GM认证检查中关键设备及工艺的验证3

GMP认证检查中关键设备及工艺的验证

国家药品监督管理局药品认证管理中心梁之江主任药师2002年9月验证的定义

证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动，它涉及到GMP的各个要素。通过验证要证明在药品生产和质量管理中与其有关的机构与人员、厂房与设施、设备、物料、卫生、文件、生产工艺、质量控制方法等是否达到了预期的目的。验证的目的

保证药品的生产过程和质量管理以正确的方式进行，并证明这一生产过程是准确和可靠的，且具有重现性，能保证最终得到符合质量标准的药品。药品生产过程验证

指在完成厂房、设施、设备的鉴定和质控、计量部门的验证后，对生产线所在生产环境、工艺装备的局部或整体功能、质量控制方法及工艺条件的验证，确证该生产过程是有效的，且有重现性。验证内容

1、空气净化系统；2、工艺用水系统；3、生产工艺及其变更；4、设备清洗；5、主要原辅材料变更。无菌药品生产过程验证内容增加：1、灭菌设备；2、药液滤过及灌封（分装）系统。设备的验证

1、制药设备的作用药品生产工艺是以制药设备为支撑的，制药设备是制药企业实施GMP的硬件的重要部分，直接影响GMP的贯彻实施。

设备的验证

2、设备验证的作用验证是用文字证明一台设备或一项工艺，能高度可靠并始终如一地生产出具有某种预定质量的产品。制药设备的验证，提供了工艺能高度可靠地生产出符合质量标准的药品的保证。设备的验证

3、制药设备（又称制药装备），包括：

*原料药机械及设备；*制药机械及设备（片剂、硬胶囊剂、颗粒剂、大输液剂、水针剂、粉针剂、软胶囊剂、液剂、霜剂、栓剂、滴眼剂、中药制丸机等）；*制药工艺用水系统设备；*药品检验设备；*药用包装机械设备；*与制药设备连用的计算机系统；等等。设备的验证

4、什么是关键设备?在制药生产工艺中，与药物直接接触的设备，应视为关键设备；制药工艺用水设备是制药工艺的重要组成部分及必要的技术支撑，也应视为关键设备。设备的验证

5、新设备在投产前须进行：设备安装确认、运行确认、性能确认。对于所有已经确定的操作参数，能明确和准确地由在线检查和成品化验加以鉴定，保证设备能在正常运转范围内达到规定的要求。设备的验验证6、设备备验证应应注意的的几个问问题：（1）设设备验证证应纳入入制药企企业整个个验证计计划中；；（2）对对不同设设备应详详细地制制定不同同阶段的的验证方案；；（3）根根据设备备的特性性，制定定再验证证周期；；（4）设设备大修修后，对对影响产产品质量量的关键键部位进行再再验证。。（5）验证文件件及记录录作为验验证档案案，归档档保存。。示例——设备备清洗验验证1、根根据《《规范范》要要求，，更换换品种种时，，要认认真按清清洁规规程对对设备备、容容器等等进行行清洁洁和消毒毒。生生产设设备清清洁是是从设设备表表面（尤其其是直直接接接触药药品的的内表表面及及各部部件）去去除可可见和和不可可见物物质（（活性性成分、辅辅料、、清洁洁剂、、润滑滑剂、、微生生物及及环境污污染物物等））的过过程。。为评评价设设备清清洁规程程的效效果，，要进进行清清洁验验证。。示例——设设备备清洗洗验证证2、验验证目目的：：采用化化学分分析和和微生生物检检测方方法检检查按清洁洁规程程清洁洁后，，设备备上残残留的的污染染物量是否否符合合规定定的限限度标标准，，避免免更换换品种时，，因设设备清清洗不不彻底底残留留物对对下一一个生产药药品造造成污污染，，从而而有效效地保保证药药品质量。。示例——设设备备清洗洗验证证3、设设备清清洁规规程（（见SOP相相关关内容容）。。4、验验证指指标：：（1））化学学指标标：前前一品品种残残留量量少于于其日日剂量的的0.001。。一般般污染染不超超过1××10-5（即10ppm）可可见的的残留留量痕痕迹。。（2））微生生物指指标：：菌落落数≤≤50个/棉签签（300，，000级级洁净净区））。示例——设设备备清洗洗验证证5、取取样部部位：：接触物物料最最多的的部位位及最最不易易清洁洁的部位（（如高高速混混合制制粒机机：内内侧壁壁、顶顶盖内壁、、搅拌拌桨、、制粒粒刀等等）。。示例——设设备备清洗洗验证证6、取取样及及样品品处理理用棉签签擦拭拭法取取样。。用含有有乙醇醇（水水、生生理盐盐水））的脱脱脂棉棉签擦拭25cm2区域面面积积，做做微生生物检检查应应先将镊子子、棉棉签消消毒灭灭菌，，用镊镊子取取棉棉签沾沾无菌生生理盐盐水，，用4个个棉棉签共共擦拭拭取样样100cm2；做化化学检检查在在每个个部位位取3个个样样，计算平平均值值。示例——设设备备清洗洗验证证6、取取样及及样品品处理理微生物物检测测：将将取样样的4个个棉棉签放放于20ml无无菌菌生理理盐水水中，，用超超声波波洗涤涤2分钟，，取洗洗涤水水进行行微生生物限限度检检查。。化学检检测：：将棉棉签用用乙醇醇（水水）稀稀释溶溶解、过过滤，，配制制定量量浓度度后用用紫外外分光光光度计测测定吸吸收度度，但但同时时要做做空白白试验验校正。示例——设设备备清洗洗验证证7、对对不同同产品品制定定不同同的分分析方方法（1））寻找找该产产品的的最大大紫外外吸收收波长长；（2））作直直线，，进行行回归归分析析：配配置一一系列不同同浓度度溶液液，分分别测测定吸吸收度度（以以浓度为横横坐标标，以以吸收收度为为纵坐坐标））。（（相关系数数γ＞0.99）。。（3））重复复操作作检验验方法法回归归率试试验。。示例——设设备备清洗洗验证证8、验验证实实施产品生生产结结束后后，按按该设设备清清洁规规程清洗后后，按按取样样部位位及方方法的的要求求取样样检测。。9、验验证结结果微生物物项目目＜50CFU/棉棉签；；化学项项目＜＜100μg/25cm2。示例——设设备备清洗洗验证证10、、结论论符合限限度指指标。。该设备备清洁洁后，，可避避免前前一产产品对对后一产品品的污污染，，可保保证药药品质质量，，予以以确认。验证小小组成成员签签字。。示例——旋旋转转式压压片机机验证证1、验证项项目名名称：：旋转式式压片片机设设备验验证。。2、验验证目目的：：通过对对旋转转式压压片机机设备备的安安装、、性能的的确认认，作作出该该设备备能适适应工工艺的评估估。示例——旋旋转转式压压片机机验证证3、设设备验验证（1））予确确认：：对照照设备备说明明书，，考查查该设备备的主主要性性能参参数是是否适适合生生产工工艺、、维维修修及及清清洗洗等等要要求求。。予确确认认的的主主要要考考虑虑因因素素：：设备备性性能能如如速速度度、、装装量量范范围围等等；；符符合合GMP要要求求的的材材质；；便便于于清清洗洗的的结结构构；；设设备备零零件件、、计计量量仪仪表表的的通通用用性性和和标准准化化程程度度；；合合格格的的供供应应商商。。示例例——旋旋转转式式压压片片机机验验证证（1））予予确确认认：：设设备备验验证证的的确确认认内内容容：：装配配质质量量、、整整机机装装配配情情况况、、产产品品包包装装、、包装装箱箱及及箱箱内内物物品品。。（2））安安装装确确认认：：包包括括计计量量和和性性能能参参数数的的确确认，，确确定定该该设设备备在在规规定定的的限限度度和和承承受受能能力力下能能正正常常持持续续运运行行。。示例—旋旋转式压片机机验证安装确认的主主要考虑因素素：设备的规程是是否符合设计计要求；设设计上计量仪仪表的准确性和精确度度；设备安安装的地点；；设备与提提供的工程服服务系统是否匹匹配。安装确认的内内容：机器安装情况况；环境情况况；空气洁净净度；辅助设设施配套情况；机器器调试情况；；物料流量、、压力、充填填、片厚、速度调节装置置；机器空运运转试验；空空运转状况；；仪器仪表工工作状况。示例—旋旋转式压片机机验证(3)运行确确认:在完成成设备安装确确认后,根据草拟的标标准操作规程程对设备的每每一部分及整体进行行足够的空载载试验,来确确保该设备能在要求范范围内准确运运行并达到规规定的技术指标。运行确认的主主要考虑因素素：标准操作规程程草案的适用用性；设备运运行参数的波波动性；仪表的可靠性性（确认前后后各进行一次次校验）；设设备运行的稳定性。示例—旋旋转式压片机机验证运行确认的主主要内容：性能指标；最最大工作压片片力；最大压压片直径、产产量；最大片片剂厚度；最最高转速不低低于额定转速速的95%；轴承在传动中的升升温；空载噪噪音；液压系系统；片剂成成品指标、外观、厚度、、硬度；片重重差异；电器器安全指标；；电器系统绝缘电阻、耐耐压试验、接接地电阻；调调节装置的性性能；物料流量调节装置置；压力、充充填、片厚、、速度调节装装置；安全保护装置性能能；压力、电电流过载保护护装置；故障障报警装置；压片工作作室状况；技技术、工艺文文件；技术图图纸等。示例—旋旋转式压片机机验证（4）性能确确认：在运行行试验稳定的的情况下，对资料汇汇总、分析后后，报请有关关领导审批同意，进行行性能确认。。用空白颗粒粒模拟实际生产情况进进行试车。性能确认的主主要考虑因素素：进一步确认运运行确认过程程中考虑的因因素；对产品物理外外观质量的影影响，如片面面、重量差异异、颜色均匀匀度等；对产品内在质质量的影响，，如溶出度（（或释放速率率）、含量、、含量均匀度等。示例—旋旋转式压片机机验证性能确认的主主要内容：片剂质量、外外观、厚度、、硬度；片重重差异；运行质量；吸吸粉质量；充充填质量；运运转质量；操作质量；维维护保养情况况；清洗情况况；装拆情况；保养情况况。示例—小容量量注射剂的设设备验证注射剂是注解解注入人体的的一种制剂，，对质量有特殊要要求，除应具具有制剂的一一般要求外，还必须须符合如下要要求：1、无菌；2、无热原原；3、澄澄明度；4、安全性；；5、渗透透性；6、pH值；7、稳定性。。示例—小容量量注射剂的设设备验证小容量注射剂剂设备验证：：对于新设备要要从订购到正正式使用与其其他剂型的设备备一样分为予予确认、安装装确认、运行确认和性性能确认四个个阶段。对于原有设备备的再验证或或经过检修更更换部件后的仅仅需运行确认认和性能确认认，其重点是性能确确认。示例—小容量量注射剂的设设备验证小容量注射剂剂常用的主主要设备有：：洗瓶机、过滤滤器、灌封机机和灭菌设备备。在进行生产工工艺验证前，，必须首先进进行设备验证，，以保证生产产正常进行，，从而保证产品的的质量。示例—小容量量注射剂的设设备验证1、洗瓶系统统验证的主要要内容：（1）洗瓶水水的澄明度（（微粒检查））是否符合注注射用水的澄明度度的要求；（2）压缩空空气的尘埃微微粒及润滑油油是否符合100级洁净级别的的要求；（3）干燥箱箱或隧道式烘烘箱空载、负负载热分布及及热穿透试验是否否达到生产要要求；（4）安瓿玻玻璃瓶灌封注注射用水振摇摇后得到的水水样，检查澄明明度及无菌情情况是否符合合要求。示例—小容量量注射剂的设设备验证2、过滤器验验证的主要内内容：（1）滤棒孔孔径大小及滤滤速；（2）垂熔玻玻璃滤器孔径径大小；（3）微孔薄薄膜滤器的发发泡点（压力力保持试验）及微生生物挑战试验验（生物指示剂试验）。。示例—小容量量注射剂的设设备验证3、灌封机系系统验证的主主要内容：（1）灌封机机药液灌装量量差异是否符符合要求？灌装速度度应符合生产产要求，且无溅壁现象；；（2）惰性气气体纯度在99.9%以以上；（3）安瓿空空间充惰性气气体后，残氧氧量应达到设计要求求。示例—小容量量注射剂的设设备验证4、灭菌设备备验证的主要要内容：（1）予确认认：装量多少少、灭菌过程程中腔室不同位置的的升温情况、、温度记录系统的灵敏度度和可靠性。。示例—小容量量注射剂的设设备验证4、灭菌设备备验证的主要要内容：（2）安装确确认：安装条条件是否符合合生产厂商的的要求；环境是是否符合GMP的要求；；电源、真空系统、压缩缩空气检漏系系统是否与设设备匹配；各种附件件和备品的规规格型号是否否核对登记并符合使使用要求；计计量仪表是否否经过校验（测温元元件及记录仪仪必须校验））；非关键仪表是否否有适当说明明；使用说明明和维修说明书是否否按规定归档档。示例—小容量量注射剂的设设备验证4、灭菌设备备验证的主要要内容：（3）运行确确认：按操作作规程操作时时运行正常；真空系系统、压缩空空气系统是否存在跑冒滴滴漏现象；饱饱和蒸汽通道管路、排气气管应畅通去去阻；灭菌柜运行行所需需的各各种操操作规规程已已制定定或已有有草案案。示例——小容容量注注射剂剂的设设备验验证4、灭灭菌设设备验验证的的主要要内容容：（4））性能能确认认：热热分布布试验验；热穿透透试验验。5、验验证报报告：：上述述各项项工作作结束束后，，将得到到的数数据和和记录录进行行整理理，对对确认的的内容容进行行评价价，得得出验验证结结论。工艺验验证1、工工艺艺验证证的定定义：：工艺验验证又又称过过程验验证，，是指指与药药品生产有有关的的工艺艺过程程的验验证。。《药品品生产产质量量管理理规范范》（（1998年修订））附录录一中中强调调了““生产产工艺艺及其其变更更”是药品品生产产过程程验证证的必必须包包括的的内容容。工艺验验证2、常常见的的验证证方式式：根据产产品工工艺的的要求求以及及原辅辅料变变更、、设备工工艺变变更等等均需需经过过验证证的规规定，，可以分为为四种种类型型：（1））前验验证：：正式式投产产前的的质量量活动动，是指在在该工工艺正正式投投入使使用前前必须须完成成并达到设设定要要求的的验证证；工艺验验证2、常常见的的验证证方式式（2））同步步验证证：生生产中中在某某项工工艺运运行的同时时进行行的验验证。。从工工艺实实际运运行过过程中获得得的数数据来来确立立文件件的依依据，，以证证明某项工工艺达达到了了预定定要求求的活活动；；（3））回顾顾性验验证：：用历历史数数据的的统计计分析为基基础，，证实实正式式生产产工艺艺条件件使用用性的验证证。工艺验验证2、常常见的的验证证方式式（4））再验验证：：一项项工艺艺、一一个过过程、、一个系统统、一一个设设备或或一种种材料料经过过验证证并在使用用一个个阶段段以后后进行行的验验证，，证实实已验证的的状态态没有有发生生飘移移。关键工工序需需要定定期进进行再再验证证。工艺验验证3、影影响药药品质质量的的因素素：符合《《规范范》要要求的的生产产条件件（包包括厂厂房和设设备；；合理的的工艺艺处方方；严格的的质量量标准准和准准确的的检验验方法法；而生产产过程程的工工艺验验证却却是保保证工工艺重重现性与与稳定定性的的有效效手段段。工艺验验证4、工工艺验验证项项目的的确定定：根据具具体产产品的的剂型型及工工艺要要求来来确定定，采采用科学、、切合合实际际的验验证方方法，，制定定合理理的验验证标标准。如：对对无菌菌药品品类，，产品品的灭灭菌、、除菌菌过滤滤、设备的的在线线清洗洗和灭灭菌、、内包包装材材料清清洗和和灭菌、无无菌灌灌封等等的可可靠性性和与与有效效性是是工艺艺验证证的必选选项目目；而而非无无菌药药品类类（特特别是是固体体制剂），，设备备的清清洗工工艺验验证是是防止止更换换品种种时发发生交叉叉污染染，保保证产产品质质量的的主要要验证证内容容。工艺验验证5、工工艺验验证研研究中中考虑虑的因因素：：分析化化验规规程、、仪器器校准准、重重要的的支持系系统、、操作作人员员的资资格（（素质质）、、原辅料料和包包装材材料、、设备备、设设施、、生产产场所（（环境境）及及产品品实际际等。。工艺验验证6、工工艺验验证的的侧重重点：：在无菌菌药品品的各各个剂剂型的的工艺艺验证证中，，灭菌菌工艺的的验证证是重重要的的工作作部分分，而而灭菌菌工艺艺又依依托于于灭灭菌菌设设备备，，因因此此，，灭灭菌菌设设备备的的验验证证又又是是灭灭菌菌工艺艺验验证证的的另另一一个个重重要要的的工工作作内内容容。。对非非无无菌菌药药品品，，设设备备清清洗洗的的工工艺艺验验证证，，是是保保证更更换换品品种种时时不不发发生生交交叉叉污污染染，，保保证证产产品品质质量量的的重要要工工作作部部分分。。工艺艺验验证证7、、小小结结工工艺艺验验证证的的内内容容：：在药药品品生生产产过过程程中中，，以以下下各各方方面面需需要要进进行行工工艺艺验验证证，，并并在在档档案案中中有有记记录录：：（1））一一些些主主要要的的生生产产与与步步骤骤，，即即对对中中间间体体产产品或或成成品品的的质质量量要要求求及及特特性性能能造造成成差差异异的的生生产产工序序、、设设备备、、分分析析方方法法等等。。要要用用数数据据控控制制生生产产工序序，，使使其其处处于于正正常常状状态态，，使使产产品品符符合合设设计计要要求。。工艺艺验验证证7、、小小结结工工艺艺验验证证的的内内容容：：（2））对对一一切切新新的的工工艺艺处处方方和和方方法法或或者者改改动老老工工艺艺时时，，应应连连续续进进行行监监测测、、检检查查，，证明明该该工工艺艺符符合合原原要要求求，，进进行行再再验验证证。。（3））验验证证工工作作要要按按照照已已确确定定的的方方法法进进行行并有有详详细细记记录录。。对对所所有有剂剂型型的的产产品品都都要要收集集足足够够的的数数据据，，保保证证验验证证工工作作的的准准确确性。。工艺艺验验证证7、、小小结结工工艺艺验验证证的的内内容容：：（4））对对新新引引进进的的设设备备及及仪仪器器启启用用前前，，要验验证证其其是是否否达达到到原原设设计计的的技技术术参参数数。。（5））在在同同时时使使用用数数台台设设备备生生产产同同一一批号号的的同同一一产产品品时时，，要要验验证证几几台台设设备备是否具有有同一性性能。工艺验证证7、小结结工艺验验证的内内容：（6）要要经常检检查各级级人员是是否能遵遵守规定定的生产和质质量检验验规程，，对操作作人员要要验证其其操作的正确性性。（7）主主要原材材料供应应渠道发发生变化化时，要要重点验证是否否符合原原制定的的质量标标准。（8）称称量、测测量、化化验和记记录设备备应按照照规定的方法定定时校正正，并保保持校正正记录。。示例—片片剂工艺艺验证1、粉碎碎工序：：（1）验验证项目目：速度度、型号号、筛目目、条件件（2）评评估项目目：松密密度、时时间2、予混混合工序序：（1）验验证项目目：转速速、混合合时间（2）评评估项目目：水分分、含量量工艺验证证3、制粒粒工序：：（1）验验证项目目：搅拌拌条件及及时间、、干燥温温度及时间间、粘合合剂浓度度及用量（2）评评估项目目：水分分、筛目目分析、、松密度度工艺验证证4、总混混合工序序：（1）验验证项目目：时间间及不同同取样点点（2）评评估项目目：含量量均匀度度、水分分、粒度度分布、、松密度、色泽泽均匀度度5、压片片工序：：（1）验验证项目目：转速速、压力力、压片片时间、、每15分钟钟取样一次共共5小小时（2）评评估项目目：外观观、片重重差异、、厚度、、硬度、、溶出度、含量量、脆碎碎度工艺验证证6、包衣衣工序：：（1）验验证项目目：锅速速、温度度、喷射射速率、、包衣液浓度及及用量、、手工加加料量加加料间隔隔（2）评评估项目目：片面面、片重重差异、、溶出度度7、包装装工序：：（1）验验证项目目：装瓶瓶、转速速、时间间、温度度、湿度（2）评评估项目目：外观观、装量量差异、、含量、、溶出度（或释释放速率率）示例—注注射剂工工艺验证证1、洗瓶瓶工序：：（1）验验证项目目：洗瓶瓶水澄明明度;压压缩空气气（微粒、润滑滑油）;干燥箱箱或隧道道式干燥器;安瓿或或玻瓶（2）评评估项目目：微粒粒检查符符合注射射用水要要求;100级级洁净级级别要求求;按设设备验证要求;澄明度度、微粒粒、无菌菌检查（染菌菌率＜0.1%）示例—注注射剂工工艺验证证2、配液液及过滤滤工序：：（1）验验证项目目：药液液;过滤滤器;灭灭菌过滤滤前药液液（不能灭灭菌查品品）;灭灭菌前药药液;管道清洗洗液（2）评评估项目目：澄明明度、pH值、、含量浸浸出性（无异物物浸出））、起泡泡点试验验（孔径、完整整性）;微生生物挑战性试验（用用于不能灭菌菌产品）;带菌量（根据据产品自定限限度）、细菌内毒素0.25-1EU/ml;澄明度示例—注射剂剂工艺验证3、灌装工序序：（1）验证项项目：灌封机机；灌装半成成品；惰性气体；无无菌灌装（不能灭菌产产品）（2）评估项项目：装置、、速度、封口口质量；澄明度、、装置、封口质量、残残氧量；纯度99.9%以上、澄澄明度；污染度≤0.1%示例—注射剂剂工艺验证4、灭菌工序序：（1）验证项项目：蒸汽灭灭菌柜；蒸汽汽灭菌热穿透透试验；挑战性性试验；灭菌菌物冷却水质量（2）评估项项目：热分布布试验最冷点点与平均温度度差＜±2.5℃;无菌保保证值大于6;生物指指示剂试验;大肠杆菌＜1CFU/500ml祝大家在GMP认证证工作中取得优异的成成绩9、静夜四无邻邻，荒居旧业业贫。。12月-2212月-22Wednesday,December7,202210、雨中中黄叶叶树，，灯下下白头头人。。。22:05:1322:05:1322:0512/7/202210:05:13PM11、以我独沈沈久，愧君君相见频。。。12月-2222:05:1322:05Dec-2207-Dec-2212、故人人江海海别，，几度度隔山山川。。。22:05:1322:05:1322:05Wednesday,December7,202213、乍见翻翻疑梦，，相悲各各问年。。。12月-2212月-2222:05:1322:05:13December7,202214、他他乡乡生生白白发发，，旧旧国国见见青青山山。。。。07十十二二月月202210:05:13下下午午22:05:1312月月-2215、比不不了得得就不不比，，得不不到的的就不不要。。。。十二月月2210:05下下午12月月-2222:05December7,202216、行行动动出出成成果果，，工工作作出出财财富富。。。。2022/12/722:05:1422:05:1407December202217、做前，能够够环视四周；；做时，你只只能或者最好好沿着以脚为为起点的射线线向前。。10:05:14下午午10:05下下午22:05:1412月-229、没有失败败，只有暂暂时停止成成功！。12月-2212月-22Wednesday,December7,202210、很很多多事事情情努努力力了了未未必必有有结结果果，，但但是是不不努努力力却却什什么么改改变变也也没没有有。。。。22:05:1422:05:1422:0512/7/202210:05:14PM11、