肝病公益科普之药物性肝病介绍重庆乙肝医院哪家好演示文稿

肝病公益科普之药物性肝病介绍重庆乙肝医院哪家好演示文稿20121013第一页，共七十一页。（优选）肝病公益科普之药物性肝病介绍重庆乙肝医院哪家好第二页，共七十一页。201210133主要内容：药物性肝损伤的定义及其分型药物性肝损伤的流行病学药物性肝损伤的机制临床类型和表现药物性肝损伤的诊断药物性肝损伤的防治原则药物性肝损伤的治疗第三页，共七十一页。201210134药物性肝病定义药物性肝病或称药物性肝损伤（DILI）：是指由于药物或／及其代谢产物引起的肝脏损伤。由于药物的毒性损害或对药物发生过敏反应所致。是医源性疾病的最主要类型。

由于药物性肝病的临床和病理表现各异，故常被误诊。

1000种以上的药物明确可以导致药物性肝病第四页，共七十一页。201210135为避免药物导致肝脏损害所用名词不一致，目前采用国际共识意见规定的统一术语“肝损伤”(liverinjury)。怎样才算是肝损伤？根据用药后发生血清生化检测异常情况．将肝损伤定义为血清丙氨酸转氨酶(ALT)或结合胆红索(CB)升高至正常值上限2倍以上,或血清天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素(TB)同时升高，且其中至少有1项升高至正常值上限2倍以上。若单纯AST、ALP或TBil≥2N（正常值上限）或ALT、AST、ALP和TB升高介于N～2N，则称为“肝脏化验检查异常”，不宜称为“肝损伤”。急性药物性肝损伤诊治建议：中华消化杂志.2007年11月11期第五页，共七十一页。201210136在全球所有药物不良反应中，药物性肝损伤的总发生率为10%~15%，暴发性肝衰竭5%。美国：老年人黄疸中，20%是由药物引起。在暴发性肝衰竭者中，25%由于药物所致，特别是扑热息痛过量，其病死率达50%以上。流行病学第六页，共七十一页。201210137一般人群中10％、老年人群中40％的肝炎为药物性肝损伤其它肝损90％药物性肝损伤10％药物性肝损伤所占比例（一般人群）其它肝损60％药物性肝损伤40％药物性肝损伤所占比例（50岁以上人群）流行病学第七页，共七十一页。201210138

人口年报药物不良反应数美国 2.5亿 28.56(万）中国 13.0亿 <1.0(万）*(9省市为0，2002年）全球总发生率3～9%，暴发型肝衰竭5%。流行病学第八页，共七十一页。201210139流行病学肝损害构成比(%)抗生素（包括抗真菌药）降血糖类药抗甲亢药解热镇痛药（包括抗风湿）抗结核类镇静、抗惊厥类抗肿瘤药心血管药其他24.117.011.69.88.97.16.36.38.9203例药物性肝损伤的相关药物第九页，共七十一页。2012101310病因第十页，共七十一页。2012101311药物性肝病109例分析傅婷婷、王峰.药物性肝病109例分析.临床肝胆病杂志2007，23（1）：40-41病因第十一页，共七十一页。2012101312药物种类与肝损程度

病因第十二页，共七十一页。2012101313岳晓红,黄荆南,等：3246例药物性肝损害回顾分析及经济学评价.中国现代药物应用，2012,6（11）：80-82.第十三页，共七十一页。2012101314

1、中草药常见的对肝脏有直接毒性的单味中草药有何首乌，决明子，苦谏皮，蜈蚣，甘草，薄荷，大黄，鱼胆，乌头，雷公藤，苍耳子，番泻叶等。2、心血管系统药：噻氯匹定，胺碘酮、肼屈嗪3、抗甲状腺药：他巴唑、丙基硫氧嘧啶4、抗结核病药：异烟肼，利福平，比嗪酰胺，对氨基水杨酸钠常见的可引起药物性肝损伤的药物黄飞，马丽佳。导致药物性肝炎发生的药物及发病机制。中国医药指南，2012,10（16）：69-70.第十四页，共七十一页。20121013155、解热镇痛药常见的解热镇痛药物有扑热息痛、阿司匹林、保泰松6、抗菌药物大环内酯类、四环素类和咪唑类抗真菌药有肝毒性。近年来头孢菌素、青霉素类、喹诺酮类抗菌药物引起肝损害的病例也有报道。有细胞性损害和淤胆性损害药物，如氨苄西林，交沙霉素，头孢他啶，红霉素，复方新诺明，酮康唑。常见的可引起药物性肝损伤的药物黄飞，马丽佳。导致药物性肝炎发生的药物及发病机制。中国医药指南，2012,10（16）：69-70.第十五页，共七十一页。20121013167、抗肿瘤药物抗肿瘤药物大多经肝肾代谢，因此肝脏毒副作用较为常见，几乎各类抗肿瘤药物均可引起肝脏损害8、糖尿病用药以第一代磺酰脲类降糖药导致肝损害多见，其他类型口服降糖药如双胍类、葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮衍生物类较少引起肝脏损害。常见的可引起药物性肝损伤的药物黄飞，马丽佳。导致药物性肝炎发生的药物及发病机制。中国医药指南，2012,10（16）：69-70.第十六页，共七十一页。2012101317药肝的发生机制第十七页，共七十一页。2012101318药物性肝损伤的机制药物毒性代谢物肝损害（药物内在肝毒性）药物直接肝毒性药物间接肝毒性药物在肝内生物转化肝毒性药物（宿主特异质肝毒性）超敏反应代谢特异质性肝发病机制免疫损伤毒性损伤第十八页，共七十一页。药物性肝病从发病机制来说可区分为可预测性的和不可预测性的两种。可预测性的主要是药物的毒性作用（直接或间接毒性）所致；不可预测性的与机体对药物的代谢异常和过敏反应有关。2012101319第十九页，共七十一页。2012101320药物毒性肝损伤（可预测性）

指药物本身对肝有损害作用，某些药物在肝内通过P450代谢产生一些毒性产物，如亲电子基、自由基、氧基等，与肝细胞内的大分子物质(如蛋白质、核酸)共价结合或者造成胞质膜和细胞器的脂质过氧化，最终导致肝细胞坏死。其特点是:

①呈药物剂量依赖性，肝脏损害的程度与药物剂量大小和疗程有关;②当再次激发时，出现临床表现的时间及症状与之前大致相同，是可以预测的。可复制动物模型;③发病率高。又可将其分为直接损伤型和间接损伤型，前者为可损伤肝细胞所有成分，如四氯化碳、氨甲喋呤、红霉素过量等，后者为选择的损伤肝细胞某一细胞器或干扰某一代谢过程，如乙硫氨酸等。发病机制第二十页，共七十一页。2012101321非药物毒性肝损伤（不可预测）一些药物性肝损伤，仅发生在少数的服药人群中，认为系机体特异性反应，与药物剂量无关，损伤较弥漫，可有发热、皮疹、关节痛和嗜酸细胞增高等全身过敏症状。与免疫机制有关。其特点：①潜伏期数天至数周，肝损伤与用药剂量、疗程无关;再次给药时，不仅疾病严重程度加重，潜伏期也缩短。②不能复制动物模型;③发病率较低，如常见药物有苯妥英钠、阿奇霉素等。发病机制第二十一页，共七十一页。2012101322药物性肝病的病理表现：肝细胞坏死胆汁淤积细胞内微脂滴沉积慢性肝脏炎症肝硬化发病机制第二十二页，共七十一页。DILI的易感性受年龄、性别、药物协同作用、环境因素、基础疾病状态以及遗传易感性等多种因素相互作用的影响。通常年龄较大是DILI的一个危险因素，大于49岁是发生异烟肼诱导的肝毒性的危险因素，但丙戊酸盐和红霉素却几乎无一例外主要引起儿童肝毒性。在多数情况下，女性对DILI表现出更大的易感性，报道显示乙酰氨基酚(AAP)诱导的ALF及特异质性药物反应均以女性居多，可达67%～74%;

2012101323药肝的高危因素刘蕾，张晓岚:药物性肝损伤诊断与防治进展.临床肝胆病杂志，2012,28（6）：477-481.第二十三页，共七十一页。多种药物的联合应用增加了发生DILI的风险，例如异烟肼、利福平与吡嗪酰胺联用就比单独应用更易导致肝毒性。还应考虑诸如有过敏史者、免疫异常疾病、免疫缺陷综合征(HIV)、酒精中毒、糖尿病、基础性肝病以及肥胖等伴随情况也增加了对DILI的易感性。特异质患者DILI与用药的累积剂量无关。遗传易感性是DILI最重要的决定因素。2012101324刘蕾，张晓岚:药物性肝损伤诊断与防治进展.临床肝胆病杂志，2012,28（6）：477-481.药肝的高危因素第二十四页，共七十一页。2012101325药肝的临床类型第二十五页，共七十一页。2012101326药物性肝损伤的临床分型根据用药后血清酶升高的特点，将药物相关性急性肝损伤分为3种类型:肝细胞性肝损伤、胆汁淤积性肝损伤、混合性肝损伤。1、肝细胞性肝损伤：主要表现为ALT水平明显升高，常先于TB水平升高和显著大于ALP升高水平，其临床诊断标准为血清ALT升高至少超过正常值上限2倍，血清ALP正常或ALT／ALP升高倍数比值≥5。ALT≥2ULN且≥5临床类型急性药物性肝损伤诊治建议：中华消化杂志.2007年11月11期ALT/ULNALP/ULN第二十六页，共七十一页。2、胆汁淤积性肝损伤：主要表现为ALP水平升高先于转氨酶，或者ALP水平升高比转氨酶水平升高更明显，其临床诊断标准是血清ALP活性超过正常值上限2倍，血清ALT正常或ALT／ALP升高倍数比值≤2。ALP≥2ULN且

≤22012101327ALT/ULNALP/ULN临床类型第二十七页，共七十一页。3、混合性肝损伤：即血清ALT和ALP水平同时升高，其中ALT水平升高必须超过正常值上限2倍，ALT／ALP升高倍数比值在2～5之间。ALT≥2ULN且2＜＜52012101328临床类型ALT/ULNALP/ULN第二十八页，共七十一页。2012101329药物性肝损伤的临床分型病程：急性肝炎和慢性肝炎。病情：要注意急性重症药物性肝损伤（重型肝炎）病理变化：肝细胞型、胆汁淤积型和混合型肝损类型分类肝损类型ALT或ALP

ALT/ALP肝细胞型仅有ALT>正常上限2倍

或

≥5胆汁瘀积型仅有ALP>正常上限2倍

或

≤2混合型ALT、ALP均>正常上限2倍

和

2~5临床类型第二十九页，共七十一页。2012101330第三十页，共七十一页。2012101331药肝的临床表现第三十一页，共七十一页。2012101332DILI没有特异的临床征象或标志。其临床表现可从无症状、轻微、非特异性的生化改变到急性肝功能衰竭。(严重者可出现肝功能衰竭，出现进行性黄疸、出血倾向和肝性脑病—重型肝炎）药肝的临床表现第三十二页，共七十一页。2012101333急性肝炎型临床较为常见，以肝细胞水肿、变性坏死为主时临床表现酷似急性病毒性肝炎，常有发热、乏力、食欲不振、恶心、肝区不适及黄疸和血清转氨酶升高等表现严重者可出现肝功衰竭、出现进行性黄疸、出血倾向和肝性脑病—重型肝炎临床表现第三十三页，共七十一页。2012101334慢性肝炎型

慢性肝炎型：与慢性病毒性肝炎相类似，可以轻到无症状，而重到发生伴肝性脑病的肝功能衰竭。临床还可伴有发热、皮疹、甲状腺功能异常、周围神经病变关节痛、痤疮、门脉性肝硬化、嗜酸性粒细胞增高、甘油三酯增高、低血糖等肝外表现.引起的常见药物有乙胺碘呋酮、心舒宁、阿霉素、雌激素制剂等。临床表现第三十四页，共七十一页。2012101335107例药物性肝损害的病因和临床特点本组药物性肝病患者的临床表现主要有:症状：乏力49／107(46．6％)，恶心28／107(26．3％)，上腹不适23／107(30．6％)，20％患者无任何自觉症状。主要体征：表现为皮肤巩膜黄染22／107(21％)，皮疹10／107(9％)，肝肿大4／107(4％)，1例出现肝小静脉闭塞性门脉高压伴腹水。临床类型：107例中，肝细胞损伤型62／107(58．6％)，胆汁淤积型28／107(26．5％)，混合型17／107(14．9％)。107例药物性肝损害的病因和临床特点张涛贾继东《肝脏》临床表现第三十五页，共七十一页。2012101336107例药物性肝损害的病因和临床特点本研究中导致肝损害药物涉及11类、50多种药物，几乎包括临床各科所用药物。抗生素、免疫抑制剂、中药排前三位，其中抗生素和抗结核药物引发的肝损害占28％，居首位，应引起临床医师注意。

临床表现107例药物性肝损害的病因和临床特点张涛贾继东《肝脏》第三十六页，共七十一页。2012101337其他类型肝血管病变1、肝紫斑病2、肝静脉血栓形成3、肝小静脉闭塞症(VOD)肉芽肿性肝炎药物引起的肝肿瘤临床表现第三十七页，共七十一页。2012101338药物性肝损伤的诊断第三十八页，共七十一页。2012101339

1、思想上要重视药肝：要准确诊断药物性肝病，首先应提高认识，尤其是对不明原因的肝病，应想到药物性肝病的可能。2、诊断药肝是医生的综合分析过程：当前无特异性诊断标志，ＤＩＬＩ诊断多依靠临床医生的逻辑推理，即诊断的可信度有赖于证据的力度和排除其他疾病，寻找可能为ＤＩＬＩ的阳性特征，必要时对组织学进行评估，有时常需依据临床知识的敏锐性和直觉确立诊断。第三十九页，共七十一页。20121013403、诊断依据要点：药物性肝病在诊断上主要依据用药史，发病的时间过程和临床表现并排除其它因素。4、用药史指发病前3--6个月内服用过的药物，包括剂量、用药途径、持续时间及同时使用的其它药物。详细询问非处方药、中草药及保健药应用情况。还有在家自行服用的偏方、验方的情况。比如服用鱼胆治病等。

第四十页，共七十一页。2012101341病史：要详细询问1、用药史。重要的是使用了何种药物，而不完全是使用药物的时间、剂量、给药途径等。用药史的定位时间不得小于6个月2、过去史，尤其是药物过敏史3、其他变态反应性疾病史（过敏体质者）诊断依据第四十一页，共七十一页。2012101342临床表现：1、肝损害常有的症状：乏力、厌食、恶心、黄疸，等。2、可有发热。3、可有皮疹：典型和非典型的药物疹。4、重型肝炎的表现。5、其他器官免疫损害（如肾脏）的表现或药物毒性反应。诊断依据第四十二页，共七十一页。2012101343辅助检查：1、肝功能损害的实验室指标：ALT、胆红素、

GGT、ALP，其他。2、外周血嗜酸性粒细胞计数可升高（6%以上）。3、血清中非特异性抗体阳性。4、肝活组织检查：肝活体组织的检查，可见门脉区炎症，并有大量嗜酸粒细胞浸润及淤胆时，有利于药物性肝炎的诊断。5、药物激发试验（要慎重，有风险）。

诊断依据第四十三页，共七十一页。2012101344诊断及排除诊断在综合分析临床线索的基础上，对临床诊断药物相关性肝损伤病例可作出下列3种关联性评价。1、按照药肝的诊断标准，对肝损伤病人进行药物与肝损伤的相关性的分析。2、排除诊断：药物与肝损伤有无相关性。3、疑似病例：对疑似病例按照评分系统进行评估。第四十四页，共七十一页。20121013451、有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期（用药与肝损伤有时序关系）。

初次用药后90d内出现肝损伤：初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在5～90d内，有特异质反应者潜伏期可<5d，慢代谢药物(如胺碘酮)导致肝损伤的潜伏期可>90d。

停药后出现肝细胞损伤的潜伏期≤15d。出现胆汁淤积性肝损伤的潜伏期≤30d。

诊断标准急性药物性肝损伤诊治建议：中华消化杂志。2007，27（11）：765第四十五页，共七十一页。2012101346

2、有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程。

肝细胞损伤型的血清ALT峰值水平在8d内下降>50％(高度提示)，或30d内下降≥50%(提示)；

胆汁淤积型的血清ALP或TB峰值水平在180d内下降≥50％。诊断标准急性药物性肝损伤诊治建议：中华消化杂志。2007，27（11）：765第四十六页，共七十一页。20121013473、必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。4、再次用药反应阳性（一定要慎重）：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。符合以上诊断标准的1+2+3，或前3项中有2项符合，加上第4项．均可确诊为药物性肝损伤。诊断标准急性药物性肝损伤诊治建议：中华消化杂志。2007，27（11）：765第四十七页，共七十一页。20121013482．排除标准：①不符合药物性肝损伤的常见潜伏期。即用药前已出现肝损伤，或停药后发生肝损伤的间期>15d。发生胆汁淤积型或混合性肝损伤>30d(除慢代谢药物外)。排除标准急性药物性肝损伤诊治建议：中华消化杂志。2007，27（11）：765第四十八页，共七十一页。②停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复。在肝细胞损伤型中，血清ALT峰值水平在30d内下降<50%；

在胆汁淤积型中，血清ALP或TB峰值水平在180d内下降<50％。2012101349排除标准第四十九页，共七十一页。③有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。如果具备第③项，且具备第①、②项中的任何1项，则认为药物与肝损伤无相关性．可临床排除药物性肝损伤。2012101350排除标准第五十页，共七十一页。20121013513．疑似病例：主要包括下列2种状况：①用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态；疑似病例急性药物性肝损伤诊治建议：中华消化杂志。2007，27（11）：765有时序关系、有肝损伤、有其他病因第五十一页，共七十一页。②用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。

对于疑似病例或再评价病例，建议采用国际共识意见的RucAM评分系统进行量化评估。2012101352疑似病例没有时序关系、有肝损伤、没有其他病因第五十二页，共七十一页。表1RUCAM量化评分系统(1993年)

2012101353注:最后判断:＞8，极有可能;6～8，很可能有关;3～5，可能有关;1～2，可能无关;≤0，可除外急性药物性肝损伤诊治建议：中华消化杂志。2007，27（11）：765第五十三页，共七十一页。2012101354①用药后1--4周(或更长时间)出现肝内淤胆或肝细胞损害的临床表现。②甲、乙、丙、丁、戊等各型肝炎标志均阴性，并能排除其他因素引起肝内淤胆或肝细胞损伤。③可有发热、皮疹、瘙痒等过敏表现。④发病初期外周血嗜酸性细胞上升(达6%以上)或白细胞增加。诊断标准2第五十四页，共七十一页。2012101355⑤淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性⑥再次应用相同药物，可再度发生肝损害(慎用此法)。⑦具有肝内淤胆或肝细胞损害的病理改变，但不符合其他疾病所致。凡具备上述1和2项，再加其他的任何两项，即可考虑药物性肝病。诊断标准2第五十五页，共七十一页。2012101356MariaVA，VictorinoRM．Developmentandvalidationofaclinicalscaleforthediagnosisofdrug-inducedhepatitis［J］．Hepatology，1997，26(3):664－669．第五十六页，共七十一页。RUCAM量化评分系统从服药至发病的时间、病程特点、危险因素、伴随用药、除外其他非药物因素、药物肝毒性的已知情况和再用药反应7个方面进行量化评分。按照累计分数大小，将DILI的关联性评价分为极有可能(＞8分)、很可能(6～8分)、可能(3～5分)、不太可能(1～2分)和可除外(≤0分)5个等级，以便更准确地评估用药与肝损伤之间的关联性程度。2012101357刘蕾、张晓岚：药物性肝损伤诊断与防治进展.临床肝胆病杂志，2012,28（6）：477-481.

第五十七页，共七十一页。CDS评分系统主要在用药与肝损伤的时间关系、除外其他病因、肝外症状、再用药反应以及所用药物是否有肝损害报告5个方面各自量化评分，以期提高临床诊断的可操作性。同样按照累计分数大小，将药物性肝损伤的关联性评价分为确定(＞17分)、很可能(14～17分)、可能(10～13分)、不太可能(6～9分)和可除外(＜6分)5个等级。2012101358刘蕾、张晓岚：药物性肝损伤诊断与防治进展.临床肝胆病杂志，2012,28（6）：477-481.

第五十八页，共七十一页。刘蕾、张晓岚：药物性肝损伤诊断与防治进展.临床肝胆病杂志，2012,28（6）：477-481.

2001年Lucena等分别采用两种评分系统对215例DILI病例进行了回顾性评价，结果表明RUCAM评价结果更接近一般临床判断和专家意见，CDS量表虽然简单易行，但与RUCAM相比其诊断效能差异较大。RU-CAM评分系统并不十分完美，最近的研究显示其在预测DILI方面仅有中等可信度。2012101359第五十九页，共七十一页。2012101360临床漏诊的相关因素发病时间差异太大临床表现与用药关系隐蔽大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎，忽视药物性肝病存在尚无完好确诊方法和诊断标准诊断常常根据病史及排除法进行临床诊断第六十页，共七十一页。药物肝毒性的临床监测2012101361第六十一页，共七十一页。20121013621、肝脏血清学指标（肝酶）是临床监测药物肝毒性的重要方法，需要在用药过程中酌情确定临床监测方案。2、对于未曾报道的有明显肝毒性的药物．一般不需要监测；3、对于可能有肝毒性的药物(如抗结核药物、抗肿瘤药物或抗甲状腺素药物等)，需要在用药过程中监测肝脏血清学指标．尤其在有合并肝病，嗜酒，妊娠等危险因素时，推荐至少每月监测1次。药物肝毒性临床监测建议急性药物性肝损伤诊治建议：中华消化杂志.2007年11月11期第六十二页，共七十一页。4、对于血清转氨酶升高达正常值上限2～5倍的无症状者，可在保肝治疗的同时，每l～2周监测肝脏血清学指标的动态变化；5、如果血清转氨酶水平继续升高，或血清转氨酶大于正常值上限10倍，则肯定为急性肝损伤，需要立即停药观察。6、如果用药后血清转氨酶大于正常值上限3倍，血清胆红素随之增高至正常值上限2倍以上，而血清ALP正常，提示为肝细胞性黄疸，容易发展为急性肝功能衰竭．需要立即停药，密切监测病情变化。20121013