MA-LIRA-2015-07-GLP-1延缓T2DM进展的中国证据课件

GLP-1延缓

T2DM进展的中国证据细胞功能缺陷和胰岛素抵抗是T2DM发生发展的重要因素GLP-1延缓T2DM进展的最新中国证据利拉鲁肽保护细胞功能利拉鲁肽改善胰岛素抵抗纲要

细胞功能缺陷和胰岛素抵抗是T2DM发生发展的重要因素

SimonsonGD,KendallDM.CoronArteryDis.2005Dec;16(8):465-472.T2DM患者胰岛结构出现明显缺陷，细胞数量明显减少RhodesCJ.Science2005Jan;307(5708):380–4123组织结构重构、紊乱细胞数量明显减少淀粉样蛋白斑块形成健康人T2DM患者

细胞（分泌胰岛素）

细胞（分泌胰高糖素）淀粉样蛋白T2DM患者胰岛细胞凋亡频率明显增加Butleretal.Diabetes2003Jan;52(1):102–10)]细胞凋亡频率胰岛细胞功能随着T2DM病程进行性衰退Lebovitz.DiabetesReviews

1999;7:139–53(dataarefromtheUKPDSpopulation:UKPDS16.Diabetes

1995;44:1249–58)细胞功能诊断时间（年）诊断T2DM诊断T2DM前推算细胞功能随着病程的进展，患者血糖控制逐渐恶化6.2%–正常上限HbA1c中位数(%)UKPDS6789时间(年)2468100推荐的治疗目标<7.0%867.576.5时间(年)023451ADOPT常规治疗:最初饮食控制，如果FPG>15mmol/L则加用磺脲类、胰岛素和/或二甲双胍磺脲类(SU)：格列本脲/优降糖常规治疗磺脲类二甲双胍胰岛素二甲双胍磺脲类罗格列酮

1.Lancet1998Sep:352(9131):854–65.2.Kahnetal.NEnglJMed2006Dec;355(23):2427–43HbA1c中位数(%)1.Zinman

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ResCommun

2005;330:577–84;6.Rolin

etal.AmJPhysiol

Endocrinol

Metab

2002;283:E745–52利拉鲁肽对胰岛细胞具有多重积极效应ISR,insulinsecretionrates体外研究细胞凋亡动物实验

细胞数量分泌能力胰岛素原与胰岛素第一时相的胰岛素分泌

细胞功能(HOMA)2型糖尿病患者细胞对血糖敏感性

(胰岛素分泌率)细胞利拉鲁肽保护细胞功能不同暴露时间下，100nM利拉鲁肽可增加PC1/3和PC2的水平，显著改善胰岛素原剪切利拉鲁肽在不同浓度或不同暴露时间均可改善胰岛素原剪切小鼠β细胞的体外培养*P<0.05(治疗组vs对照组)不同浓度的利拉鲁肽孵育24h，均可增加PC1/3和PC2的水平，显著改善胰岛素原剪切WangL,......HongT.Endocrinology.2014Oct;155(10):3817–3828.利拉鲁肽改善胰岛素原剪切依赖于GLP-1受体和cAMP通路将体外培养的小鼠β细胞暴露于利拉鲁肽100nM的环境中Ex-9是GLP-1R拮抗剂；SQ是腺苷酸环化酶抑制剂研究显示：添加Ex-9和SQ，利拉鲁肽对PC1/3和PC2的上调作用均明显减弱*P<0.05(治疗组vs对照组);#P<0.05(Ex-9+LiraorSQ+LiravsLira）WangL,......HongT.Endocrinology.2014Oct;155(10):3817–3828.利拉鲁肽改善胰岛素原剪切依赖于PKA通路，而非Epac2通路研究显示：添加H89，利拉鲁肽对PC1/3和PC2上调作用减弱；添加ESI-09，利拉鲁肽

对PC1/3和PC2的上调作用依旧存在体外培养的小鼠β细胞，暴露于100nM浓度的利拉鲁肽24hH89:PKA抑制剂；ESI-09：Epac1/2抑制剂*P<0.05(治疗组vs对照组);#,P<0.05(H89LiravsLira)WangL,......HongT.Endocrinology.2014Oct;155(10):3817–3828.利拉鲁肽可增加胰岛素产生，早期治疗组尤为明显MOD:平均光密度ShaoY,……GuoX.Peptides.2014Feb;52:134-42.褐色为胰岛素染色研究显示：糖尿病早期、晚期小鼠，给予利拉鲁肽治疗均可明显增加胰岛素产生；

但早期治疗组胰岛素产生增加比晚期治疗组更明显早期组：8W龄db/db小鼠，FPG>10mmol/L，利拉鲁肽治疗4W晚期组：10W龄db/db小鼠，FPG>20mmol/L，利拉鲁肽治疗4W利拉鲁肽可减少胰高糖素产生，早期治疗组尤为明显褐色为胰高糖素染色研究显示：糖尿病早期、晚期小鼠，给予利拉鲁肽治疗均可明显减少胰高糖素产生；

但早期治疗组胰高糖素产生减少比晚期治疗组更明显ShaoY,……GuoX.Peptides.2014Feb;52:134-42.早期组：8W龄db/db小鼠，FPG>10mmol/L，利拉鲁肽治疗4W晚期组：10W龄db/db小鼠，FPG>20mmol/L，利拉鲁肽治疗4W利拉鲁肽早期治疗组小鼠细胞增殖标志物表达增加更显著PDX-1、MafA、GLP-1R：β细胞增殖和分化成熟相关基因*P<0.05vs晚期治疗组研究显示：利拉鲁肽早期治疗组明显增加PDX-1、MafA、GLP-1R的基因表达，

其增加量分别是晚期治疗组的1.81、2.57、1.59倍ShaoY,……GuoX.Peptides.2014Feb;52:134-42.早期使用利拉鲁肽，明显改善胰岛细胞功能2W龄开始，利拉鲁肽治疗4W后，评估GK大鼠胰岛β细胞功能IPGTT后15分钟，LIR组胰岛素分泌指数明显升高LIR组离体胰岛，葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS）指数显著增加LIR组胰腺组织中的胰岛素含量也显著增加LuoX,……LiX.JDiabetes.2013Dec;5(4):421-428.*P<0.05,***P<0.001早期使用利拉鲁肽，减少细胞促凋亡基因的表达实时定量荧光PCR显示：Lira组的部分促凋亡基因较对照组明显减少

示凋亡基因（蛋白质印迹分析显示：Lira组裂解的caspase-3、Bax显著减少*P<0.05,**P<0.01LuoX,……LiX.JDiabetes.2013Dec;5(4):421-428.利拉鲁肽减轻胰岛内炎症细胞浸润，改善细胞功能的另一原因胰岛内CD11b阳性细胞在LIR组明显降低，提示巨噬细胞浸润明显减少*P<0.05,**P<0.01LuoX,……LiX.JDiabetes.2013Dec;5(4):421-428.胰腺组织CD11b

(巨噬细胞标志物)和胰岛素的免疫荧光染色利拉鲁肽改善脂毒性所致的凋亡基因表达增加ControlLiPALi+PALi+LYLi+PA+LYControlLiHFLi+HF**P<0.01vs.对照组Bax、p27、Cidea：凋亡基因；PA:游离脂肪酸

LY：Akt上游分子PI3K的抑制剂；HF：高脂饮食ShaoS,……YuX,YangY.JCellBiochem.2014Jun;115(6):1166-75.利拉鲁肽改善脂毒性所致的Akt和FoxO1的磷酸化水平降低**P<0.01vs对照组.#P<0.05vs.Li组,&P>0.05vsPA组PA:游离脂肪酸，明显增加脂毒性导致的细胞凋亡

LY：Akt上游信号分子PI3K的抑制剂ShaoS,……YuX,YangY.JCellBiochem.2014Jun;115(6):1166-75.利拉鲁肽改善胰岛素抵抗利拉鲁肽通过增加肝脏和骨骼肌GLUT4水平，改善胰岛素抵抗**P<0.01vs对照组，##P<0.01vsmodel组ChenLN,etal.IntJMolMed.2013Oct;32(4):892-900.利拉鲁肽通过增加肝脏中FGF-21的活性，减轻胰岛素抵抗对照组：常规喂养ApoE/小鼠；生理盐水组：高脂饮食喂养，给予Ad-shAcrp30及生理盐水Lira组：高脂饮食喂养，给予Ad-shAcrp30及Lira；FGF-21：成纤维生长因子-21YangM,……YangG,LiL.PLoSOne.2012;7(11):e48392.利拉鲁肽明显改善胰岛素抵抗小鼠肝脏中的FGF-21的水平，增加FGF受体的表达利拉鲁肽通过增加肝脏中FGF-21的活性，减轻胰岛素抵抗生理盐水组：高脂饮食喂养ApoE/小鼠，给予Ad-shAcrp30及生理盐水Lira组：高脂饮食喂养，给予Ad-shAcrp30及LiraYangM,……YangG,LiL.PLoSOne.2012;7(11):e48392.利拉鲁肽明显改善胰岛素抵抗小鼠的胰岛素敏感性，促进葡萄糖利用，抑制肝糖产生T2DM患者血清和脂肪组织中的ZAG水平明显降低ZAG:锌-2-糖蛋白，参与控制体重、脂肪分解*P<0.05vsNGT;▲P<0.05vsIGT*P<0.05，**P<0.01vsNGTYangM,……YANGG.DiabetesCare.2013May;36(5):1074–1082.利拉鲁肽通过增加ZAG水平，改善胰岛素抵抗YangM,……YANGG.DiabetesCare.2013May;36(5):1074–1082.*P<0.01vs治疗前T2DM患者利拉鲁肽通过增加Sfrp5水平，减轻胰岛素抵抗HuW,……YANGG.JClinEndocrinolMetab2013Jan;98(1):290–298.**P<0.01vs治疗前**P<0.01vs正常体重*P<0.01vsNGT;ΔP<0.05vs基线;

ΔΔP<0.01vs基线Sfrp5:分泌型卷曲相关蛋白5OGTT2h基线T2DM患者利拉鲁肽通过增加脂联素水平，改善胰岛素抵抗ADI:脂联素基线OGTT2h**P<0.01vs正常体重*P<0.01vsNGT*P<0.05vs治疗前T2DM患者HuW,……YANGG.JClinEndocrinolMetab2013Ja