《医疗器械生产质量管理规范》系列专访之三

201014最大程度控制和降低污染——就《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则》专访王延伟专访话题：《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则》的实施重点是什么？专访对象：国家食品药品监管局济南医疗器械质量监督检验中心副主任王延伟记者：与植入性医疗器械生产企业一样，无菌医疗器械生产企业是首批实施《医疗器械生产质量管理规范》（以下简称《规范》）的对象之一，国家局专门出台了《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则》（以下简称《细则》）。目前无菌医疗器械生产企业在质量管理方面普遍存在哪些问题？王延伟：由于无菌医疗器械面广量大、种类繁多且复杂程度差别极大，虽然生产企业数量很大，但其中有相当一部分企业规模小、管理水平低、产品科技含量不高。目前无菌医疗器械生产企业在质量管理方面普遍存在以下四个问题：一是建立的质量管理体系不能全面、有效地实施和保持，现场检查前的准备工作和现场检查后制定的程序、规定或制度执行得不好，管理评审、内审等流于形式；二是对有些产品结构、生产技术和工艺比较简单，但却属于高风险产品的无菌医疗器械，企业的监视和测量手段不够完备。三是由于无菌医疗器械的生产设备一般都是普通工业产品生产用设备，于器械生产而言，存在着材质或结构的不当，对产品和生产环境造成不同程度的污染。四是卫生材料类无菌医疗器械生产企业洁净生产环境不能满足《细则》的要求。当然最突出的问题是委托灭菌的确认和日常控制问题。《细则》中规定：凡是采用湿热灭菌的企业要具备灭菌条件，采用环氧乙烷灭菌的提倡建立自己的灭菌手段。但有些企业出于环保的要求采用辐射灭菌，而这种方式一般需要委托进行。委托灭菌存在的主要问题是：由于委托企业缺少相应的技术人员和手段，加之受经济效益以及受托方的支持和配合等原因影响，灭菌过程确认工作做得不够规范；由于灭菌过程确认不规范，为了保证灭菌效果，普遍存在着过灭菌的情况。过灭灭菌除了对对产品性能能有一定影影响外，对对于使用非非透气包装装材料采用用环氧乙烷烷灭菌的产产品，还会会造成环氧氧乙烷残留留量超标，，这对病人人和医务人人员的健康康都是不利利的。记者者：《细则》即将实施施，目前前企业应应该关注注的重点点环节有有哪些？？如何提提高执行行力？王王延伟：：《细则》由两大部部分组成成，一部部分是适适用于所所有医疗疗器械生生产和质质量管理理的“通通用要求求”，它它的主要要内容来源源于YY/T0287（ISO13485）、医疗疗器械监监管法规规的要求求；另一一部分是是仅适用用于无菌菌医疗器器械的““专用要要求”，，它的主主要内容容来源于于YY0033、无菌医医疗器械监管规规章及监监管经验验总结。。无菌医医疗器械械专用要要求的主主要内容容有：生生产环境境要求，，工艺用用水和工工艺用气气要求，，洁净区区内设备备和设施施的要求求，灭菌菌及其确确认或无无菌加工工的控制制要求，，初包装、动动物源性性材料、、无菌检检验、产产品留样样等相关关要求。。而贯穿穿无菌医医疗器械械专用要要求的一一条主线线就是：：最大程程度控制制和降低低污染。。因此，，企业关关注的重重点应是是如何控控制和降降低微粒粒污染和微生生物污染染。为此此，企业业必须做做好以下下工作：：一、根根据产品品预期用用途、质质量要求求特别是是加工工工艺，分分析、识识别并确确定在洁洁净室（（区）内内进行生生产的过过程。洁洁净室（（区）的的洁净度度级别要要符符合合““无无菌菌医医疗疗器器械械生生产产洁洁净净室室（（区区））设设置置原原则则””的的要要求求。。二二、、严严格格对对直直接接接接触触无无菌菌医医疗疗器器械械的的初初包包装装材材料料的的选选用用和和生生产产环环境境的的要要求求。。与与无无菌菌医医疗疗器器械械使使用用表表面面直直接接接接触触、、不不清清洗洗即使使用用的的初初包包装装材材料料，，宜宜遵遵循循与与产产品品生生产产环环境境洁洁净净度度级级别别相相同同的的原原则则，，使使初初包包装装材材料料的的质质量量满满足足所所包包装装无无菌菌医医疗疗器器械械的的要要求求。。若若初初包包装装材材料料不不与与无无菌菌医医疗疗器器械械使使用用表表面面直直接接接接触触，，生生产产环境境也也不不能能低低于于300000级洁净区区，并按按照YY/T19633《《最终灭菌菌医疗器器械的包包装》的要求对对初包装装材料进进行选择择，对包包装过程程进行确确认。三三、控制制洁净室室（区））内工艺艺用气。对对进入洁洁净区内内，在生生产和检检验等过过程中使使用的工工艺用气气，如压压缩空气气或其他他气体应应进行控控制，以以免对产产品或洁洁净环境境造成污污染。要要有气体体净化处处理装置置，其原原理和结结构能满满足产品质量量要求；；对于与与产品使使用表面面直接接接触的气气体应进进行验证证，并进进行日常常控制，，主要是是控制和和验证工工艺用气气中所含含微生物物和微粒粒（包括括液体微微粒）。。四、监监测并控控制初始始污染菌菌和微粒污染染。灭菌菌能够杀杀灭微生生物却不不能去除除热原，，所以必必须控制制产品的的初始污污染菌，，特别是是对有微微粒和热热原要求求的无菌菌医疗器器械，因因为产品品初始污污染菌直直接影响响灭菌工工艺和灭灭菌效果果。同时，对对产品初初始污染染菌的监监测还能能反映洁洁净区的的控制状状况。五五、加强强动物源源医疗器器械风险险管理。。对于生生产动物物源医疗疗器械的的企业，，要按照照YY/T0771《《动物源医疗疗器械》系列标准的要求求，对动物物源医疗器器械进行风风险管理；；对制造医医疗器械的的动物和组组织的来源源、收集和和处置要进进行有效控控制；对采采用动物组组织或来源源于动物组组织制品的的医疗器械械，在生产产中应对病毒与传播播性海绵状状脑病因子子的去除和和/或灭活确认认进行控制制。六、做做好灭菌过过程的确认认和日常控控制。在委委托灭菌时时，由于受受托方的灭灭菌设备、、设施不是是针对某一一企业的无无菌医疗器器械配备的，它它的灭菌条条件和灭菌菌工艺是否否适合某个个企业的某某一产品必必须经过确确认。灭菌菌过程的确确认应和受受托方一起起进行，并并要求受托托方按照标标准规定进进行日常控控制，提供供能满足质质量追溯要求的灭菌菌过程和参参数记录。。七、控制制和检测工工艺用水。。工艺用水水的质量直直接影响产产品的质量量，所以必必须对工艺艺用水制备备过程和水水质进行控控制，对工工艺用水制制备设备进进行维护，，并按《药典》的要求定期期进行检测测，确保工工艺用水的的质量。八八、完善灭灭菌过程监监测或无菌菌检测的手手段，确保保达到产品品所要求的的灭菌保证证水平或无无菌标准。。企业须结结合生产实实际建立无无菌检测实实验室，包括括无菌室、、阳性对照照室和/或微生物限限度（产品品初始污染染）检测室室，无菌检检查应在环环境洁净度度10000级和局部洁洁净度100级的单向流流空气区域域内或隔离离系统中进进行，其全过程必须须严格遵守守无菌操作作，防止微微生物污染染。记者：：监管部门门该如何促促进《细则》的实施？王王延伟：我我认为要从从培训、资资源配置、、质量管理理体系文件件的符合性性和有效性性及科学监监管等方面入手手。一、对对企业进行行《规范》和《细则》的培训和宣宣贯。监管管部门要对对企业领导导和关键岗岗位人员进进行书面考考核或座谈谈，并对企企业宣贯《细则》的情况进行行全面检查查。企业也也要重视《规范》和《细则》的学习、培培训和教育育，进行包包括管理层层在内的全全员培训。。二、严格格资源的配配备。《细则》对于无菌医医疗器械生生产企业的的资源配置置提出了明明确的要求求，因此，，监管人员在检检查过程中中要将资源源配置作为为关键要素素，企业只只有达到《细则》的要求方能能通过检查查。三、重重视质量管管理体系文文件的符合合性和有效效性。文件件的符合性性是指，《规范》和《细则》有要求的，，质量管理理体系文件件中必须做做出规定；；质量管理理体系文件件中的规定定与《规范》和《细则》的要求必须须一致；与与产品质量量有关的文文件规定应应有依据，，如法规、、规章或标标准等，没有依据的的应进行调调研和论证证或验证，，并满足产产品质量控控制的要求求；各种文文件规定的的内容应全全面，能正正确指导生生产；相同同的操作在在不同的文文件中规定定应相同，，作业指导导性文件内内容应正确并具有可可操作性。。文件的有有效性是指指，企业必必须严格执执行质量管管理体系文文件的规定定，不仅要要保证质量量管理体系系的运行正正常、有效效，而且要要确保各个个过程，特特别是特殊殊过程和关关键工序都处于受控控状态。监监管人员在在检查中应应抓住体系系文件中相相关联规定定的关系，，文件规定定与实际运运作的内在在关系，综综合分析、、判断企业业体系运行行是否有效效，避免用用“对账单单”式的检检查方法。四、坚持持科学监管管的理念。。体系检查查应体现““支持企业业技术进步步”的原则则，当遇到到企业实际际运作与《规范》和《细则》规定不完全全相同，但但其做法有有利于保证证产品质量量时，不应应简单否定。例如如，《细则》规定“当生生产过程中中使用工艺艺用水时，，应当配备备相应的制制水设备””，但如果果某企业在在产品生产产中使用的的是注射用用水且用量量很少，应应当允许企企业购买符符合《药典》要求的灭菌菌注射用水水。记者：：《细则》实施过程中中，容易出出现哪些问问题？该如如何解决和和预防？王王延伟：在在《细则》实施过程中中容易出现现两种情况况：一是各各地检查尺尺度不一致致。对此，，要不断加强对对监管人员员的培训，，全面提高高监管人员员识别和确确定质量管管理体系运运行有效性性的综合判判断能力，，确保其在在现场检查查中严格按按照《检查评定标标准》开展工作。。二是企业业在检查前前后不一致。即即企业在现现场检查前前积极准备备，现场检检查时按