XXXX麻风病治疗及药物不良反应

麻风病的化学治疗

中国CDC麻风病控制中心沈建平一、麻风的治疗史1.1941年前：大枫子油，瘤型复发率高2.1941-80：氨苯砜单疗，疗程长，耐药，治疗不规则，中国50年代用，治愈30万3.1981-现在：MDT，中国86年普及，治愈近8万，疗程短，快速杀菌复发低二、抗麻风治疗常用药物1.氨苯砜(DDS)：抑制二氢叶酸合成，41年发现对麻风有效，50-70年代首选，低价低毒，血清峰浓度是MIC的50倍，T2/128h，有效浓度维持10天，100mg/d3-4月杀灭99.9%活菌，MI降至5%以下。PB3-5年治愈，MB6-8年BI阴转。副作用；溶血贫血、剥脱皮炎（2%的发生率）、WBC↓、精神障碍。禁忌症：DDS过敏、肝肾损害、极度衰竭、贫血、精神病。妊娠可用药。

二、抗麻风治疗常用药物2.利福平（RFP)：63年报告用于麻风，抑制RNA聚合酶。一次600mg口服，维持24h,峰浓度为MIC30倍，空腹促吸收。最强杀菌药。600mg/月即有高度杀菌作用，但动物试验每月1次疗效不如每周1次。每月1次安全。副作用：急性溶血贫血、肾衰，血小板↓、肝炎、流感综合征（在治疗3个月发生）二、抗麻风治疗常用药物3.氯苯吩嗪（B663）：62年报告对麻风有效，抗菌机理同RFP，T1/270天，体内分布不均匀，0.0001%药饲料推迟170天，0.003-0.01%饲料给药30-60天，杀菌96-99%。50-100mg治3个月，细菌灭活。间隔给药疗效差，宜每天给药，常规剂量无毒，胃肠反应少，预防和治疗ENL。与DDS合用治3个月杀菌99.99%。副作用：色沉（6-12月明显，淡红-棕褐色，停药半年后消退），鱼鳞病样皮肤，视力↓（停药后3-6个月好转），有建议妊娠头3个月不用。三、麻风菌耐药问题1.DDS耐药：发生于20世纪60-70年代，国外继发耐药2-39%，原发耐药20-87%中国扬州继发耐药5%，原发耐药25-40%大多继发耐药菌株为高度耐药（0.01%）大多原发耐药菌株为低度耐药（0.0001%）1.临床皮损不消退2.细菌不阴转3.病理为非特异性炎症小灶,含完整菌三、麻风菌耐药问题2.RFP：76年首报耐RFP菌株分别在单用RFP600mg/d治疗43月和300mg/d治疗45月发生。对0.03%RFP饲料耐药。实际为DDS和RFP双重耐药。85年国外报84例复发者16例RFP耐药，不排除DDS耐药，停药后5年复发印度发现3例原发RFP耐药，同时有DDS耐药最近报告有较多病人有rpoB基因的突变,同时在小鼠足垫内试验为利福平耐药.三、麻风菌耐药问题3.乙硫异烟胺（ETH）和丙硫异烟胺（PTH）：易耐药，7例复发者4例耐药，肝脏毒性大4.B663：目前无证据表明B663有耐药菌株。与药物组织内积蓄MDT有关5.OFLO：有结核菌及淋球菌对此药耐药，国外有报告麻风病人对此药有耐药菌株.对检测到有耐药基因的病人多为实验室检测到耐药,对耐药病人临床表现了解不多,两者关系有待进一步研究.四、耐药机制1.麻风菌因遗传突变出现自然耐药变异菌，并绕过药物阻断作用环节而出现繁殖耐药变异率：RFP1/107B6631/106

DDS1/1062种药同时耐药率1/1013，3种药同时耐药率1/1019，瘤型麻风体内菌量109-1011条，耐药机会少五、持久菌

在有效浓度杀菌性抗麻风药物作用下仍存活并对该药敏感的麻风菌，由于细菌代谢慢，不受药物作用而存活。持久菌致复发表现为病人规则治疗后细菌阴转并停药3年以上，不论何种方案菌不能消除持久菌，比例1/104-1/107，WHO报告9%检出率持久菌多少与机体免疫力，药代动力学，麻风菌量有关，高菌量者疗程过短使持久菌增加，引起复发危险六、麻风联联合化疗1.用2种以上作作用机制不不同的有效效药物治疗疗2.用于MDT分类：81年WHO规定MB为任一一部位查菌菌≥2+者者87年MB为所有皮皮损查菌阳阳性者94年加上上皮损≥6块或N损损伤≥2条条和有疑问问时按MB治疗单皮损麻风风：仅1块块皮损，无无神经粗大大，查菌阴阴性，WHO认为可可用ROM方案1次次剂量治疗疗。六、麻风联联合化疗3.WHOMDT方案RFPDDSB663疗疗程成人MB600mg/m100mg/d300mg/m24月50mg/d成人PB600mg/m100mg/d---------6月六、麻风联联合化疗4.多菌菌型儿童患患者方案，，治疗24个月RFPDDSB663<5岁150mg/m25mg/d50mg/m,50mgqod5-9岁300mg/m25mg/d100mg/m,50mg/d10-14岁450mg/m50mg/d200mg/m,50mg/d少菌型儿童童患者治疗疗时不加B663药药物，治疗疗6个月PBAdult(Treatment:6blisterpacks)Rifampicin600mgonceamonthDapsone100mgeverydayMBAdult(Treatment:12blisterpacks)Rifampicin600mgonceamonthClofazimine300mgonceamonthClofazimine50mganddapsone100mgeveryday六、麻风联联合化疗5.推荐特殊殊情况下MDT方案案：根据1998年年“WHOmodelprescribinginformation,Drugusedinleprosy”对RFP过过敏或肝损损害的MB患者（旧旧方案）:3个药治疗疗6个月B66350mg/d氟嗪酸400毫克克/天美满霉素100毫克克/天再2个药治治疗18个个月B66350毫毫克/天加氟嗪酸400毫毫克/天或美满霉素素100毫毫克/天1994年年WHO麻麻风化疗组组推荐克拉拉霉素500毫克/天可以替替代上述的的氟嗪酸或或美满霉素素拒服B663的MB患者（旧旧方案）:方案1：治治疗12个个月利福平600毫克/月DDS100毫克克/天氟嗪酸400毫克克/天或美满霉素素100毫毫克/天方案2：治治疗24个个月利福平600毫克/月氟嗪酸400毫克克/月美满霉素100毫克克/月对DDS过过敏的MB患者在MB患者者中，停用用DDS，，继续用原原来的利福福平和B663两个个药。在PB患者者中，应该该将B663替换过过敏的DDS。怀孕或哺乳乳期妇女WHO认为为在母亲和和婴儿中是是安全的，，有少量药药物从乳汁汁中分泌，，，除了婴婴儿有皮肤肤色素沉着着，没有其其他副作用用报告。合并结核病病MB患者者应该同时治治疗两个病病，在适当当治疗结核核病时，也也应该给予予MDT，，但利福平平应该给予予抗结核病病的剂量。。合并HIV感染的患患者到目前为止止，这类病病人对MDT的反应应与一般患患者没有区区别。无需需改变药物物。完成MDT后发生反反应的患者者由于强的松松抑制免疫疫，促进冬冬眠的麻风风菌繁殖，，WHO推推荐如果强强的松治疗疗超过4个个月，应该该加B66350毫克/天天作为预防防措施，并并继续用到到停止使用用强的松。。六、规则麻麻风联合化化疗6.MDT疗程:MB方案24个月,每月服药药不少于20d,一一年中至少少服药8月月,连续中中断4月重重新治疗,可在36月内完成成.PB方案6个月,每每月服药不不少于20d,可在在9月内完完成,连续续中断3月月重新治疗疗.六、麻风联联合化疗7.MDT其他方面面:原方案疗程程高效.目目前国外几几乎所有MB治疗12月,有有关12月月方案的复复发目前所所知与2年年方案无差差别.应加加强复发和和RFP耐耐药监测.病人第2个个月治疗是是危险期,第一次发发药只能发发一板.药品发放应应灵活,令令病人满意意,医生与与病人应保保持联系,从第三个个月起特殊殊情况可发发1月以上上药物医生应积极极追踪失访访病人,鼓鼓励其完成成治疗六、麻风联联合化疗8.MDT疗效效:迅迅速杀菌,防止耐药药,降低复复发MB:结节节斑块治疗疗10天开开始消退.6-12月消退,红斑浸润润1-2年年消退.BI每年降降1+左右右,初始快快,以后慢慢,不比DDS单疗疗快.瘤型型BI4-5年才阴阴转.六、麻风联联合化疗8.MDT疗效:迅迅速杀杀菌,防止止耐药,降降低复发PB:治疗疗6个月仍仍有30-70%患患者皮损活活动,可自自行消退,要注意I型反应.用激素抗抗反应时加加MDT.七、麻风联联合化疗方方案改变WHO于1998年年推荐，MB麻风患患者可以用用12月的的MB-MDT方案案治疗。目目前世界上上大多数国国家采用了了12个月月MDT方方案。包括括病人最多多的印度、、巴西、缅缅甸和多菌菌型病人占占多数的菲菲律宾、越越南、老挝挝、柬埔寨寨等国家。。目前没有有高复发率率的报告。。ROM方案案：1998年年WHO推推荐对于单单皮损的麻麻风患者可可以用ROM方案一一次性治疗疗。方案如如下：成人RFP600mgOFLO400mgMINO100mg儿童RFP300mgOFLO200mgMINO50mg（5-14岁）对妊娠妇女女和5岁以以下儿童不不推荐此方方案目前是开展展麻风新化化疗的机会会2008年年9月17-18日日在印度新新德里举行行应用新方方法进一步步减少麻风风负担的非非正式咨询询会议。会议提出在在未来10年左右，，麻风治疗疗方案不可可能有大的的改变，但但是这一方方案面对2个威胁。。1、氯苯苯吩嗪生产产企业的压压力；2、、利福平耐耐药的可能能性。因此制定不不含氯苯吩吩嗪的治疗疗方案以及及不含利福福平的治疗疗方案成为为迫切的任任务。目前是开展麻麻风新化疗的的机会由于新的化疗疗方案需要10-15年年的观察复发发率来评价，，因此试验费费用将十分昂昂贵。但是WHO总部麻麻风科主任提提出如果我们们认识到这个个需要和机会会来保卫现在在取得的成果果和未来的麻麻风防治，我我们必须制定定一个安全和和有效的替代代方案，否则则我们就耽误误了时间。八、抗麻风治治疗新药1.氧氟沙星星（OFLO）：杀菌仅次RFP，裸鼠试试验每日喂0.1%药饲饲料88天无无菌生长，正正常小鼠150mg/kgOFLO，每周管饲饲5次60天天，无菌生长长。类似RFP杀菌。临临床400mg/d治1月，细菌灭灭活，国外报报告22次剂剂量杀菌99.99%。。副作用；恶恶心、胃肠不不适、失眠、、头痛、眩晕晕等。儿童不不推荐使用。。八、抗麻风治治疗新药2.米诺环素素（MINO）：杀菌活性在OFLO后，，25mg/kg每周周5次，60天给药推迟迟生长144天。不完全全杀菌。临床床100mg/d峰浓度度>MIC10-20倍倍，治1个月月，病人体内内麻风菌灭活活。副作用：：色沉、消化化道、神经系系统症状，孕孕妇和小于8岁的婴幼儿儿不用八、抗麻风治治疗新药3.克拉霉素素（CLARI)：大环内酯类，，500mg/d治疗1月杀灭99%活菌，次次于MINO，副作用：：胃肠不适，，恶心呕吐，，与剂量有关关。八、抗麻风治治疗新药4、利福喷丁丁（Refapentine(RPT)：和利福平为同同一类衍生物物，1次剂剂量10mg/kg杀灭灭99.6%活菌，比RFP强。八、抗麻风治治疗新药5、司泊沙星星(sparfloxacin):和氧氟沙星同同为喹诺酮类类药，但杀麻麻风菌活性比比氧氟沙星强强。八、抗麻风治治疗新药6、莫西西杀星(moxifloxacin,MXFX):1次剂量150mg/kg杀灭92.1%活菌菌，比OFLO强10例未治BL或LL病病人给予1次次剂量莫西沙沙星400mg，7天后后每天给予400mg，，直到56天。疗前，治疗7，14，28天取材接接种小鼠足垫垫观察麻风菌菌活力，发现现治疗2，3周时麻风失失去活力。发现莫西沙星星杀菌力达82-99%，和RFP相似。。八、抗麻风治疗疗新药7、二芳基喹喹啉(R217910,diarylquinoline):美国强生公司司研究人员在在寻找新的光光谱抗生素时时偶然发现,为新型强力力抗菌药.与与现有的抗结结核药对细菌菌是完全不同同的作用方式式,因此能够够杀死对多种种抗结核杆菌菌药物耐药的的菌株.作用机理为中中和细菌的能能量合成的酶酶,阻止细菌菌利用能量,与其他药合合用,在2个个月内清除小小鼠体内结核核菌.在小鼠鼠体内存留更更长时间,单单药治疗会产产生耐药.治疗药物和方案在小鼠体内杀菌活性二芳基喹啉，25mg/kg,1次量>89.4%美满霉素,25mg/kg,1次量38.4%莫西沙星,150mg/kg,1次量89.4%利福平,10mg/kg,1次量87.2%各种新药对杀杀灭麻风菌的的活性比较联合化疗替代代方案（不含氯苯吩吩嗪方案）利福平600mg+莫西西沙星400mg+克拉拉霉素1000mg或米米诺环素200mg，每每月1次监服服，治疗多菌菌型麻风12月。联合化疗替代代方案（不含利福平平方案）对RFP耐药药或不能耐受受者，建议给给予2个治疗疗期，强化期：莫西沙400mg+氯苯苯吩嗪50mg+克拉霉霉素500mg+米诺环环素100mg，多菌型型麻风每天治治疗6个月。。维持期：莫西沙星400mg+克克拉霉素1000mg+米诺环素200mg，，每月1次，，多菌型麻麻风治疗18月。前述方案是建建立在鼠足垫垫或短期临床床试验基础上上的，并且常常常是药物单单用。需要在在MB病人中中开展仔细的的研究。先在少数病人人或正常人中中测试药物联联合用药的副副作用，再设设WHO/MDT治疗病病人阳性对照照，比较疗效效。由于有强强杀菌药物治治疗后的复发发都在完成治治疗5年以后后，因此试验验需要7年左左右才能得出出结论。世界卫生组织织麻风治愈标标准病人完成治疗疗就是治愈。。这是从传染染病控制角度度考虑的，即即将麻风病作作为一个传染染病看待。通通过半年或1年治疗，不不再具有传染染性了，体内内死菌通过机机体免疫功能能排出。实际上麻风病病还是一个个免疫性疾病病和周围神经经病。病人完完成治疗后还还会有麻风反反应的痛苦，，还有畸残、、溃疡的痛苦苦。因此反应应和复发在传传染病上是2个概念念，在传染病病上复发是没没有治愈，而而反应是治愈愈后的合并症症。如果按照照广义的治治愈标准，麻麻风是不治之之症（如畸残残和溃疡需要要终身治疗））。中国麻风治愈愈标准完成MDT的的病例在监测测期间活动性性症状完全消消失（无麻风风反应，无神神经痛），皮皮肤查菌原来来阳性者出现现阴转后，每每3个月查菌菌1次，连续续2次持续为为阴性，为治治愈。（连续续3次阴性））原来皮肤查菌菌阴性者在活活动性症状完完全消失（无无麻风反应，，无神经痛）），皮肤查菌菌仍然阴性为为治愈。中国治愈标准准充分考虑了了疾病给病人人带来明显的的损伤和痛苦苦，即直到细细菌阴转，没没有麻风反应应和神经痛。。真正将疾病病治愈的后遗遗症及其带来来的痛苦和疾疾病的活动性性带来的痛苦苦区分开来，，是比较接近近伦理和易受受人们认同的的。麻风有关药物物毒副作用处处理氨本砜毒副作作用:贫血：见于早早期，为轻度度，可以自行行纠正，与铁铁结合，干扰扰菌群，促红红血球老化溶溶血，伴G-6-P脱氢氢酶缺陷者有有关，后者可可发生严重溶溶血贫血。处处理：排除除其他贫血原原因，加铁剂剂，B12。。对酶缺陷者者，小剂量DDS25mg每周两两次，如无问问题，在一个个月内加到50-100mg/d.RBC低于于300万/mm3或HB低于8.0克/100ml时时慎用或停用用。2。药疹：2-4%发生生率，首次服服药后4-5周发生。再再次服药在36小时内发发生。轻者表表现为躯干部部荨麻疹样、、猩红热样、、麻疹样皮疹疹，有痒感。。如继续服药药可出现剥脱脱性皮炎。此此时有发热、、肝脾肿大、、黄疸、淋巴巴结肿大、单单核细胞增多多，严重者死死亡。（氨本本砜综合症））处处理：停停用药物，轻轻者在3-7天恢复。重重者同时用氢氢化可的松300毫克/天，加维生生素C,能量量合剂输液、、护肝。同时时皮损用氧化化锌油保护，，防止脱水。。氨苯砜过敏与与麻风反应的的区别氨苯砜过敏麻风反应发生时间开始治疗后4-5周不定发生对象新病人,型别不限不定,多见界线类内脏损害有,黄疸,转氨酶升高,肝脾肿大一般无内脏损害神经疼痛不明显有神经炎时明显皮疹表现弥漫性红斑,肿胀,后期脱屑局限性肿胀,红斑结节早期停药后改变明显好转无改变系统症状明显,一般有发热,WBC增加大多不明显,严重有发热麻风有关药物物毒副作用处处理氨本砜毒副作作用:3.粒细胞缺缺乏症：有发发热，咽喉炎炎，发生率为为1/240-10000。在WBC低于4000/mm3不用。4.肝炎：DDS引起贫贫血时，使肝肝细胞缺氧而而损伤。表现现为食欲减退退、恶心、呕呕吐、黄疸，，反复发作致致肝硬化腹水水。处理：停停药，护肝，，肝功能恢复复后在用药。。5.精神障碍碍：发生率1-2%在治治疗6-10个月时发生生。有头昏、、头痛、失眠眠、健忘、胃胃肠激惹，检检出限忧郁或或狂躁，并有有视听幻觉、、欣快冲动、、妄想自杀倾倾向。处理停停用药物2-3个月恢复复，加氯丙嗪嗪。6.急性中毒毒：1次口服服大剂量药物物形成不能与与氧结合的高高铁血红蛋白白引起。有头头昏、胸闷、、呼吸短促、、青紫。以指指尖。唇耳垂垂鼻尖明显。。烦躁不安，，重者昏迷死死亡。可出现现急性肝炎，，肝大胀痛转转氨酶升高。。处理：洗胃胃、催吐、腹腹腔透析，1%美兰按1-2mg/kg静注，，1次注射后后半小时可好好转，必要时时1h后重复复注射。维生生素C可促进进变性HB还还原，有效。。怀孕妇女可可用DDS。。麻风有关药物物毒副作用处处理DDS禁忌症症：1、对磺胺或或本药过敏者者；2、严重肝肾肾功能障碍者者；3、全身情况况衰弱者；4、严重贫血血HB低于8.0g/100ml者者；5、有精神病病者。麻风有关药物物毒副作用处处理利福平毒副作作用：1、流感综合合症：多在治治疗3个月后后出现，有发发热、、寒战战、不适、头头晕、肌肉酸酸痛和骨痛，，于每次服药药后1-2小小时发生，持持续8小时。。2、休克：罕罕见，禁用本本药3、呼吸困难难：少见，禁禁用本药4、溶血性贫贫血：罕见。。急性发作，，伴寒战、发发热、恶心、、头痛、黄疸疸、尿褐色或或休克。重者者发生肾功能能衰竭。禁用用本药5、肾功能衰衰竭：休克或或急性溶血诱诱发，早期处处理可恢复，，以后禁用本本药。WHO认为本本药对妊娠安安全，但建议议妊娠初3个个月不用本药药。本药影响响其他药物代代谢，降低DS和激素水水平，在有反反应时，需加加大激素剂量量。麻风有关药物物毒副作用处处理氯苯吩嗪毒副副作用：1、皮肤色素素沉着：治疗疗2-4周出出现。6-12月最明显显。初为淡红红色，后棕褐褐色。以暴露露部位明显或或仅限于麻风风浸润、结节节、斑块处，，与疗期正比比。停药后2-3月明显显消退，6-12月完全全消退。少数数持续1年以以后。2、鱼鳞病样样改变：70%患者皮肤肤干燥、鳞屑屑、瘙痒，冬冬天明显。处处理：尿素膏膏外用。3、消化道反反应：剂量大大时恶心、呕呕吐、厌食、、便秘、重者者肠部分梗阻阻，体重下降降，用药后数数天-数周出出现，与药物物刺激胃肠道道有关。处理理：减少剂量量，或进食同同服药。腹痛痛严重者，多多在用药数月月后发生，要要停药。与药药物结晶沉积积在肠粘膜引引起异物肉芽芽肿所致。停停药8-10周腹痛可消消失。麻风有关药物物毒副作用处处理氯苯吩嗪毒副副作用：4.眼视力模模糊：用药后后6个月左右右发生，为药药物结晶沉积积在虹膜，巩巩膜、玻璃体体内，导致视视力模糊。处处理：停药，，6-12月月恢复。5、其他：个个别患者空腹腹服药时有头头晕恶心。另另有汗液、泪泪液减少，皮皮肤干燥加重重，偶有光毒毒性，痤疮疹疹等。有报道道发生罕见的的心脏毒性。。禁忌症：1、、妊娠初3个个月；2、反反复发生腹痛痛腹泻者，3、肝肾损伤伤者。麻风有关药物物毒副作用处处理皮质激素毒副作用：消化道出血，，水肿，低钾钾血症，高血血压，糖尿病病，骨质疏松松，满月脸，，激素性紫癜癜。副作用常常在长期用药药后发生。每每日剂量在40mg以上上时不可突然然停药。麻风有关药物物毒副作用处处理雷公藤毒副作作用：1、消化道副副作用：常见见，口服本药药1-3天出出现，可有恶恶心、腹泻、、呕吐，与剂剂量和个体耐耐受性有关。。餐后服用可可减少此副作作用。2、心血管毒毒性：少见。。少数患者有有心悸，心律律不齐，高血血压或低血压压，停止治疗疗后很快消失失。3、皮肤粘膜膜毒性：在开开始治疗1-2周时，少少数病人出现现皮疹和口腔腔黏膜溃疡，，皮肤色素沉沉着，皮肤干干燥瘙痒。毛毛囊炎和疖肿肿。麻风有关药物物毒副作用处处理雷公藤毒副作作用：4、肝肾毒性性：治疗后1-2月出现现转氨酶升高高。在常规剂剂量时，肾肾功能损伤少少见，少数病病人有面部水水肿、蛋白尿尿、血中非蛋蛋白氮和肌酐酐升高。应立立即停药。5、血液毒性性：通常在服服药6个月以以上出现。有有白细胞减少少和血小板减减少。停药后后1周可恢复复。6、生殖系统统毒性：在治治疗2周以上上时，精子活活力受损，数数量减少。停停药后3个月月可恢复。。服药超过6个月的女性性，可出现月月经稀少，月月经停止。停停药后3个月月可恢复。麻风有关药物物毒副作用处处理氟嗪酸毒副作作用：1、胃肠不适适：恶心、呕呕吐、腹泻、、厌食等。2、中枢神经经兴奋：兴奋奋、头痛、头头晕、失眠、、焦虑、幻视视、恐惧和震震颤，可诱发发癫痫。在老老人、肝肾功功能不良、精精神病者中发发生率高。精精神病患者禁禁用本药。3、、肾肾功功能能损损伤伤：：血血尿尿素素氮氮和和肌肌酐酐升升高高，，在在肾肾功功能能不不良良或或血血容容量量不不足足者者多多见见，，停停药药可可恢恢复复。。4、、过过敏敏反反应应：：药药疹疹、、光光敏敏、