细胞生物学-复旦学妹第14章癌细胞

第十2014-6- 六、肿 与治2014-6- 癌细胞的癌的类肿瘤：良性，恶癌 于上皮细胞，是最主要的类型 (dnoaioa)肿瘤肉瘤 a）：从中胚层组织发生(lyphoa和白血病(lukia)：由淋巴和血液产Myelomas(骨髓瘤）：一类特殊的白血细胞癌，浆细（ B淋巴细胞）发生恶变2014-6- 癌细胞的基细胞生长 失去控在没有促进生长的信号下或在有抑制信号的条件下生长和繁殖：细胞核质比例增大 速度加快，成为“不死”的永生细胞失去单层生长的特点（没有接触抑制）；在体外培养时贴壁性下降，失和运动的接触抑可以自分

2014-6- 癌细胞的基癌细胞脱分化(分化失去控制)：癌细胞在分化程度 非整倍性改避免程序2014-6- 癌细胞的基2014-6- HallmarksofCell，Volume144,Issue5,646-2014-6- Hallmarksof2014-6-

Cell，Volume144,Issue5,646-8第二节肿瘤发展的阶原位肿瘤（Carcinomainsitu-（Malignant2014-6- 肿瘤发生的环境外因 物（carcinogens）或称诱变 生 :肿 , 2014-6- 内因体液因素（激素慢性炎氧自由基（反应性氧中间物ROI或性氧离2014-6- 化 2014-6- Howistumor大多数癌衍生于单个的（abnormalCancersresultfromsomaticmutationsCancersresultfromsomaticmutationsandinvolveseveralroundsofmutations2014-6-HowistumorMetastasisMetastasisisthekeyfactorofdangerousEMTvs.

2014-6- CirculatingtumorThecriticalrolecirculatingtumorcellsplayinthemetastaticspreadofcarcinoma.Thesecirculatingtumorcellsreflectmolecularfeaturesofcellswithintumormasses. ysisofCTCsfrombloodsamplescouldbeaninvaluabletoolforearlystagedetectionofcanceraswellasforneoplasticprogressionandrecurrence2014-6- ， 以及结直肠癌转移特性比NatureReviewsCancer9,274-284Metastasis:fromdisseminationtoorgan-specificcolonization2014-6- 第三节 肿瘤抑 (tumorsuppressor (oncogene)与原癌 细胞癌2014-6- 续活化状态，因而促进细胞增殖。如：src,ras,smads,myc等。 编码的蛋白生长因生长因子受信号转导通路中的分转录调控因细胞周期调控蛋DNA修复相关蛋细胞凋亡蛋细胞生物学（第4版）图14- 细胞信号转导是细胞增殖与分化过程的基本调控方式，而信转导通路中蛋白因子的突变是细 的主要原因2014-6- 原 突变称gain-of-function突变GrowthGrowthfactorSignalNucleartranscriptionCellcycleDNArepairApoptoticresistant原 与癌发2014-6- 一些原 的功2014-6- 细胞 细胞癌(cellularoncogene，c-onc)：由细胞原癌突变而来； (viral 。大多数属于RNA肿瘤 研究发现，许多中的癌与正常细胞中的某些DNA序列高度同源，从而推测癌起源于细胞的原癌。2014-6- 2014-6- 抑tumor-suppressorgene，该类 抑癌的主要功能为：①偶联细胞周期与DNA负调控因子，在细胞周期的检验点上起细胞2014-6- 一些抑 的功2014-6- Rbgene:ThefirsttumorsuppressorgeneinpatientwithretinoblastomaRB是成视网膜细胞瘤易感RB转录产物约4.7kb，表达产物为928个氨基酸组成的蛋白质，分子质量约一般认为RB蛋白在控制细胞周期的信息系统中起关键作用，脱磷酸化的RB具有抑制细胞增殖的活性，是RB的活性形式。2014-6- p53：多种压2014-6- p53细胞DNA细胞生物学（第4版）图14- 2014-6- p53突20%到60%； ，如Li-Fraumeni综合症(LFS)；同的突变种类突变集中于4－9外显CpG区域经常发生突变以GC－TA最2014-6- 第四节引 改变的方DNADNA大片段改转位倒位重复/非整倍型变化2014-6- 肿 的其他改扩 的杂合性丢失(lossofheterozygosity,LOH)突变的杂合体再失去或失活一个正常2014-6- 能把原 转 的遗传变2014-6- Autophagy&Incancer,theroleofautophagyiscontext-Itcanbetumorsuppressivethroughtheeliminationofoncogenicproteinsubstrates,toxicunfoldedproteinsanddamagedorganelles.Alternatively,itcanbetumorpromotinginestablishedcancersthroughautophagy-mediatedintracellularrecyclingthatprovidessubstratesformetabolism.Autophagycouldbeactivatedinmoreadvancedstagesofcancertoguaranteesurvivalofcancercellsunderextremeconditions,suchastherestrictedaccessofcellslocatedintheinnerareasofsolidtumorstonutrients.2014-6- 抑 的突变性质是隐性 的突变性质是隐性的： 2014-6- 造成突变纯合体的2细胞生物学（第4版）图14-

抑癌和一个突变的等位，一般是正常的。细胞过程中，如果出致的错误分离 2014-6- 肿瘤的发生 突变逐渐积累的结 2014-6- 肿瘤的表观遗传学DNA甲基DNA的某些碱基加上额外的甲基(-CH3)，通常在CpG岛的C上，大约一半的 个外显子区存在CpG岛。 失活有关 2014-6- 组蛋白乙而使表达增加。乙酰(HDACs)。这两种酶的活性影响2014-6- 癌细胞 表达谱的异常改甚至同一类型不同的癌中，表达谱不同，而表达谱与特定的肿瘤发生相关，这些差异表达的可以作为潜在的靶或药靶。2014-6- 2014-6- 第五值得关注的现象：癌组织中各细胞的能力及对化学药肿瘤干细胞（cancerstemcell）：指存在于某些肿瘤组织 2014-6- 肿瘤干细胞与肿瘤的发生机制细胞生物学（第4版）图14- 2014-6- 不受控制的干细胞增殖可 2014-6- Theinitial,strictlyhierarchicallyorganisedcancerstem-cell(CSC)model.CSCsdifferentiateintoprogenitor-likecellsthatgiverisetoterminallydifferentiatedcells,whichhavelostthecapacitytoself-renewanddrivetumourgrowth.

StromalstemcellsimmuneTheemergingdynamicCSCmodel;CSCsdifferentiateandgiverisetothedifferentiatedcellpopulationwithinthetumour.CSCsaredependentonsignalsfromthemicroenvironmentshapedbystromalcells.Dedifferentiationofdifferentiatedtumourcellsoccursundertheinfluenceofthemicroenvironment.2014-6- 第五节 影像 癌的早蛋白靶标检RNA水平的表达谱检遗传检2014-6- 肿瘤治 疗：手术切除，化疗，放肿瘤治疗的新策治 活性的抑血管生成（VEGF,2014-6- InhibitingtheformationofbloodAngiogenesis:Cancercells—growthfactors—endothelialcells—formnewvessels23.7-

2014-6- 2014-6- 2014-6-

Nature415,530- onprognosticPredictonprognosticonprognosis2014-6-onprognosisGeneExpressionSignaturesforBreastApplication:Genethatreflectsbiologicalbehaviorofa295breastcancerpredictingpatientsurvivalcustomized edanddrug2014-6- 开发公AgendiaReceivesU.S.FDAClearanceForMammaPrintCancerDiagnosticAgendiaannouncedthattheU.S.FoodandDrugAdministration(FDA)hasclearedthecompany'sMammaPrint(C)breastcancerdiagnostictest.MammaPrint(R)isageneexpressionprofilingservicetoassesstheriskofrecurrenceinbreastcancerpatients.MammaPrint(R)representsaU.S.regulatory toneasthefirstInVitroDiagnosticMultivariateIndexAssay(IVDMIA)toacquiremarketclearancefromtheFDA,andis ncy'sfirststeptowardstandardizingthesemulti-geneexpressiontests.2014-6- MolecularsignaturesofgeneexpressionintumortissuethatcorrelatewithrecurrenceofbreastcancerhavebeenidentifiedbymethodsbasedontheuseofDNAarrays.However,therequirementforfreshorsnap-frozentissueanduncertaintiesaboutthereproducibilityofsu ethodshavelimitedtheirclinicalapplication.2014-6- 期，预后等标等)：一旦候选 应用DNA微阵列技术和多RT-PCR定量检测方法价值超过了解剖分期，利用检测肿瘤组织中表达谱将2014-6- oncotypeDX™2014-6- node-negative,ER+breast node-negativeestrogen-receptor–positive的乳 2014-6- Tamoxifenistheantiestrogenagentmostfrequentlyprescribedinwomenwithbothearly-stageandmetastatichormonereceptor-positivebreastcancer.Tamoxifenisthoughttoactprimarilyasacompetitiveinhibitorofestrogenbindingtoestrogenreceptor(ER),andithasnoeffectontumorcellslackingERexpression.Theabsolu evelsofERexpression,aswellasthoseoftheprogesteronereceptor(PR,anindicatorofafunctionalERpathway),arecurrentlythebestpredictorsoftamoxifenresponseintheclinicalsetting.However,25%ofER+/PR+tumors,66%ofER+/PR−cases,and55%ofER−/PR+casesfailtorespond,ordevelopearly totamoxifen,throughmechanismsthatremainlargelyunclear.2014-6- Ahigh-throughput,real-timeRT- ethodwasdevelopedfygeneexpressionwiththeuseofsectionsoffixed,paraffin-embeddedtumortissue.Selected250candidategenesfromthepublishedliterature,genomicdatabases,andexperimentsbasedonDNAarraysperformedonfresh-frozentissue. yzeddatafromthreeindependentclinicalstudiesofbreastcancerinvolvingatotalof447patients,includingthetamoxifen-onlygroupofNSABPtrialB-20,totesttherelationbetweenexpressionofthe250candidategenesandtherecurrenceofbreastcancer.Usedresultsofthethreestudiestoselectapanelof16cancer-relatedgenesand5referencegenesanddesigned basedonthelevelsofexpressionofthesegenes,tocomputearec