制药工程导论

制药工程技术概论葛兰素史克（GSK）行贿案葛兰素史克简介

GSK的总部位于英国，分支机构遍布世界100多个国家，主要的研发中心位于英国、美国、西班牙、比利时和中国，建有约70家生产基地。主要研发生产哮喘、抗病毒、抗感染、精神卫生、糖尿病和消化系统药物。2012年，全球制药公司排名中，以全球331亿美元处方药销售排名世界第六。2013年6月28日湖南省长沙市公安局官网微博通报——GSK(中国)投资有限公司有关高管人员涉嫌经济犯罪，正在接受长沙市公安机关调查6月29日，葛兰素史克北京公司、上海公司的财务部门都被当地公安部门介入调查7月11日，公安部专案组第二次赴沪实施抓捕，将葛兰素史克中国和另外一家旅行社工作人员共9人带走......在2004年和2010年间，葛兰素史克中国销售人员向医生提供演讲费、现金回扣、豪华晚宴和费用全包的旅游机会，以换取医生开具该公司产品的药方。自2007年起GSK向超过700家旅行社和咨询公司转移资金规模高达30亿元人民币。调查显示“黑金”约占三成。葛兰素史克“出事”后不久，法国医药巨头赛诺菲被曝在2007年前后，借“研究经费”名义，向79家医院的503位医生行贿，总额超过169万元。瑞士诺华制药也被前员工揭露，在北京地区销售1.3万元/支的“善龙”药时，曾被上级领导要求“用5万元买50支销量”，借“推广费”之名行贿医生。近期，全球最大胰岛素生产商——丹麦诺和诺德被指成为又一家受到中国监管部门调查的外资药企。恒瑞医药去年在广西1亿元的收入有超过一半用于支付医药回扣。延续近20年的以药养医行规摇摇欲坠，长期以来的销售模式也随之开始变更网络营销，品牌药企绕不开的一道槛制药药工工业业的的发发展展及及特特点点制药药工工程程技技术术的的作作用用及及含含义义制药药工工程程专专业业教教育育发发展展状状况况本章章思思考考题题第一一章章绪绪论论1.1制药药工工业业的的发发展展及及特特点点1.1.1现代制药工业业的发展现代制药工业业--随着19世纪中期以后后化学、生物物、医学的等等现代科学的的发展而逐步步形成。制药工业生产产的基本构成成按生产性质划划分按药物来源和和生产技术划划分按生产性质划划分原料生产制剂生产中药制剂西药制剂中西药复方制制剂按药物来源和和生产技术划划分化学合成制药药---由化工工原料通过化化学合成方法法制取的药物物天然药物（中中草药有效成成分的提取））---从动植植物中分离和和提取有效成成分微生物发酵制制药---微生物物发酵的方法法产生抗生素素及其他药物物生化制药及现现代生物技术术制药---通过生生物化学技术术和现代生物物工程技术生生产药物药物的研究历历史人们对化学药物的研究最初是是从植物开始始的19世纪初，人们从植物物中分离出了了一些有效成成分，如从鸦鸦片中分离出出了吗啡，从从金鸡纳树皮皮中分离得到到了奎宁，从从颠茄中分离离出了阿托品品，从茶叶中中分离得到了了咖啡因等。。19世纪末，染料化学工工业的发展和和化学治疗学学说的创立，，药物合成突突破仿制和改改造天然药物物的范围，转转向了合成与与天然产物完完全无关的人人工合成药物物，如扑热息息痛、磺胺类药物物等。药物的研究历历史在20世纪初前前后，由于植物有机化学学的发展，根据据植物有效成成分的结构以以及构效关系系合成了许多多化学药物，，促进了药物物合成的发展展。例如根据柳树树叶的水杨苷苷和某些植物物的挥发油中中的水杨酸甲甲酯合成了阿司匹林和水杨酸苯酯；根据毒扁豆豆碱合成了新新斯的明；根根据吗啡合成成了哌替啶和和美沙酮。在在这种情况之之下，许多草草药的有效成成分成为合成成化学药物的的模型即先导导化合物。1940年年，Woods和Fides抗代谢谢学说说的建立立，不不仅阐阐明了了抗菌菌药物物的作作用机机制，，也为为寻找找新药药开拓拓了新新的途途径。。例如如根据据抗代代谢学学说发发现了了抗肿肿瘤药药、利利尿药药等。。根据天天然化化合物物的构构效关关系，，对其其进行行结构构的简简化或或修饰饰，合合成而而来大大量自自然界界不存存在的的人工工合成成药物物。这这些合合成药药物成成为近近代药药物的的重要要来源源之一一。药物的的研究究历史史进入20世世纪50年年代后后，发现了了氯丙丙嗪，，使得得精神神神经经疾病病的治治疗，，取得得了突突破性性进展展；甾甾体类类药物物、维生素素类药物实实现工工业化化生产产。20世世纪60年年代新型半半合成成抗生生素工工业崛崛起。20世世纪纪70年年代代，该该拮拮抗抗剂剂、、血血管管紧紧张张素素转转化化酶酶（（ACE)抑抑制制剂剂和和羟羟甲甲戊戊二二酰酰辅辅酶酶A还还原原酶酶抑制制剂剂的出出现现，，为为临临床床治治疗疗心心血血管管疾疾病病提提供供了了许许多多有有效效药药物物。。药物物的的研研究究历历史史20世世纪纪80年年代代初初，诺诺氟氟沙沙星星用用于于临临床床后后，，迅迅速速掀掀起起喹喹诺诺酮酮类类抗抗菌菌药药的的研研究究热热潮潮，，相相继继合合成成了了一一系系列列抗抗菌菌药药物物，，这这类类抗抗菌菌药药物物的的问问世世，，被被认认为为是是合合成成抗抗菌菌药药物物发发展展史史上上的的重重要要里里程程碑碑。。20世纪纪70-90年年代，新试剂剂、新技技术、新新理论的的应用，，特别是是生物技技术的应应用，使使创新药药物向疗疗效高、、毒副作作用小、、剂量少少方向发发展，对对化学制制药工业业发展有有着深远远的影响响。药物的研研究历史史制剂学的的发展---西西药为原原料的制制剂学已已经经历历了四个时期期、四代代制剂的发展进进程实践践阶段。。第一代制制剂：---一一般常规规制剂，，这个时时期的特特点是以以工艺学学为主，，属技术术工艺范范畴，生生产以手手工为主主，质量量以定性性评价为为主。第二代制制剂：---一一般缓释释长效制制剂，这这个时期期将单纯纯工艺学学提到以以物理化化学为基基础理论论指导的的水平，，生产机机械化为为主，质质量控制制定量、、定性结结合。第三代制制剂：--控释释制剂，，其特点点是制剂剂质量优优劣，不不仅要有有体外的的物理化化学指标标，而质质量还应应有制剂剂体内的的生物学学指标，，既要解解决体外外的成型型、稳定定、适用用方便、、质量可可控问题题，又要要解决体体内的安安全、有有效问题题。第四代制制剂：---靶靶向制剂剂，其特特点是将将有效药药物通过过制剂学学方法导导向病变变部位，，防止与与正常的的细胞做做，以降降低毒性性，获得得最佳治治疗效果果，这个个时期是是吧临床床药学的的知识和和理论落落实到剂剂型的设设计与用用药方案案的个体体化上。。制剂学的发展展各代制剂之间间的关系在相当长的时时期内，不是是后者完全代代替、淘汰前前者。利用近期的发发展成果提高高一代、二代代的水平，促促进三代、四四代的发展。。达到制剂研究究的宗旨：---安全、、有效、稳定定、方便，使使用药理想化化、科学化，，获得最佳治治疗效果。1.1.2全全球医药市市场概况医药市场增长长状况从２０世纪８８０年代以来来，世界医药药市场每年以以８－１０％％的速度增长长，中国药品品市场以20%左右的速度增增长。１９９４年世世界医药市场场为２４６７７亿美元，２２０００年为为３５００亿亿美元，２００１０年已突突破６００００亿美元。远远高于其它化化学工业的增增长水平。因因此制药产业业有着非常光光明的前景。。制药企业面面临的诸多多挑战大型药企主主导药业并并购—强强强联合，，强者愈强强1.1.3我国现现代制药工工业的发展展状况发展趋势---自改改革开放以以来，我国医药药工业发展展速度加快快，以每年年约20%的发展速速度递增。。”八五“期期间，则以年平均均21%的的速率递增增”九五“期期间，我国医药药工业产值值年平均增增长为17%。基本背景——我国总体体经济发展展我国现代制制药的发展展趋势进入21世世纪以来，，增长速率率仍保持良良好的发展展势头。2002年年增幅18.8%，高高出国民经经济增幅10.8%，占我国国GDP的的3.2%。2003年年医药行业整整体依然保保持稳定快快速增长的的势头，医医药制造业业工业总产产值、销售售收入、利利润总额分分别比上年年增长20.22%、19.2%和25.85%。我国现代制制药的发展展趋势国家和个人人的财富增增长，扩扩大医药市市场的需求求2002-2007年，中国国医药行业业以20%复合增长长率快速增增长，在2008年年超过1000亿美美元。纵观中国医医药行业的的子行业，，医疗器械械行业增长长最快中药药产产业业是是中中国国医医药药行行业业特特有有的的一一部部分分，，它它和和西西药药产产业业有有着着很很大大的的不不同同：：中药在在中国国有着着悠久久的历历史，，扮演演着重重要角角色。。中药药市场场占终终端产产品市市场的的三分分之一一慢性病病需要要长期期治疗疗，而而中药药被认认为更更安全全而被被广泛泛接受受最近原原料行行业也也增长长迅速速，特特别是是受海海外市市场的的需求求的驱驱动我国医医药市市场的的驱动动存在的的问题题相比于于全球球医药药市场场每年年6%-7%的的增长长率，，中国国医药药市场场每年年以两两位数数的比比率高高速增增长，，如今今已成成为世世界上上最大大的医医药市市场之之一。。然而，，中国国人均均医药药支出出确处处于很很低的的水平平，主主要因因为：：1）农农村的的大量量人口口得不不到高高水平平的医医疗服服务2）中中国现现有的的医疗疗体系系决定定了患患者必必需承承担大大部分分的医医疗费费用（（52%）），““看病病难、、看病病难””使人人养成成有病病也不不就医医的习习惯，，这一一定程程度上上阻碍碍了医医药市市场的的发展展。处方药药仍将将保持持其中中在中中国医医药市市场上上的主主导地地位处方药药的销销售额额预计计按照照年复复合增增长率率15%增增长。。医院的的药房房一直直以来来占据据者中中国医医药市市场的的主要要市场场份额额。相相比之之下，，非处处方药药市场场份额额较小小，约约占20%-30%（按按零售售价格格计算算）非处方方药处处于初初始阶阶段，，预计计将快快速发发展药品零零售业业保持持着健健康的的发展展趋势势且将将持续续增长长。预预计非非处方方药的的市场场份额额在2015年将达达到35%。非处方方药市市场的的发展展很大大程度度是因因为大大型药药品零零售商商的快快速崛崛起。。（2））发展展简况况药物的的生产产工艺艺在吸吸取国国外先先进经经验的的基础础上，，尽量量采用用国产产原料料，应应用新新技术术、新新工艺艺，研研究开开发适适合国国情的的合成成路线线，使使药品品的生生产技技术、、药品品的产产量和和质量量不断断提高高，生生产成成本不不断下下降。。某些药药品的的生产产技术术和质质量达达到了了世界界先进进水平平，如如维生生素c、维维生素素B6、卡卡托普普利、、依托托泊苷苷等在在合成成方法法上均均有其其独特特之处处。基本统统计我国大大中小小规模模的化化学制制药厂厂：5000余余家原料药药范围围：24大大类原原料药药1783个药剂品品种范范围：：约4000种排名世世界前前列的的产品品：青青霉素素、维维生素素c、、维生生素B，各各占世世界总总产量量的20%-30%。世界卫生生组织颁颁布的230个基本药药物中，，约有90%的品种在在中国生生产。（3）发发展特征征中国经济济的快速速发展已已经使中中国能支支付高昂昂的药品品研发费费用（双十）目前，以以下3类企业在在中国医医药研究究开发方方面发挥挥着重要要作用：：一流的国国际制药药企业年轻的以以研发为为主的生生物制药药公司一流的国国有研发发机构（3）发发展特征征多元融资资渠道为为医药研研发开发发活动提提供了良良好的资资金支持持：风险投资资公开上市市政府基金金自我融资资约45%的公司司完全专专注或部部分专注注于抗癌癌药物的的研究中国制药药领域的的发展1）中国现代代制药工工业的发发展始于于1949年，，发展的的重点是是仿制药药的生产产：开发了制制药流程程，并培培训了大大量技术术工人政府大力力发展化化学制药药技术，，为大众众提供低低成本的的药品20世纪纪80年年代，中中国已成成为国际际上化学学原料药药的供应应商之一一2）中国凭借借成本优优势和巨巨大的市市场机会会吸引了了大量的的外包公公司（节节约成本本25%-40%）3）中国制药药领域正正朝着现现代化的的方向迈迈进越来越多多的原料料药生产产企业通通过美国国食品药药品监督督局（FDA））认证4）竞争日益益激烈，，商品趋同化的现象与与日俱增增—特别别是在在在整批生生产的制制药领域域制药厂需需要低成成本地提提供大量量产品，，同时也也面临越越来越严严格的质质量监控控5）中国生物物技术领领域虽然然仍落后后于发达达国家，，但却发发展迅速速：政府大力力支持生生物制药药行业的的发展中国现有有的生物物制药公公司中国制药药领域的的发展医药分销销—集集中于中中药和非非处方药药领域竞争激烈烈，市场场上有7000多家分销销商，其其中80%是小型分分销商中国医药药分销分分公司平平均净利利率只有有0.5%1.1.4现现代制药药工业的的基本特特点(1)高高度的科科学性和和技术性性现代化的的仪器、、仪表、、电子技技术和自自控设备备得到广广泛的应应用，无无论是产产品设计计、工艺艺流程的的确定，，还是操操作方法法的选择择，都有有严格的的科学要要求，都都必须用用科学技技术知识识来解释释，否则则就难以以生产，，甚至造造成废品品，出现现事故。。所以，只只有系统统地运用用科学技技术知识识，采用用现代化化的设备备，才能能合理地地组织生生产，促促进生产产的发展展。(2)生生产分工工细致、、质量要要求严格格既有严格格的分工工，又有有密切的的配合。。原料药药合成厂厂、制剂剂药厂、、中成药药厂，还还有医疗疗器械设设备厂等等。各自自的生产产任务不不同，但但必须密密切配合合，才能能最终完完成药品品的生产产任务。。在现代化化的制药药企业里里，根据据机器设设备的要要求，合合理地进进行分工工和组织织协作，，使企业业生产的的整个过过程、各各个工艺艺阶段、、个加工工过程、、各道工工序及每每个人的的生产活活动，都都能同机机器运转转协调一一致。严格的质质量要求求对产品质质量的要要求严格格，以法法律的形形式确定定1）《药药品管理理法》2）药品品生产--《药药品生产产质量管管理规范范》（GMP）3)研制制新药--《药药品非临临床研究究质量管管理规范范》（GLP）和《药药品临床床试验管管理规范范》（GCP）4)药品品的经营营流通--《药药品经营营质量管管理规范范》（GSP)生产技术术复杂、、品种多多、剂型型多药品生产产过程中中，所用用的原料料、辅料料和产品品繁多，，医药品品种不仅仅繁多，，而且要要求高校校、特效效、速效效、长效效的药品品纯度高高、稳定定性好、、有效期期厂、无无毒、对对身体无无不良反反应。对产品的的更新换换代，特特别是对对保健、、抗衰老老产品的的要求越越来越强强烈，疗疗效差的的老产品品被淘汰汰，新产产品不断断产生。。（4）生生产的比比例性、、连续性性比例性由制药生生产的工工艺原理理和工艺艺设施所所决定。。制药企企业个环环节、各各工序之之间，在在生产上上保持一一定的比比例关系系式很重重要的。。如果比比例失调调，不仅仅影响产产品的产产量和质质量，甚甚至会造造成事故故，迫使使停产。。医药工业业的生产产，从原原料到产产品加工工的各环环节，大大多是通通过管道道输送，，采取自自动控制制进行调调节，各各环节的的联系相相当紧密密，这样样的生产产装置，，连续性强，任何何一个环环节都不不可随意意停产。。（5）高高投入、、高产出出、高效效益制药工业业是一个个以新药药研究与与开发为为基础的的工业，，而新药药的开发发需要投投入大量量的资金金。一些些发达国国家在此此领域中中的资金金投入仅仅次于国国防科研研，居其其他各种种民用行行业之首首。高投入带带来了高高产出、、高效益益，某些些发达国国家制药药工业的的总产值值已跃居居各行业业的第五五至第六六位，仅仅次于军军工、石石油、汽汽车、化化工等。。它的高额额利润主主要来自自受专利利保护的的创新药物物，制药工工业也是是一个专专利保护护周期、、竞争非非常激烈烈的工业业。1.2制制药工工程技术术的作用用及含义义1.2.1制药药工程技技术的地地位和作作用1.2.2药药物科学学、技术术与工程程科学的的基本含含义与相相互关系系学科性质质制药技术术是研究、、设计和和选用最最安全、、最经济济和最简简捷的药药物工业业生产途途径的一一门学科科；也是研究究、选用用适宜的的中间体体和确定定优质、、高产的的药物生生产路线线、工艺艺原理和和工业生生产过程程，实现现制药生生产过程程最优化化的一门门学科；；制药工程程是将将制制药药技技术术研研究究的的成成果果工工程程化化、、产产业业化化的的技技术术实实践践。。科学学、、技技术术和和工工程程是是三三个个不不同同的的对对象象，，三三种种不不同同的的社社会会活活动动；；存存在在联联系系，，也也有有本本质质的的区区别别。。（1））从从活活动动的的内内容容和和性性质质来来看看科学学活活动动-以以发发现现为为核核心心的的活活动动技术术活活动动-以以发发明明为为核核心心的的活活动动工程程活活动动-以以建建造造为为核核心心的的活活动动从““成成果果””的的性性质质和和类类型型来来看看科学学活活动动成成果果的的主主要要形形式式：：科学学概概念念、、科科学学定定律律、、科科学学理理论论——以以论论文文和和著著作作的的方方式式是全全人人类类的的共共同同财财富富，，是是““公公有有的的知知识识””而而不不是是任任何何人人可可据据为为““私私有有””的的知知识识。。技术术活活动动成成果果：：主要要形形式式是是发发明明、、专专利利、、技技术术诀诀窍窍，，它它往往往往在在一一定定时时间间内内是是““私私有有的的知知识识””，，是是有有““产产权权””的的知知识识工程程活活动动成成果果：：主要要形形式式是是物物质质产产品品、、物物质质设设施施，，一一般般来来说说，，它它是是直直接接的的物物质质财财富富本本身身，，除除了了公公共共工工程程的的情情况况外外，，一一般般来来说说，，作作为为工工程程活活动动的的““成成果果””的的““人人工工物物品品””不不是是““公公有有””的的，，而而是是““属属于于””某某个个特特定定的的““主主体体””的的。。（3））从从““活活动动主主体体””、、““社社会会角角色色””和和““共共同同体体构构成成””方方面面来来看看科学学活活动动的的主主角角——科科学学家家技术术活活动动的的主主角角——发发明明家家工程程活活动动的的主主角角——企企业业家家、、工工程程师师和和工工人人（4））从从对对象象的的特特性性和和思思维维方方式式的的特特性性来来看看科学学的的对对象象带带有有一一定定普普遍遍性性和和可可重重复复性性的的““规规律律””技术的对象带带有一定定普遍性和可重复性的“方法”，，（任何科学学规律和技术术方法都必须须是可重复性性的和普遍有有效的）任何工程项目目都是一次性性、个体性的的项目。（青青藏铁路、南南京长江大桥桥）（5）从制度度方面来看科学制度、技技术制度和工工程制度是三三种不同的社社会“制度””有不同的制度度安排、制度度环境、制度度运行方式和和活动规范有不同的评价价标准和演化化路径有不同的管理理原则、发展展模式和目标标取向从文化学和传传播学的角度度来看科学文化、技技术文化和工工程文化各有有不同的内涵涵和特点：“公众理解科科学”、“公公众理解技术术”和“公众众理解工程””也是不能互互相“替代””的，三者各各有自己特殊殊的容、意义义和社会作用用。相关的含义和和术语第一，“工程程技术”的含含义”科学技术““常常指“科科学和技术””，“工程技技术“不是指指”工程与技技术“而是指指”工程化的技术术“或是”在工工程中适用的的技术“第二，工程与与企业相互关关系大多数工程的的承担者常常常是企业。第三，工程活活动的”单位位“是”项目“，大的工程程项目常常又又被划分为许许多”子项目目“。（一个个工程项目可可能由一个或或多个企业共共同承担）第四，工程与与产业的关系系。工程是””个体“概念，产业业是”集合““或”整体““，是许多同同类工程活动动的总称。相关的含义和和术语1）制药工程程与制药技术术紧密相连，，很大程度上上讲，制药工工程的实施依依赖于制药技技术。2）制药工程程与技术作为为一个整体进进行阐述，主主要是突出二二者之间的不不可分割性。。相关的含义和和术语制药工程与技技术内容药物工艺路线线设计、评价价和选择；药物生产工艺艺优化；制药设备及车车间工艺设计计。1.3制药药工程专业教教育的

发展展现状1.3.1制制药工程专专业教育的产产生背景：原有的由药学、工程和和管理等院系分别培培养，掌握单单一学科门类类知识的人才才已不能适应应现代制药企企业对制药人人才的需求。。现代制药业需需要掌握制药药过程和产品品双向定位，，具有多种能能力和交叉学学科知识，了了解密集工业业信息，熟悉悉全球和本国国政策法规的的复合型制药工工程师。他们将集成成各种知识，，有效地优化化药物的开发发和制作过程程。它是应用化学学、生物技术术、药学、工工程学、管理理学及相关科