2022年医学专题-剂量个体化和充分镇痛

剂量个体化和充分(chōngfèn)镇痛汪睿安徽省胸科医院(yīyuàn)肿瘤二科Email：wr771206@163.com第一页，共五十二页。疼痛定义(dìngyì)疼痛是与实际或潜在的组织损伤或类似损伤相关联的感觉和情绪体验。

最常见的肿瘤相关(xiāngguān)症状之一第二页，共五十二页。癌痛癌痛或癌症相关性疼痛与非恶性肿瘤相关性疼痛完全不同。约1/4新诊断恶性肿瘤的患者、1/3正在接受治疗的患者以及3/4晚期(wǎnqī)肿瘤患者合并疼痛。第三页，共五十二页。癌痛病理(bìnglǐ)生理学分类伤害感受性躯体和内脏结构遭受伤害并最终激活疼痛感受器引起；疼痛感受器分布于皮肤、内脏、肌肉和结缔组织；躯体伤害感受性疼痛：能精确定位，主诉为刀割样、搏动性和压迫(yāpò)样疼痛内脏伤害感受性疼痛：常更加弥散，表现为钝痛和痉挛痛。神经病理性外周或中枢神经系统遭受伤害引起；可形容为烧灼样痛、锐痛或电击样痛。第四页，共五十二页。癌痛控制现状剂量个体化和充分(chōngfèn)镇痛阿片类药物使用的安全性Summary第五页，共五十二页。癌痛控制现状剂量(jìliàng)个体化和充分镇痛阿片类药物使用的安全性Summary第六页，共五十二页。疼痛(téngtòng)是肿瘤患者最常见的问题不同疾病(jíbìng)阶段癌痛的发生率晚期肿瘤患者：62%-86%抗肿瘤治疗患者：24%-60%癌症生存者：26%-35%不同肿瘤类型癌痛发生率第七页，共五十二页。常见肿瘤患者(huànzhě)癌痛治疗研究入组3023名患者，包括乳腺癌、肠癌、肺癌、前列腺癌等观察指标(zhǐbiāo)：疼痛评分、功能改善、相关症状缓解程度第八页，共五十二页。癌症患者(huànzhě)疼痛控制现状在3023例肿瘤患者中，67%（2026例）的患者有疼痛或使用过镇痛(zhèntònɡ)药物在有疼痛(téngtòng)或使用过镇痛药物肿瘤患者（2026例）中，1/3的患者镇痛不充分在中重度癌痛患者中，41%的患者未使用过阿片类药物20%的重度癌痛患者未使用过任何镇痛药物FischMJ,etal.JClinOncol.2012,30(16):1980-8.第九页，共五十二页。2011全球152个国家(guójiā)吗啡消耗量(mg/capita)排名国家人均吗啡消耗量1澳大利亚222.7856mg2加拿大87.4741mg3丹麦73.7832mg………79中国0.7421mg………2011年吗啡(mafēi)全球人均消耗量为6.11mg，在152个国家中，有126个国家处平均水平以下Sources:InternationalNarcoticsControlBoard;WorldHealthOrganizationpopulationdataBy:Pain&PolicyStudiesGroup,UniversityofWisconsin/WHOCollaboratingCenter,2013第十页，共五十二页。疼痛(téngtòng)治疗不足的后果生理方面行动力下降肌力下降免疫力降低注意力下降影响吃饭、睡眠降低治疗依从性改变疾病病程心理方面患者抑郁或焦虑机率明显增高社会方面交流能力下降增加经济负担和住院费用工作能力下降BrennanF,etal.AnesthAnalg.2007,105(1):205-21.

LohmanD,etal.BMCMed.2010,8:8.第十一页，共五十二页。12癌痛的影响(yǐngxiǎng)研究显示：51%的患者认为，疼痛会导致患者注意力不集中或无法思考69%的癌痛患者日常生活存在障碍43%的癌痛患者给他人带来负担30%的癌痛患者如此疼痛以至于不能够自我照顾和照顾他人52%的癌痛患者表述疼痛影响了他们的工作表现67%的癌痛患者认为疼痛使得他们痛苦不堪36%的癌痛患者认为疼痛是他们肿瘤患病的不可忍受的一个(yīɡè)方面32%的癌痛患者觉得疼痛如此严重以至他们想死亡第十二页，共五十二页。癌痛控制现状剂量个体化和充分镇痛(zhèntònɡ)阿片类药物使用的安全性Summary第十三页，共五十二页。止痛药剂量(jìliàng)不足是癌痛控制不佳的重要原因上海市76家医院对1115名医生及923位癌痛患者(huànzhě)的调查显示：剂量不足是癌痛控制不佳的重要原因186.271.265.7020406080100癌痛控制(kòngzhì)不佳的因素比例(%)未按时服药剂量不足药品管理过严副作用费用太高其它许德凤，王杰军，郑莹，等.上海市癌症止痛现状调查.中国肿瘤,2001;10(7):389-392.第十四页，共五十二页。许德凤,中国(zhōnɡɡuó)肿瘤,2001;10(7):393-3951999年针对上海市76所医院(yīyuàn)1415名医生进行的癌症疼痛治疗认识调查显示，医生应用大剂量吗啡的顾虑：不良反应和成瘾性—是处方(chǔfāng)大剂量吗啡的主要顾虑第十五页，共五十二页。

WHO三阶梯(jiētī)

VS.NCCN指南WHO基本原则

按阶梯给药尽量(jǐnliàng)口服按时给药

个体化注意具体细节NCCN指南

按阶梯给药

二阶梯弱化

尽量口服按时给药短效阿片滴定灵活(línɡhuó)

个体化注意具体细节第十六页，共五十二页。为什么要进行(jìnxíng)剂量个体化WHO癌症三阶梯止痛治疗原则之一药物反应(fǎnyìng)的个体差异——剂量个体化的决定因素以吗啡为代表的药理学知识回顾药物因素机体因素第十七页，共五十二页。药物反应(fǎnyìng)的个体差异—

药物因素第十八页，共五十二页。药物(yàowù)反应的个体差异—药物相互作用两种或两种以上药物同时或先后序贯应用时，药物之间的相互影响和干扰，可改变药物的体内代谢过程及机体对药物的反应性，从而使药物的药理效应或毒性发生变化。与下列药物合用，应减少吗啡剂量增强吗啡的中枢抑制作用、延长作用时间：镇静催眠药、三环类抗抑郁药、吩噻嗪类药、胆碱酯酶抑制药溴化新斯的明、乙醇增强吗啡镇痛作用、延长作用时间：吩噻嗪类药，如：氯丙嗪、小剂量苯丙胺（同时减少困倦、减轻(jiǎnqīng)对呼吸、血压及心率的抑制作用，但加重头晕、恶心、呕吐及震颤等症状）药理学周宏灏主编(zhǔbiān)科学出版社第十九页，共五十二页。药物反应(fǎnyìng)的个体差异—机体因素第二十页，共五十二页。年龄(niánlíng)因素随着年龄增长机体(jītǐ)血浆蛋白量降低，脂肪在机体(jītǐ)中所占比例增大，体水减少，药物血浆蛋白结合率偏低，吗啡（水溶性药物）分布容积减小，血浆浓度升高。肝肾功能随年龄增长而自然衰退，肝脏首过代谢降低，血浆清除率下降。

药物血浆半衰期都有程度不同的延长减少吗啡初始剂量Ref:药理学第六版人民卫生出版社第二十一页，共五十二页。性别(xìngbié)因素一般情况下，同等程度疼痛，女性所需吗啡剂量小。女性体重一般轻于男性(nánxìng)女性脂肪/水比值较高，吗啡（水溶性药物）分布容积小，血浆浓度高。女性的疼痛阈值较男性高。

对242例临终患者使用阿片类药物止痛的基本情况的研究表明：日平均吗啡口服(kǒufú)剂量:男性明显高于女性．166.67mg107.66mg日吗啡平均需要量男性女性p＝0.018Ref:药理学周宏灏主编科学出版社李小梅等,恶性肿瘤患者临终前的阿片类药物止痛回顾,中国肿瘤临床2005,32(23):1358-63.第二十二页，共五十二页。疾病状态

—疼痛程度影响吗啡(mafēi)剂量药理效应的强弱与其剂量大小或浓度高低呈一定关系即量效关系吗啡没有(méiyǒu)封顶效应，随着药物剂量或浓度的增加，效应也随之增加控制不同程度的疼痛，应给予不同剂量的吗啡药理学第六版人民卫生出版社第二十三页，共五十二页。

疾病(jíbìng)状态

—患者生理功能状态

口服吗啡经肠道吸收进入机体后主要在肝内代谢为吗啡-6-葡糖醛酸，并主要以吗啡-6-葡糖醛酸的形式经肾脏随尿液排泄。小肠粘膜水肿（小肠或胰腺疾病、心衰、肾病综合征）时，会因吸收障碍而影响药物吸收。肝肾功能损伤，易引起药物体内蓄积，产生过强或过久的药物作用。研究显示血清肌酐值与血浆吗啡及M6G的浓度呈正相关

[1]，既应根据肾功能损害程度，减少吗啡用量。国外一项针对(zhēnduì)肝癌患者吗啡的药代动力学研究表明：由于肝细胞群减少和首过消除代谢减弱，肝癌患者组（包括继发性转移癌）较健康对照组，血浆吗啡峰浓度提高3-4倍，吗啡的生物利用度提高3倍，而且肝癌患者的吗啡清除半衰期明显延长[2]

。[1]

WollfT,Pain.1996Dec;68(2-3):209-16[2]H.I.MKotbl,etal.BritishJournalofAnaesthesia200594(1):95–9Ref:第二十四页，共五十二页。基因是影响药代、药效的主要(zhǔyào)因素基因是决定药物代谢酶、药物转运蛋白和受体活性和功能表达的结构基础，是药物代谢与反应的决定因素药物代谢酶、转运蛋白和受体的遗传多态性是导致药物反应个体和群体(qúntǐ)差异的重要原因遗传多态性是一种孟德尔单基因性状、由单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphism,SNP)引起同一人群的同一基因位点出现多种等位基因并导致多种基因型，不同的基因型决定相应表型

药理学第六版人民卫生出版社第二十五页，共五十二页。

遗传因素(yīnsù)：药物代谢酶口服吗啡主要在肝脏通过尿核苷——二磷酸葡糖醛酸转移酶（UGT）系统代谢。UGT2B7是吗啡代谢的关键酶[1]。UGT2B7基因启动子区域存在大量的单核苷酸多态性（SNP），有研究显示UGT2B7启动区域的SNP与血浆吗啡和吗啡-6-葡糖醛酸（M6G）的浓度相关[2]

，并且可导致患者对吗啡的反应不同(bùtónɡ)[3]

。负责吗啡代谢的酶UGT2B7基因的转录受转录因子HNF-1α（肝核因子）的调节。它的遗传学变异可影响UGT2B7的转录速率，从而影响吗啡疗效。[1]CoffmanBL,etal.

DrugMetabDispos1997;25:1–4.[2]DuguayY,etal.ClinPharmacolTher2004;75:223–233[3]HitoraT,DrugMetabDispos.2003May;31(5):677-80

Ref:第二十六页，共五十二页。遗传因素：药物转运(zhuǎnyùn)蛋白—P糖蛋白细胞膜上的药物转运P糖蛋白调节阿片类通过血脑屏障,向脑内的转运和自中枢神经系统的泵出[1]，从而影响药物的吸收和排泄[2]，调节阿片类药物在中枢的水平。敲除P-糖蛋白基因后的小鼠，P-糖蛋白的活性全部消失。吗啡吸收增加，CNS中浓度升高，镇痛(zhèntònɡ)时间延长。目前已经证实编码P糖蛋白的多药物耐药基因MDR-1存在大量的SNP，导致了不同个体间P糖蛋白的活性不同[2、3]。MDR-1基因的２个突变体（C3435T和G2677T/A)与Ｐ糖蛋白的表达与功能相关[4]，G2677T/A基因型的不同与吗啡的药物疗效和副作用相关[5]

。[1]SchinkelAH.CancerBiol1997;3:161–170.[2]ChiouWL,etal.PharmRes2000;17:903–905.[3]MarzoliniC,etal.ClinPharmacolTher2004;75:13–33.[4]SchwabM,etal.AnnuRev

PharmacolToxicol

2003;43:285–307.[5]YamauchiA,etal.Transplantation2002;74:571–572.Ref:第二十七页，共五十二页。遗传因素：阿片(āpiàn)受体变异μ受体密度的变化。活体小鼠结合死后脑标本的研究表明，μ受体密度的个体差异可达30%~50%。已有研究显示µ阿片受体基因的100多个位点具有多态性，目前被广泛(guǎngfàn)研究的是A118>G等位基因。核苷酸的替换导致所编码的氨基酸由asparagine（天门冬酰胺）替换为asparticacid（天门冬胺酸），这种同位基因的突变可能降低吗啡、M6G的效应[1]。[1]HirotaT,etal.DrugMetabDispos2003;31:677–680.[2]P.Klepstad

ActaAnaesthesiologicaScandinavica2004;48(10):1232Ref:第二十八页，共五十二页。剂量个体化剂量个体化理论基础(jīchǔ)总结有效控制癌痛剂量要因人而异药代动力学差异药效学差异药物因素：药物相互作用机体因素：年龄、疾病状态、遗传因素、心理因素耐受性药物反应的个体差异第二十九页，共五十二页。30弱化二阶梯(jiētī)止痛治疗第三十页，共五十二页。非甾体消炎药的局限性第三十一页，共五十二页。早期足量使用阿片类药物更好的控制疼痛，并抑制(yìzhì)中枢敏化第三十二页，共五十二页。33IAHPC对止痛(zhǐtònɡ)药物的推荐第三十三页，共五十二页。WHO三阶梯(jiētī)

VS.NCCN指南WHO基本原则

按阶梯给药尽量口服按时给药个体化注意(zhùyì)具体细节NCCN指南

按阶梯给药

二阶梯弱化

尽量口服(kǒufú)按时给药

短效阿片滴定灵活

个体化注意具体细节是一般与特殊，整体与个体，简单与复杂的关系第三十四页，共五十二页。NCCN指南中关于(guānyú)“适当的镇痛剂量”的原则阿片类药物用药的一般原则：“适当的镇痛剂量”：整个用药期间既能充分镇痛又无不可耐受的不良反应的剂量

对个体化的患者而言，阿片类药物的“最佳(zuìjiā)剂量”是尽可能强的镇痛效果和尽可能低的不良反应的平衡剂量2010年NCCN指南(zhǐnán)中文版第三十五页，共五十二页。癌痛控制现状剂量个体化和充分镇痛(zhèntònɡ)阿片类药物使用的安全性Summary第三十六页，共五十二页。37安全性——大剂量(jìliàng)吗啡是否带来生存改变为何需要大剂量吗啡(mafēi)大剂量吗啡的副反应大剂量吗啡对生存的影响第三十七页，共五十二页。38大剂量服用吗啡(mafēi)止痛——剂量个体化的重要方面第三十八页，共五十二页。部分(bùfen)病人需要口服大剂量吗啡来充分镇痛47.5%40.4%12.0%8%4%

宁养院使用大剂量吗啡治疗癌痛的患者特点及生存影响调查：本研究(yánjiū)共观察651例患者，以Edmonton系统分类法来分类癌痛患者，其中453例（69.58%）稳定剂量吗啡一线治疗，55例需要大剂量吗啡治疗（超过299mg/日），其中19例300-599mg/日、

36例＞599mg/日。BercovitchM,etal.Cancer.1999,86(5):871-7.第三十九页，共五十二页。原发肿瘤部位不同(bùtónɡ)吗啡使用剂量差异需要大剂量吗啡的原发肿瘤部位(bùwèi)依次为：乳腺癌（23.63%）胃肠道肿瘤（23.36%）肺癌（20.0%）泌尿生殖系统肿瘤（16.36%）头颈部肿瘤（3.6%）Cancer1999;86:871-7.©1999AmericanCancerSociety第四十页，共五十二页。Cancer1999;86:871-7.©1999AmericanCancerSociety吗啡剂量mg460±198683±424789±489883±8181262±10051469±1546泌尿生殖系肿瘤患者需要大剂量吗啡，与骨盆底部神经分布丰富(fēngfù)有关不同部位肿瘤所需阿片类药物(yàowù)剂量不同第四十一页，共五十二页。不同转移(zhuǎnyí)部位所需阿片类药物剂量不同脊椎转移(zhuǎnyí)的患者所用吗啡剂量最大（420-3600mg/日）；肺转移患者所用吗啡日剂量最低吗啡剂量mg525±84577±56825±1061051±8281289±15361519±971****/***P=0.02**P=0.03Cancer1999;86:871-7.©1999AmericanCancerSociety第四十二页，共五十二页。疼痛(téngtòng)性质对吗啡剂量的影响需要大剂量吗啡治疗的患者中52.7%骨痛43.6%内脏(nèizàng)痛23.6%神经病理性疼痛21.8%患者同时有两种疼痛第四十三页，共五十二页。大剂量(jìliàng)吗啡的不良反应Cancer1999;86:871-7.©1999AmericanCancerSociety第四十四页，共五十二页。大剂量羟考酮缓释制剂用于晚期癌症(áizhènɡ)患者2001年-2002年，以色列宁养院中晚期癌症患者(huànzhě)使用大剂量羟考酮缓释片临终关怀的疗效和安全性.研究人群：97例，男性44例，女性53例；平均年龄73.3±12.8岁；根据最大每日剂量分为：低剂量组（0-30mg），中等剂量组（31-150mg），大剂量组（＞150mg）总体平均剂量78.6mg/d。第四十五页，共五十二页。研究(yánjiū)结果1：97％95％89％848790939699VAS<3分持续时间比例(bǐlì)(%)低剂量组：0-30mg中剂量(jìliàng)组：30-150mg大剂量组：＞150mgBercovitchM,AdunskyA.JPainPalliatCarePharmacother.2006;20(4):33-9.

p＞0.1大剂量盐酸羟考酮可有效控制癌痛

VAS评分＜3分的持续时间比例，各剂量组没有统计学差异(详见原文标注)第四十六页，共五十二页。研究(yánjiū)结果2：

53％62％72％62％80％72％406080100大多数时间情绪(qíngxù)良好大多数时间睡眠(shuìmián)良好患者比例(%)0-30mg30-150mg>150mgBercovitchM,AdunskyA.JPainPalliatCarePharmacother.2006;20(4):33-9.大剂量组患者生活质量较低剂量