和和消除有否否显著改变变五、人体药代动动力学研究究5.5进进食对口服服药物制剂剂药代动力力学影响食物影响许许多口服药药物制剂的的消化道吸吸收速率和和程度，减减慢或减少少、促进或或增加某些些药物的吸吸收目的：观察察口服药物物在饮食前前、后服药药时对药物物药代动力力学，特别别对药物的的吸收过程程的影响应在Ⅰ期临床试验验中进行，，以便获得得有助于Ⅱ、Ⅲ期临床试验验设计的信信息五、人体药代动动力学研究究受试者的选择和要要求，试验验药物的要要求均同健健康志愿者者中进行的的药代动力力学研究试验方案：采用随机机双周期交交叉试验设设计给药剂量与与途径：同单次口口服Ⅱ期临床试试验治疗剂剂量试验步骤：志愿者随随机分为二二组，禁食食10小时时，一组进进标准饮食食后给药，，一组空腹腹给药，温温水送服，，4小时时后给标准准饮食。标准饮食：：牛奶1杯杯、面包2片，鸡蛋蛋2个，肉肉肠2片，，蔬菜色拉拉1勺清洗期：一般1-2周，7-10个个半衰期五、人体药代动动力学研究究5.6药药物代谢产产物的药代代动力学研研究药物在人体体内以代谢谢方式消除除代谢物可能能具有药理理活性，或或具有毒性性作为酶抑制制剂使药物物作用时间间延长或作作用增强通过竞争血血浆和组织织结合部位位影响药物物处置过程程应进行活性性代谢物的的药代动力力学研究，，了解其疗疗效、毒性性、滞后作作用及体内内处置过程程于健康志愿愿者或患者者中进行，，其方法学学基本与母母体药物一一致五、人体药代动动力学研究究5.7药药物－药物物相互作用用的药代动动力学研究究两种或两种种以上的药药物同时或或先后应用用，可能存存在吸收、、血浆蛋白白结合、酶酶诱或酶抑抑效应、竞竞争排泌或或重吸收等等作用，而而影响体内内过程，进进而影响各各自药效应进行药物物－药物相相互作用药药代动力学学研究，以以明确引起起相互作用用的可能机机制多数相互互作用的的药代动动力学研研究在健健康志愿愿者中进进行五、人体药代代动力学学研究5.8目目标适适应症患患者药代代动力学学研究心衰由于于循环淤淤血影响响药物吸吸收、分分布和消消除；内内分泌疾疾病糖尿尿病、甲甲抗或甲甲低影响响药物分分布和消消除；消消化和呼呼吸系统统疾病影影响药物物代谢动动力学特特征如果疾病病状态可可能影响响药物的的药代动动力学，，则应在在相应病人进行行目标适适应症患患者的药代动力力学研究究，以了了解病理理状态对对新药药药代动力力学的影影响，明明确其药药代动力力学特点点。一般般于Ⅱ和Ⅲ期期临床实实验期间间进行五、人体药代代动力学学研究许多药物物体内血血浓度与与临床效效应相关，可可通过目目标适应应症患者者的临床床药代和和药效动动力学相相关性研研究，探探讨二者者相关关关系、治治疗浓度度范围和和中毒浓浓度考察疾病病对药代代动力学学的影响响，明确确药物在在拟应用用人体内内吸收、、分布、、代谢、、排泄的的基本规规律和特特点，为为临床用用药的安安全性和和有效性性提供依依据五、人体药代动力力学研究实验设计包括单次给药药或／和多次次给药的药代代动力学研究究，也可采用用群体药代动动力学研究方方法试验设计除受受试者为相应患者外，其它试验验条件和要求求均与健康志志愿者临床药药代动力学研研究相同。五、人体药代动力力学研究5.9特殊人群的药药代动力学研研究肝功能损害患患者的药代动动力学研究许多药物于肝肝脏经氧化、、乙酰化、结结合作用代谢谢消除，或代代谢为有活性性的代谢物发发挥药理作用用肝脏功能损害害，消除或代代谢发生改变变，导致原形形药物蓄积，，需经肝脏代代谢活化的前前药，则活性性代谢物生成成减少，体内内过程或药理理作用发生改改变五、人体药代动力力学研究肝功能损害可可使首过效应降低低：增加血药浓浓度，提高生生物利用度；；降低多数药药物血浆蛋白白结合率，增增加游离型药药物浓度，增增加药效甚至至引起毒性效效应；减少肝药酶量量：减退经肝药酶酶代谢消除的的药物代谢速速率和程度，，使原形药浓浓度升高，消消除半衰期延延长，增加或或降低药效，，甚至引起毒毒性影响胆汁排泄泄：肝内淤积型肝肝病，胆汁流流通不畅，影影响药物从胆胆汁排泄的药药物消除五、人体药代动力力学研究如果1）肝首过效效应明显；2）药物或其其活性代谢物物主要经肝脏脏代谢消除；；3）虽然肝脏脏代谢不是主主要消除途径径，但治疗指指数窄；4）代谢规律律不清楚肝功能损害患患者的药代动动力学研究应应酌情在Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验阶阶段进行，并并与健康志愿愿者的药代规规律比较五、人体药代动力力学研究肾功能损害患患者的药代动动力学肾脏损害可能能改变主要经经肾脏排泌消消除药物的药药代和药效，，需改变给药药方案肾损害引起药药物或代谢物物经肾脏分泌泌或肾排泄的的降低；药物物吸收、肝代代谢、血浆蛋蛋白结合及药药物分布的改改变五、人体药代动力力学研究如果1）肾损害可能明明显改变药物物和/或其活活性/毒性代代谢物的药代代动力学；2）药药物和和/或或其活活性代代谢物物的治治疗指指数窄窄3）药药物和和/或或其活活性代代谢物物主要要经肾肾脏机机制分分泌或或代谢谢；4）药药物或或其活活性代代谢物物表现现为高肝清清除率率及明显血血浆蛋蛋白结结合时，血血浆蛋蛋白结结合降降低而而总清清除率率没有有变化化或变变化很很小（（非结结合清清除率率降低低），，肾损损害可可能引引起非非结合合药物物浓度度的显显著增增加，，必须调调整给给药方方案时时，应应进行行肾功功能损损害患患者的的药代代动力力学研研究。。该类研研究应应酌情情在Ⅲ、ⅣⅣ期临床床实验验阶段段进行行五、人体药药代动动力学学研究究老年人人药代代动力力学研研究老年人人胃酸酸分泌泌减少少，消消化道道机能能减退退，血血流减减慢，，体内内水分分减少少，脂脂肪成成分比比例增增加，，血浆浆蛋白白含量量减少少，肾肾单位位、肾肾血流流量、、肾小小球滤滤过率率均下下降，，肝血血流量量减少少，功功能性性肝细细胞减减少等等改变变等因因素均均可导导致药药物吸吸收、、分布布、代代谢、、排泄泄发生生相应应改变变以老年年或拟拟治疗疗人群群中包包含相相当数数量的的老年年患者者为目目的的的新药药，应应进行行老年年人药药代动动力学学研究究，从从而可可根据据其药药代动动力学学特点点选择择恰当当的药药物，，并调调整给给药剂剂量或或给药药间隔隔可选择择健康康志愿愿者或或患者者，酌酌情在在四个个阶段段的临临床试试验期期间进进行五、、人体体药药代代动动力力学学研研究究儿科科人人群群药药代代动动力力学学研研究究小儿儿胃胃液液pH低低，，胃胃肠肠蠕蠕动动慢慢，，各各组组织织水水分分含含量量高高，，血血浆浆蛋蛋白白含含量量低低，，血血脑脑屏屏障障处处于于发发育育阶阶段段，，药药物物代代谢谢能能力力较较弱弱，，对对药药物物的的吸吸收收、、分分布布、、代代谢谢、、排排泄泄过过程程均均有有影影响响，，儿儿童童与与成成人人的的药药代代动动力力学学特特性性存存在在较较大大差差异异以治治疗疗儿儿疾疾病病或或拟拟治治疗疗人人群群中中包包含含儿儿科科人人群群时时，，应应在在该该人人群群中中进进行行药药代代动动力力学学研研究究不同同年年龄龄小小儿儿生生长长、、发发育育有有各各自自的的特特点点，，药药代代动动力力学学规规律律也也各各不不相相同同。。因因此此，，进进行行小小儿儿药药代代动动力力学学研研究究时时，，应应根根据据疾疾病病、、人人群群、、药药物物本本身身特特点点等等酌酌情情选选取取不不同同发发育育阶阶段段的的小小儿儿进进行行五、、人体体药药代代动动力力学学研研究究不同同个个体体、、种种族族的的药药代代动动力力学学研研究究遗传传因因素素（（民民族族））和和生生理理（（环环境境））因因素素均均可可能能对对药药物物的的药药代代动动力力学学产产生生影影响响，，从从而而出出现现临临床床用用药药的的药药代代动动力力学学和和药药效效动动力力学学的的个个体体差差异异和和种种族族差差异异如果果药药物物存存在在明明显显的的药药效效和和／／或或药药代代个个体体差差异异，，或或可可能能存存在在种种族族差差异异，，应应进进行行群群体体或或不不同同种种族族药药代代动动力力学学的的研研究究五、、人体体药药代代动动力力学学研研究究遗传传因因素素变变异异对对药药理理学学影影响响示示例例遗传变异药物遗传方式影响代谢异喹胍羟化CYP2D6）异喹胍、美妥洛尔、普洛帕酮。可待因等常染色体隐性遗传S-美芬妥因CYP2C19美芬妥因，奥美拉唑，地西泮，罂粟碱等常染色体隐性遗传乙醇/乙醛脱氧酶乙醇常染色体隐性遗传N-乙酰基转移酶异烟肼，