3 头孢噻呋钠生产工艺规程

头孢噻呋钠

工艺规程文件编号：TEC-SC-004-00批准日期：年月日执行日期：年月日潍坊康地恩生物制药有限公司产品概述原辅料、包装材料规格及质量标准化学反应过程及生产流程图工艺过程生产工艺和质量控制检查，中间体和成品质量标准技术安全与防火综合利用与三废治理操作工时与生产周期劳动组织与岗位定员设备一览表及主要设备生产能力原材料、动力消耗定额物料平衡附录附页潍坊康地恩生物制药有限公司GMP管理文件题目头抱唾呋钠工艺规程编码：TEC-SC-004-00制定审核批准制定日期审核日期批准日期颁发部门颁发数量生效日期分发单位生产部、一车间、品管部、技术部一、产品概述:名称：头孢噻吠钠汉语拼音：Toubaosaifuna英文名称：CeftiofurSodium结构式h2nONOCHH3N、"OCOONaO分子式：Ch2nONOCHH3N、"OCOONaO1916573化学名称：［6R-［6a,7B（Z）］］-7-［［（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基］氨基］-3-［［（2-吠喃羰基）硫代］甲基］-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环［4.2.0］辛-2-烯-2-甲酸钠盐1.1.理化性质：白色至灰黄色粉末；无臭，有引湿性质量标准：符合企业内控质量标准。临床用途：是头孢菌素类兽医临床专用抗生素，为广谱抗菌药。对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有较强的抗菌作用。头孢噻吠作用于转录肽酶而阻断粘肽的合成，使细菌细胞壁缺失而达到杀菌作用。主要用于菌毒重症感染和禽的大肠杆菌、沙门氏菌。1、病毒、细菌全身或局部感染所致的高温高热、咳嗽、喘气、呼吸困难、皮肤发红发紫、耳根发紫、口蹄溃烂、流产死胎、转圈、后肢麻痹、不食、卧地不起、便秘和拉稀等。2、传染性胸膜炎、放线杆菌、多杀性巴氏杆菌、易变形链球菌、仔猪黄白痢、沙门氏菌、副嗜血杆菌、萎缩性鼻炎、衣原体等。3、家蓄产前产后高热、子宫内膜炎、乳房炎、无乳少乳综合症、蹄叶炎、腐蹄炎、牛羊巴氏杆菌、运输热、肺炎、鼻萎缩等。

二、原辅料、包装材料规格及质量标准序号名称单位消耗定额/kg质量标准备注一原辅料1头孙塞吠kg1.35企业内控质量标准无2二氯甲烷kg1.37企业内控质量标准无3异辛酸钠kg0.43企业内控质量标准无4四氢吠喃kg1.57企业内控质量标准无5乙醇kg1.18企业内控质量标准无6活性炭kg0.04企业内控质量标准无二包装材料1原料药桶只0.04或0.1企业内控质量标准当地2标签说明书张0.04或0.1企业内控质量标准当地内包装袋个0.04或0.1企业内控质量标准当地三、化学反应过程（包括副反应）及生产流程图（工艺及设备流程，包括该工艺操作所需的净化级别）3.1.化学反应过程：异辛酸钠NI%3.2.生产流程图:四、工艺过程：(包括需验证的工艺过程及说明)工艺简述头孢噻呋钠合成工艺描述4.1.1头孢噻呋钠的制备在反应釜中加入700L二氯甲烷，搅拌，降温至0〜5°C。投入头孢噻呋138kg。将异辛酸钠44kg溶于550L水中，后滴加入反应釜中，控温0〜5C搅拌反应1小时，静置分液，下层有机相用无水硫酸钠干燥回收溶剂重复利用。水相中加入800L四氢呋喃，晶体析出，0-5C养晶2小时，物料离心用四氢呋喃洗涤再甩干，离心母液送外厂溶剂回收。.头孢噻呋钠的精制离心固体再用乙醇600L加热溶解，加入4kg活性炭脱色过滤。降温析晶，离心甩干，真空干燥控温30-35C得浅黄色粉末状结晶产物。经粉碎称量得头孢噻呋钠102kg。总收率70%。离心母液送精馏溶剂回收乙醇。精馏废渣和过滤的活性炭送危废处理。干燥将待烘干头孢噻呋钠装入方形真空烘箱中，关闭进料门，开启自动装置电源，设定烘干温度为30C；开启抽真空系统，当真空度M).06MPa,开启循环热水(30-35C)进出阀门，烘干时间为3小时。过筛粉碎将已烘干的物料转移至粉碎过筛室，对头孢噻呋钠放入粉碎机粉碎，粉碎机加80目筛，粉碎后，用80目筛进行过筛，应能全部通过，质检员检验合格后，方能转入混合室进行混合。混合，将已粉碎好的头孢噻呋钠转移至混合室，加入混合机混合15分钟后，质检员检验合格后，转入内包工序。包装：接到品管部的半成品检验合格报告单后，可下达批包装指令，对半成品进行包装，质检员对内包重量进行复核，重量应在24.9525.05kg之间，且总平均装量不得少于25kg。内包完成后，转入外包间装入纸桶，密封严实，贴上标签，转入成品待检区，品管部检验合格，下达成品检验合格报告单后，办理入库手续，入库。需要验证的工艺及说明工艺需验证项目工艺说明离心时间达到减失重量＜20%所需最佳离心时间烘干时间达到水分2.8%。所需最佳烘干时间粉碎过筛应能全部通过五号筛混合时间色泽均匀，无花纹色斑包装装量应在24.95〜25.05kg之间，封口应严密，无泄漏。五：生产工艺和质量控制检查（包括中间体检查），中间体和成品质量标准头孢噻呋钠的生产操作法：头孢噻呋钠的制备生产前的准备及检查：检查真空泵、高位槽、阀门、电器开关、搪玻璃反应罐、过滤器是否正常。校正衡器、检查灵敏度。检查核对原材料名称、规格、数量并进行复核。.生产中的操作及检查5.1.2.1用泵输送二氯甲烷700L至1号高位槽，然后打开出料口把二氯甲烷放入1号反应釜中。关闭出料口，开启搅拌，开启冷媒水进出阀门，观察温度显示达到20°C，打开投料口，投入头孢噻呋138kg，搅拌至溶解，备用。投料完毕。用泵输送纯化水550L至2号高位槽，然后打开出料口把纯水放入2号反应釜中。关闭出料口，加入称取44kg的异辛酸钠，开启搅拌，溶解澄清透明后，用真空抽入1号高位槽中待用。5.1.2.3..观察1号反应釜温度0C后，打开1号高位槽的出料阀门向1号反应釜中滴加配制的异辛酸钠溶液，控温在0-5C加入，滴加完毕后控温0-5C搅拌反应2小时，反应结束后关闭冷媒水进水阀门，停止搅拌，静置0.5小时，检测油相中头孢噻呋含量小于0.5%，分出下层油相进中转桶中，集中干燥回收处理。向1号反应釜中泵入800L四氢呋喃,观察析出晶体，打开冷媒水进出阀门，观察温度显示10C，控温0-5C养晶2小时。养晶完毕，关闭冷媒水进出阀门，打开析晶罐底阀，放物料自流进离心机，大约到离心机1/3体积时关闭底阀，打开离心机开关由慢到快缓缓调节旋钮直到达到最高转速并稳定转动，离心15分钟，关闭离心机开关，待转速降下来搬动手刹停下离心机。用5-6公斤四氢呋喃洗涤一次，再开离心机开关，由慢到快离心15分钟。停机后，物料用不锈钢铲装入不锈钢桶，称重得粗品150Kg。检验干燥失重，计算收率。离心的母液送外厂溶剂回收。5.2精制：生产前的准备及检查：检查输送泵、阀门、电器开关、搪玻璃反应罐、离心机等设备是否正常。校正衡器、检查灵敏度。检查核对原材料名称、规格、数量并进行复核。.生产中的操作及检查泵输送95%乙醇600L进2号高位槽，打开高位槽出料阀门把计量好的乙醇放入反应釜中，开搅拌后，将150kg粗品投入2号反应釜中。打开蒸汽进出阀门，观察温度显示50°C,控温50-55°C，观察头孢噻呋钠粗品完全溶解后，打开投料口加入4kg的药用活性炭，保温搅拌0.5小时，反应液空压输送至活性炭过滤器和除菌过滤器转移至洁净区的1号析晶罐中。用20L95%的乙醇冲洗反应罐及滤器2次，空压活性炭过滤器和除菌过滤器至1号析晶罐中。。开启1号析晶罐搅拌，打开冷媒水进出阀门，观察温度显示0-5C保温，控温0-5C养晶4小时。养晶完毕，头孢噻呋钠精制完成。5.2.2.4关闭冷媒水进出阀门，打开1号析晶罐底阀，放物料自流进离心机，大约到离心机1/3体积时关闭底阀，打开离心机开关由慢到快缓缓调节旋钮直到达到最高转速并稳定转动，离心15分钟，关闭离心机开关，待转速降下来搬动手刹停下离心机。用5-6公斤乙醇洗涤一次，再开离心机开关，由慢到快离心15分钟。停机后，物料用不锈钢铲装入不锈钢桶，称重约120Kg，取样检测并送到待检区，离心的母液送精馏溶剂回收乙醇。精馏废渣和过滤的活性炭送危废处理。烘干：1生产前的准备及检查：检查核对物料名称、规格、数量并进行复核。.检查核对与头孢噻呋钠相关配套文件是否齐全。检查方形静态真空烘箱器具和现场是否有清场合格证。检查设备部位及电源电线是否损坏、跑漏电。校正衡器、检查灵敏度。.挂生产标示牌。生产的操作及检查将待烘干头孢噻呋钠分盘装入烘箱中，每盘不超过4kg。.自上而下放入烘车上送入方形静态真空烘箱中。5.3.2.3开启自动装置电源，设定烘干温度3^—35C；开启抽真空系统，烘干时间为小时。达到设定温度后，按规定时间烘干。烘干过程中每2小时翻动一次，检查烘箱的温度和真空度。烘干结束后，关闭电源，降温至室温时停止真空，并将烘盘架推出，按自下而上的顺序将烘盘取下，将头孢噻呋钠放入洁净的容器中称重，贴上标示，进入下道工序。质量检查：从盘中均匀取样10g头孢噻呋钠，检查水分，直至合格。计算头孢噻呋钠烘干收率。清场按照方形真空烘箱清洁操作规程将方形真空烘箱清洁干净。.按照容器具清洁操作规程将容器具清洁。.按照十万级洁净区清场清洁规程清除操作现场。清扫地面，清除废物。撤走本批生产标示牌及相关文件。清场结束后，经QA监督员检查合格，签发清场合格证。粉碎、过筛：粉碎称量、复核头孢噻呋钠重量。打开固定盘，检查所需孔径筛板。在粉碎机内加80目的钢片，缓缓加入待粉碎头孢噻呋钠。过筛：粉碎后的头孢噻呋钠，由80目的振荡筛过筛，筛余物再转入粉碎机重新粉碎过筛。粉碎过筛后的头孢噻呋钠林装入洁净容器中称重，贴上标志，注明名称、规格、批号、数量、日期、操作者。QA监督员对每个包装进行细度检查，100g粉经80目筛，应能全部通过。计算头孢噻呋钠粉碎收率。清场按40B旋风脉冲吸尘粉碎机组清洁规程将40B旋风脉冲吸尘粉碎机组清洁干净。按容器具清洁操作规程将容器具清洁干净。按照十万级洁净区清场清洁规程对粉碎过筛室进行清场。清扫地面，清除废物。撤走本批生产标示牌及相关文件。清场结束后，经QA监督员检查合格，签发清场合格证。混合把头孢噻呋钠运送到工作区并检查容器标记是否正确。.按一批粗品为一批半成品对头孢噻呋钠进行混合。先将上批余粉加入混合机中，然后加本批头孢噻呋钠于混合机中，开机混合15分钟。半成品检查：检查半成品混合均匀度、含量。.出料到接收容器中称量，在容器上贴签，表明产品名称、规格、批号、重量、操作人。.将混好的头孢噻呋钠（半成品）转入半成品暂存间，检验合格后办理交接手续。清场：按照十万级洁净区清场清洁规程清除操作现场。按固定料斗混合机清洁规程将固定料斗混合机清洁干净。撤走本批生产标示牌及相关文件。清场结束后，经QA监督员检查合格，签发清场合格证。内包装：1内包装前的准备及检查：检查确认有无上批产品的遗留物。检查领取的包装物是否合格。.检查容器、器具是否处于清洁状态。严格控制装量，本单位及QA监督员进行抽查。对封口质量进行检查，袋口要用塑料铅封封好。内包装结束，要清点核对包装材料的实用数、损坏数、剩余数，按有关规定处理，操作人、复核人签字。清场按照十万级洁净区清场清洁规程清场。.将包装好的半成品传递到外包室对其进行外包。.清理地面，擦拭墙壁及工作台。清除工作区内的垃圾。清场结束后，经QA监督员检查合格，并签发清场合格证。外包装：外包装前的准备及检查检查确认有无上批产品的遗留物。.检查标签名称、规格，领取的包装物与待包装物品是否一致。.调整好打码机，将批号打印在指定位置。将封好的药袋按正确数量经复核人复核后装入纸板桶中。装桶数量记入批生产记录。.在装药品数量合格的纸板桶上贴签，贴签需端正，不得歪斜。.包装结束，要清点核对包装材料及标示材料的实用数、损坏数、剩余数，按有关规定处理，操作人、复核人签字。清场按一般生产区清洁规程进行清场。将包装好的成品头孢噻呋钠移出包装区。.按照打码机清洁规程打码机进行清洁。.清理地面，擦拭墙壁及工作台。清除工作区内的垃圾。清场结束后，经QA监督员检查合格，并签发清场合格证。原辅材料、中间体、成品的质量标准5.8.1原辅料标准1头孙塞呋TEC-ZL-504-002异辛酸钠TEC-ZL-011-003四氢呋喃TEC-ZL-028-004二氯甲烷TEC-ZL-035-005乙醇TEC-ZL-001-006活性炭TEC-ZL-039-005.8.2中间体质量标准头孢塞呋钠中间体内控质量标准TEC-ZL-404-005.8.3成品质量标准头孢塞呋钠内控质量标准TEC-ZL-504-00生产过程的质量标准及控制检查头孢噻呋钠控制点5.9.1制备岗位控制点5.9.1.1投料双人复核5.9.1.2在0-5°C投入异辛酸钠5.9.1.3控制温度在0-5C搅拌反应1小时5.9.1.4析晶温度0-5C，析晶时间2小时.精制岗位控制点5.9.2.1粗品一定要溶解后再加入活性炭。脱色时间至少要30分钟。5.9.2.2析晶温度0-5C，析晶时间4小时.烘干、粉碎岗位质量标准烘干温度为30C，水分W2.8%。真空度W-0.06MPa粉碎细度80目，能全部通过80目筛。检查方法水分：取样品1g，用水分测定法依法测定。细度：取样品100g，用80目标准筛筛粉，应全部通过。.混合岗位质量标准水分W2.8%。外观均匀度检查应无花斑、花纹，色泽均一。含量检查含头孢噻呋应不得少于85.5%。检查方法水分检查：取样品1g，照水分测定法依法测定。外观均匀度检查：取样品5g，置光滑纸上，平铺约成5cm2,将其表面压平，在亮的背景下观察，应呈均匀的光泽、无花纹与色斑。含量测定：谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以醋酸铵溶液(取醋酸铵3.95g，加10%四丁基氢氧化铵溶液67ml，加水至700ml，用冰醋酸调节pH值至6.6-6.8)-甲醇-四氢呋喃（70：20：11）为流动动相;检测波长为254nm。理论板数按头孢噻呋峰计算不低于1500。.测定法取本品适量（约相当于头孢噻呋0.1g），精密称定，加0.05mol/L醋酸铵溶液解并稀释制成每1ml中含0.1mg的溶液，摇匀，精密量取20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图;另取头孢噻呋对照品，同法测定。按照外标法以峰面积计算出供试品中c19h17n5o7s3的含量。.包装岗位质量标准：1.装量：最低装量不得少于99.8%。封口：严密整齐。打码：清晰。检查方法：按最低装量检查法检查。用目测检查封口质量。用目测法检查打码机打码质量。六、技术安全与防火（包括劳动保护环境卫生）技术安全及劳动保护各岗位应严格按本岗位操作法操作，不得违反。检查：系统要干净，防止渗漏。压滤时，压力不得超过0.15MPa。离心时，不可随意打开离心机盖。.穿戴好劳动防护用品，严格按设备操作规程操作，以防安全事故发生。.各类电器设备不得随意乱动，如发生故障，应请电工来维修，不得随意拆修。设备操作过程中发生异常声音等特殊情况应立即停机，请维修工人检查后确保正常才可操作。严格按防爆区管理制度进行管理，防止发生安全事故。详细请见SMP-CF-027-00《易燃易爆危险品管理制度》工艺卫生人净化程序第一次换鞋一脱外衣一洗手一烘干一第二次换鞋一穿洁净工作服一手消毒一缓冲室一十万级洁净区。工作服清洗频次

区域清洗频次十万级洁净区每2天1次一般生产区N2次/周6.2.3.工作服区域标准区域衣.裤.帽鞋手套十万级洁净区浅蓝色白色乳胶一般生产区深蓝色白色乳胶物净程序物料一除外包装灰尘一脱外包一一般生产区。物料一除外包装灰尘一脱外包一75%乙醇擦拭消毒一紫外线消毒30分钟一十万级洁净区十万级洁净区利用臭氧对空气进行消毒（每两周一次）；75%乙醇溶液及0.1%新洁尔灭溶液（每月轮换1次）对地面、工作台、墙壁、设备外壁、地漏等进行消毒（每周一次）。七：综合利用（包括副产品回收品的处理）与三废治理（包括三废排放标准）乙醇离心母液回收再利用，精馏废水排入污水处理站处理后达标排放。四氢吠喃离心母液送外厂回收再利用。精制使用过的活性炭送危废处理。出水水质达到《污水综合排放标准》（GB8978-1996）三级排放标准，见下表:

序号项目出水水质1CODcrW500mg/L2BOD5W300mg/L3NH3-NW35mg/L4PH值6〜9八、头孢噻呋钠操作工时与生产周期8.1成盐反应8:00开始生产前检查、准备、备料和投料8:30降温到0〜5°C9:00溶解将异辛酸钠9:30滴加将异辛酸钠10:00控温0〜5C搅拌反应1小时11:00分层，下层回收溶剂，上层水相留用12:00加入四氢呋喃，12:300-5C养晶2小时。14:30开始离心15:30,开始清场8.2精制8:00开始生产前检查、准备、备料和投料8:30加热溶解，加入活性炭脱色9:00开始脱色保温9：30开始过滤10:30养晶时间4小时13：30养晶结束13:30开始离心15:00,离心完毕，头孢噻呋钠完毕。15:00开始清场8.3烘干8:00开始生产前检查、准备、备料和投料8:30开始升温和开真空

9:00开始烘干保温3小时12:00降温收料，烘干完毕，物料转到下工序，开始清场8.4粉碎12:30粉碎前的准备工作完成，开始粉碎和过筛13:30粉碎、过筛完成，物料转移到下工序，开始清场。8.5混合13:30开始混合开始14:00混合完成，物料转移到下工序，开始清场。8.6内包14:00,内包材料准备完成，开始包装14:30,包装完成，物料转外包。开始清场8.7外包14:30外包材料准备完成，开始包装15:00外包完成，入库待检。15:30开始清场九、劳动组织与岗位定员劳动组织包括车间管理、烘干、粉碎岗位、混合岗位、分装岗位、包装岗位。岗位定员LUd岗位定员人数车间主任1人工艺员1人合成岗位2人精制岗位2人烘干2人粉碎过筛1人混合1人内包1人夕卜包1人合计12人十、设备一览表及主要设备生产能力（设备包括仪表规格、型号）设备名称设备编号数量设备规格型号生产能力安装地点反应罐SB1—00112000L配电机4kw原料药车间反应罐SB1—00212000L配电机4kw原料药车间精制罐SB1—00312000L配电机4kw原料药车间析晶罐SB1—00412000L配电机4kw原料药车间离心机SB1—0081ss-1000配电机5.5kw原料药车间方形静态真空烘箱SB—01111FZG-1551kg/h原料药车间旋风脉冲吸尘粉碎机SB1—014140B100—200kg/h原料药车间振荡筛SB—01311ZS—500150—200/h原料药车间固定料斗混合机SB—01511HGD—40080—100/h原料药车间卜一、原材料、动力消耗定额和技术经济指标。原辅料名称最高损耗率单耗定额二氯甲烷<0.5%1.37头孙塞吠<0.1%1.35异辛酸钠<0.5%0.43四氢吠喃<0.5%1.5795%乙醇<0.5%1.18活性炭<0.5%0.04包装材料无菌内袋<1%0.04原料药桶<1%0.04标签说明书<1%0.04动力消耗定额实际产量1、成品收率二X100%：理论值允许范围：（68-73%）（合成至烘干工序）实际产量+取样+废品+尾料2、物料平衡=X100%投料量允许范围：（98-100%）（粉碎至包装工序）实际产量收率二x100%：投料量允许范围：（99-100%）（粉碎至包装工序）包装材料利用率包装材料控制指标计算方法标签100%包装材料物料平衡=（使用数+报废数+退库数）/领用数X100%合格证100%内袋100%纸桶100%十三、附录（有关理化常数、曲线、图表、计算公式、换算表等）。13.1收率二实际电100%理论重13.21Kg=1000g1L=1000ml1m=100cm十四、附页（在产品工艺过程中所需要的文件）序号SOP名称编号1生产前检查管理规程SOP-SC-001-002物料领、发岗位操作规程SOP-SC-002-003称量投料岗位操作规程SOP-SC-004-00物料进入一般生产区脱外包、物净岗位操作规程4物料进出洁净区清洁、消毒规程SOP-WS-015-005进出十万级洁净区更衣规程SOP-WS-013-006十万级洁净区容器具清洁、消毒规程SOP-WS-006-00

7物料平衡检查管理规程SOP-SC-005