化学合成药物工艺

化学合成药物工艺研究1.概述任何化学药物的生产，都离不开三个阶段：原料预处理、化学反应、产品精制。化学合成反应过程是化学药物生产过程的核心物理过程的原理和操作设备——《流体流动与传热》和《传质与分离技术》化学反应过程的原理和反应设备——《化学反应过程与设备》，属于化学反应工程的范畴2.研究目的

使化学工业生产中的反应过程最优化。

（1）设计最优化：由给定的生产任务，确定反应器的型式和适宜的尺寸及其相应的操作条件（2）操作最优化：在反应器投产运行之后，还必须根据各种因素和条件的变化作相应的修正，以使它仍能处于最优的条件下操作3.工艺过程中需要研究的问题从实验室开发到工业生产存在放大效应。在工业反应器中实际进行的过程不但包括有化学反应，还伴随有各种物理过程，如热量的传递、物质的流动、混和和传递等，所有这些传递过程使得反应器内产生温度分布和浓度分布，从而影响反应的最终结果。处理整个化学合成制药的问题需要具备三个方面的知识（三传一反）：a.化学反应的规律（反应动力学）；b.传递过程的规律（质量、热量和动量的传递）；c.上述两者的结合。4.研究工艺过程中的作用：（1）反应器的合理选型（2）反应器操作的优选条件（3）反应器的工程放大4.基本研究方法用数学模型来分析和研究化学反应过程与设备的工程问题。数学模型就是用数学语言来表达过程各种变量之间的关系。数学模型方法的一般过程:基本特征是过程的分解和过程的简化

合理地简化来源于对过程有深刻的、本质的理解。要求：不失真；能满足应用的要求；能适应当前实验条件，以便进行模型鉴别和参数估值；能适应现有计算机的能力。

数学模型方法的实质将复杂的实际过程按等效性原则做出合理的简化，使之易于数学描述。实验是基础，数学方法和计算技术是成功的关键。5.研究内容

研究反应物分子到产物分子的具体过程，深入探讨反应条件要药物化学合成工艺过程中的具体问题及相关理论6.化学反应条件件和影响因素素（1）配料比：参参与反应的各各物料之间物物质量的比例例称为配料比比（也称投料料比）。通常常物料量以摩摩尔为单位，，则称为物料料的摩尔比。。（2）溶剂：溶剂剂主要作为化化学反应的介介质，反应溶溶剂性质和用用量直接影响响反应物的浓浓度、溶剂化化作用、加料料次序、反应应温度和反应应压力等。（3）温度和压力力：化学反应需要要光和热的传传输和转换，，在化学合成成药物工艺研研究中要注意意考察反应温温度和压力的的变化，选择择合适的搅拌拌器和搅拌速速度。（4）催化剂：现代化学工业业中，80%以上的反应涉及催催化过程。化化学合成药物物的工艺路线线中也常见催催化反应，如如酸碱催化，，金属催化，，相转移催化化，生物酶催催化等，来加加速化学反应应、缩短生产产周期、提高高产品的纯度度和收率。（5）反应时间及及其监控：反应物在一定定条件下通过过化学反应转转变成产物，，与化学反应应时间有关。。有效地控制制反应终点，，力图以高收收率获得高纯纯度的产物。（6）后处理：由于药物合成成反应常伴随随着副反应，，因此反完成成后，需要从从副产物和未未反应的原辅辅材应料及溶溶剂中分离出出主产物；分分离方法基本本上与实验室室所用的方法法类似，如蒸蒸馏、过滤、、萃取、干燥燥等技术等。。（7）产品的纯化化和检验：。化学原料药药生产的最后后工序（精制制，干燥和包包装）必须在在符合《药品生产质质量管理规范范》（GMP）规定的条件下下进行。6.1反应物的浓度度与配料比6.1.1基基本概念基元反应非基元反应例：伯卤代烷的碱碱性水解此反应是按双双分子亲核取取代历程（SN2）进行的，在在化学动力学学上为二级反反应基元反应：凡反应物分分子在碰撞中中一步转化为为生成物分子子的反应称为为基元反应。（2）非基元反应：凡反应物分子子要经过若干干步，即若干干个基元反应应才能转化为生生成物的反应应，称为非基基元反应。例：叔卤代烷的的碱性水解速速度仅依赖于于叔卤代烷的的浓度，而与与碱的浓度无无关：6.1.2化学反应过程程简单反应：由一个基元元反应组成的的化学反应称称为简单反应应；复杂反应：两个和两个个以上基元反反应构成的化化学反应则称称为复杂反应应☆无论是简单单反应还是复复杂反应，一一般都可以应应用质量作用用定律来计算算浓度和反应应速率的关系系。按质量作用定定律，其瞬间反应速率率为：各浓度项的指指数称为级数；所有浓度项项的指数的总总和称为反应级数。（1）单分子反应应在反应过程中中，若只有一一分子参与反反应，则称为为单分子反应属于这一类反反应的有：热热分解反应（（如烷烃的裂裂解），异构构化反应（如如顺反异构化化），分子内内重排（如Beckman重排、联苯胺胺重排等）以以及羰基化合合物酮型和烯烯醇型之间的的互变异构等等。（2）双分子反应应在溶液中进行行的大多数有有机化学反应应属于这种类类型。如加成成反应（羰基基的加成、烯烯烃的加成等等），取代反反应（饱和碳碳原子上的取取代、芳核上上的取代、羰羰基a位的取代等））和消除反应应等。当相同或不同同的两分子碰碰撞时相互作作用而发生的的反应称双分分子反应，即即为二级反应应（3）零级反应若反应速率与与反应物浓度度无关，仅受受其它因素影影响的反应为为零级反应某些光化学反反应，表面催催化反应，电电解反应等。。它们的反应速速率常数与反反应物浓度无无关，而分别别与光的强度度、催化剂表表面状态及通通过的电量有有关。这是一类特殊殊的反应。（4）可逆反应正反应速率=k1[CA－x][CB－x]逆反应速率=k2x2可逆反应的特特点是正反应应速率随时间间逐渐减小，，逆反应速率率随时间逐渐渐增大，直到到两个反应速速率相等如用氢氧化钠钠与乙醇反应应来制备乙醇醇钠按照化学平衡衡移动原理，，设法将水除除去，就可使使平衡向左移移动生产上就是利利用苯与水生生成共沸混合合物不断将水水带出，来制制备乙醇钠的的（5）平行反应如以氯苯的硝硝化为例平行反应，又又称竞争性反反应，也是一一种复杂反应应，即反应物物同时进行几几种不同的化化学反应。在在生产上将所所需要的反应应称为主反应应，其余称为为副反应若反应物氯苯苯的初浓度为为a，硝酸的初浓浓度为b，反应t时，生成邻位位和对位硝基基氯苯的浓度度分别为x、y反应的总速度度为两式之和和。若将两式相除除则得(dx/dt)/(dy/dt)=k1/k2，将此式积分分得x/y=k1/k2。这说明级数数相同的平行行反应，其反反应速率之比比为一常数，，与反应物浓浓度及时间无无关6.1.3反应物浓度与与配料比的确确定必须指出，有有机反应很少少是按理论值值定量完成的的。需要采取各种种措施来提高高产物的生成成率。合适的的配料比，在一定条件件下也就是最最恰当的反应应物的组成。一般可以从以以下几个方面面来考虑。凡属可逆反应应，可采取增增加反应物之之一的浓度（（即增加其配配料比），或或从反应系统统中不断除去去生成物之一一的办法，以以提高反应速速率和增加产产物的收率。。当反应生成物物的生成量取取决于反应液液中某一反应应物的浓度时时，则应增加加其配料比乙酰氨基苯磺磺酰氯（ASC，3-2）氯磺酸的用量量越多，即与与硫酸的浓度度比越大，对对于ASC（3-2）生成越有利利。如乙酰苯苯胺与氯磺酸酸投料的分子子比为1.0：4.8时，ASC的收率为84%；倘若反应中，，有一反应物物不稳定，则则可增加其用用量，以保证证有足够量的的反应物参与与主反应。催眠药苯巴比比妥（phenobarbital，3-3）生产中最后后一步缩合反反应，系由苯苯基乙基丙二二酸二乙酯与与