以患者为中心的临床试验：医药研发新模式

以患者为中心的临床试验：医药研发新模式临床试验是验证新药有效性和安全性的最重要手段，是药品审批的最主要证据，也为制订诊疗指南提供了最高级别证据。近年来，随着技术进步，临床试验新理念和新模式不断涌现，以适应不断加速的研究进程。以患者为中心的临床试验（patient-centricclinicaltrials）被认为在将来有希望成为主流模式，其核心是患者作为合作者参与覆盖研究方案制订、研究实施和结果总结的临床试验全流程。因其对医药产品研发乃至医药产业发展具有巨大价值，欧美国家已经形成“倡导并鼓励患者参与药物研发全周期”的理念[1-2]。本文探讨以患者为中心的临床试验的概念、形成背景、现阶段的实现途径以及面临挑战等，以期提高我国临床试验机构和研究者们对这一新的临床试验模式的认识。1以患者为中心的临床试验的概念以患者为中心的临床试验是指患者身份从产生试验数据的受试者（subject）转变为研究人员的合作者（collaborator）或合作伙伴（partnership），全程参与研究[1]。传统的临床试验以申办者和研究者为主角，患者仅在实施阶段接受研究药物的试验性治疗。在这一过程中，患者是以受试者的单一身份按照方案被动完成他人既定的研究程序。而在以患者为中心的临床试验中，患者将深度参与临床试验，在设计、实施、结果总结、发表全流程的各个阶段均发挥作用。当然，患者无法自我转变身份，有赖于申办者和研究者为临床试验创造患者全程参与的环境和条件，即患者的参与程度是由申办者和研究者决定的。事实上，以患者为中心的临床试验理念出现的主要驱动力在于医药产业认识到患者深度参与研发的潜在巨大价值和技术进步提供的现实可行性。2以患者为中心的临床试验理念的形成背景2.1以患者为中心的临床试验对于医药研发产业有潜在巨大价值近年来，随着创新药物研发速度加快，临床试验的复杂程度和经济成本越来越高，患者主动参与和全力配合成为项目成功的必要条件。医药产品研发涉及申办者、研究者、监管部门、患者等多个利益相关方。传统的临床试验以申办者、研究者、监管部门三方之间的沟通交流为主，患者仅是项目受试者，研究者从受试者处获得研究数据，申办者提交数据到监管部门供审核查验后申请产品批准上市。这一过程中，患者是试验数据产生的来源，而在研究设计和结果分析总结阶段，患者是缺席的。医药产品研发的核心目的是解决未满足的临床需求，该需求的实质是患者对临床诊断、治疗方法的需求。因此，研发过程中从研究设计到结果分析总结全流程广泛征求包括患者在内各利益相关方的意见，甚至促使患者主动参与其中发挥作用，显然有助于申办者制订更契合患者需求的研发策略，并在实施阶段促进临床招募，也更容易获得患者投入和配合，从而提高患者对试验的依从性，最终获得更高的研发成功率[1,3-4]。患者全流程参与临床试验还有助于扩大临床试验影响力，有利于产品上市后获得更好的市场占有率。此外，从患者的角度来看，以患者为中心的临床试验更加便利，减少患者参加临床试验的负担，获取信息更多元更全面，有助于患者提高治疗依从性，改善治疗效果；从研究者的角度来看，以患者为中心的临床试验有助于改善医患沟通模式，增进互信。因此，以患者为中心的临床试验对申办者、研究者、患者三方均有价值，如果成功实施可获得共赢效果。2.2技术进步使得患者全流程参与研究具备了现实可行性传统临床试验的信息流是申办者→研究者→患者，而患者的体验、对治疗的反馈等重要信息几乎无法直接传递给申办者。以患者为中心的临床试验需要具备患者与申办者、研究者多次甚至实时沟通的渠道，数字和信息技术的进步为实时沟通提供了可能性。网络和社交媒体的发展使得申办者可直接获取患者对疾病和试验性治疗的体验、评价、观点等[5]。众包（crowdsourcing）由大众（crowd）和外包（outsourcing）两个词融合而来，是指将原来由特定专业人士执行的工作任务，以自由自愿的形式外包给非特定的社会大众承担的工作方式[6]。已有研究表明，通过众包或众包大赛方式获得患者群体对临床研究方案的反馈意见、根据患者意见修订方案、提高患者参与积极性均具有可行性，并显示出加速研究进度、降低成本的潜力[7-9]。依托互联网和云技术，已有公司开发出商业化的研究方案众包设计平台，供申办者、研究者、患者等多个利益相关方在平台上共同制订研究方案。传统临床试验的访视，要求患者以研究中心和研究者为中心，按照访视日程到研究中心接受样本采集和数据收集，限制了行动不便或交通受限的患者参与试验，且所获取数据仅反映了访视点当时的情况，无法反映访视点以外时间段的全貌。可穿戴设备的发展和完善，使得研究全程不间断收集患者数据成为可能，而以患者为中心的样本采集（patient-centricsampling）则可供患者足不出户自我采集样本[10]。在这些技术支持下，可获得比传统临床研究更多维度和更全面的数据，进而更精确地评价研究药物和治疗反应之间的量-效关系[3]。尤其是2019年底至今的COVID-19全球大流行，促使数字和信息技术加速融入临床研究，并在大规模人群研究中显示出应用价值[11]。3临床试验中如何实现以患者为中心临床试验全流程如何以患者为中心一直是研究的重点，梳理现阶段以患者为中心的临床试验的实现大致分为研究方案制订、研究实施、结果报告与分享3个阶段（图1）。图1

临床试验不同阶段实现以患者为中心的方式PK:药代动力学；PD:药效动力学3.1研究方案制订阶段在研究方案制订阶段，通过建立有患者参加的方案可行性审议委员会，或患者建议委员会，申办者和研究者听取、采纳患者意见[12]。尤其在选择关键终点指标、确定访视时间点、起草知情同意书等环节，患者意见对于试验能否顺利实施非常重要。患者报告结局（PRO）是指患者直接报告的、不经医生或他人解读的健康或疾病状况[13]。PRO从患者视角评价日常功能和健康结局，能够提供关于疾病、治疗以及临床试验的独特信息，既是了解临床试验中患者体验的手段，还可作为评价研究质量的方法，出现在越来越多的临床研究中[14]。监管部门也倡导将PRO纳入临床试验结局指标，并发布了相关指南，对可作为审批依据的PRO指标的选择、确定、修正和采纳等过程进行了规范[13]。采纳患者意见并制订患者友好型访视日程，对于增加方案可行性、降低脱落率大有裨益。尤其对于观察期长、需患者多次到研究中心接受访视、患者访视当天拟行多项检测或需保持空腹等特殊要求的研究，充分采纳患者意见以提高患者依从性对于临床试验的成功实施尤其重要[1]。知情同意是临床试验中极为重要的环节，是体现尊重患者、保护患者权益的重要措施，因此知情同意书的撰写应以患者的认知能力为基础，从患者视角出发解释临床试验的目的、方法、获益和风险。如果在起草知情同意书时能够纳入患者意见，毫无疑问将有助于患者了解临床试验，从而使知情同意过程更加符合伦理和法规要求，也有利于加速研究对象的招募进度。3.2研究实施阶段传统临床试验在实施阶段以研究中心及研究者为中心，患者需要按照预约时间到研究中心接受访视、采集标本、进行检查。如图1所示，以患者为中心的临床试验在研究实施阶段，不再局限于预先设定的随访时间点，而是更加注重采用数字和信息技术多维度、多时间点获取数据，包括患者用药、药代动力学（PK）/药效动力学（PD）、生理和/或行为数据，同时采集标本最大限度方便患者，从而提高患者依从性。如默克公司发布了数字赋能临床试验行动计划（digitallyenabledclinicaltrialsinitiative），旨在通过一系列数字技术，为患者全程参与临床研究提供技术支撑，如居家PK/PD、生物标志物的样本采集，监测并改善患者服药依从性的智慧给药，通过可穿戴数字设备采集能够反映患者疾病状态和对治疗反应的生理和行为数据及PRO，提供实时数据收集、分析和反馈能力的数字化平台等，这些技术可有效提升患者参与研究的便利性[3]。在某些情景下采用此类技术，具有传统临床试验无法实现的突出优势。例如，类似哮喘、偏头痛等反复发作的疾病，采用上述技术更加有利于在疾病发作时获取数据和样本；又如，当临床试验中需纳入老年患者、免疫缺陷/抑制患者，需进行群体PK检测、治疗性药物浓度监测时，采用上述技术能显著降低患者多次往返研究中心的负担，增加研究的现实可行性。3.3研究结果报告与分享患者参与了临床试验设计和实施，在研究结果解读和总结报告上也可发挥作用。科普摘要（PLS）是以通俗易懂的语言对临床试验的目的、过程和结果的简要总结，以患者及社会大众为目标读者，旨在分享试验结果，增加透明度[15]。美国、欧洲的监管部门均要求申办者在研究结束后一定时间内将研究结果摘要提交临床试验注册网站，且需同时提交专业性临床试验结果摘要和PLS。患者在结果讨论、审核及修订PLS中可以发挥作用[12]。鉴于行业领域和全社会对患者参与医药产品研发的重视，不限于监管部门，学术期刊也对PLS提出了要求，已有部分学术期刊要求作者提供论文的PLS[15-16]。患者全程参与了临床试验的设计、实施及结果讨论，则患者所作出的实质性贡献有可能符合目前公认的国际医学期刊编辑委员会对作者或志谢资格的认定标准[16]。专业研究人员与患者合作伙伴共同发表论文体现了尊重贡献，并有助于建立互信关系、增加研究透明度、促进产业发展。如何确定患者符合论文作者或志谢对象条件已引起业界重视，已有研究人员对此提供了指导意见，以帮助决策[16-17]。从学术期刊的角度，也在努力提高患者的参与度，已出现医学期刊邀请患者作为审稿人、编辑或读者[17]。4以患者为中心的临床试验面临的挑战临床试验数据的真实性、完整性、规范性是对研究药物的有效性和安全性进行正确评价的基石。以患者为中心的临床试验在研究中心以外采集的数据和/或样本的真实完整性能否比肩传统临床试验，尚需更多研究进行验证。现阶段，临床试验实现以患者为中心的部分技术手段尚未完全成熟。以患者居家采集样本为例，目前的实现方式以干血斑技术为主，即指尖全血滴在卡纸上形成干血斑卡片的血样采集方式。与常规静脉采血方法相比，干血斑采集血量少、操作简单、具备生物稳定性和安全性，便于储存和运输。在严格控制条件的研究中已证实干血斑与血浆中药物浓度具有良好相关性，干血斑血样的药物时间-浓度曲线线性度、药物浓度的精密度和准确度均在可接受范围[18]。但对患者居家采集的干血斑与研究中心采集的干血斑进行PK检测，发现居家采集的干血斑的PK结果变异度显著增高，推测原因可能与患者居家采集时所填写日记卡的质量有关，这提示还需要对技术进行优化、并加强对患者的教育，以提升患者的体验感和依从性[18]。受试者保护在临床试验中的重要性优先于科学探索，以患者为中心的临床试验给如何保护受试者隐私带来了新的临床伦理问题。对于传统临床试验，申办者仅能收集到去标识化处理的编码数据，以此来保护患者隐私。而以患者为中心的临床试验，患者可能直接面对申办者，此时是采用技术手段使患者以去标识化或匿名的身份参与研究方案的制订，还是让参与方案制订的患者不再参加临床研究，目前尚无定论。一项评估不同剂量阿司匹林在动脉粥样硬化性心血管病二级预防中获益和长期疗效的随机对照研究（ADAPTABLE研究），是以患者为中心临床试验的一次有益探索。该研究成立了患者审查委员会，患者全程参与临床试验的设计、实施及结果讨论，其指导委员会和执行委员会也纳入了患者审查委员会成员，以此确保患者意见能够被采纳和执行[19]。患者审查委员会成员的身份使患者转变成研究团队的一员，因此需接受与专业人员同样的伦理学培训。但目前通用的伦理培训资源是以专业人员为对象开发的，并不适用于缺乏医学专业知识的患者，开发适用于患者合作伙伴的伦理培训资源是未来值得关注的领域[20]。此外，将可穿戴数字设备用于数据采集，固然能够提供比传统临床试验更多维更全面的数据，但另一方面也带来了受试者隐私暴露的风险。在采用新技术的同时，应重视技术使用的规范性，使保证受试者数据安全和隐私保护成为新技术落地的必要条件。需强调的是，以患者为中心的临床试验重点在于促进和提倡患者深度参与临床试验全过程的理念，其与传统的临床试验之间并无截然不同的区分标准，至少在现阶段并无像疾病诊断标准一样的判断标准来“宣判”临床试验是否是以患者为中心。以患者为中心可表现在临床试验的多个方面，例如目前越来越多的临床试验方案已纳入PRO作为终点观察指