胰岛素治疗策略2012宣化课件

2型糖尿病胰岛素治疗策略内分泌科任卫东1553039653215530396532@126.com2010《指南》治疗路径：

HbA1c>7.0%作为T2DM启动或调整治疗方案的重要标准2010《中国2型糖尿病防治指南》讨论稿预混胰岛素起始治疗方案被正式推荐2007《指南》：

基础胰岛素是口服降糖药失效时实施口服药联合胰岛素治疗首选用药患者血糖较高时可选用预混胰岛素起始治疗

在基础胰岛素和口服药物联合治疗后餐后血糖控制欠佳或者需要进餐时间灵活的患者应该进行每日多次胰岛素注射（餐时＋基础胰岛素）2010《指南》胰岛素治疗方案应该包括基础和餐时两部分胰岛素的补充2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，如果HbA1c仍大于7.0%，根据患者的具体情况，可选用基础胰岛素或预混胰岛素起始胰岛素治疗。多次皮下注射可以采用餐时+基础胰岛素或每日三次预混胰岛素类似物进行胰岛素强化治疗。3Monnier研究：

空腹及餐时血糖共同决定了HbA1c的水平MonnierLetal.DiabetesCare2003;26:881-885.50%线70%50%45%40%30%30%50%55%60%70%0%20%40%60%80%100%<7.37.3-8.48.5-9.29.3-10.2>10.2HbA1c

的范围对HbA1c

的贡献(%)空腹血糖餐后血糖WoerleHJ,etal.DiabetesResClinPract2007.同时控制空腹与餐后血糖

可有更多患者HbA1c达标达到HbA1c<7%的患者比例（％）单纯控制空腹血糖达标（<5.6mmol/l）同时控制餐后血糖达标（<7.8mmol/l）从2007到2010，

新《指南》增加预混胰岛素起始治疗的理由预混胰岛素作为起始胰岛素治疗-—有据可循5.06.07.08.09.010.0HbA1c(%)*8.7-2.8%-2.6%-1.0%-2.5%-1.9%INTITATE11-2-3study2Yang3Malone6IMPROVE5*为推算值，原文未提及1.Raskinetal.DiabetesCare2005;28:260–5,2.Garberetal.DiabetesObesMetab2006;8:58–66,3.Yangetal.Diabetescare2008;31:852-6,4.LieblAetal.Diabetes,Obes&Metab2009:11(1):45-52,

5.Yangetal.CurrentMedicalResearch&Opinion2009;25:2643-54,6.Ilagetal.ClinTher2007;29:1254-70.预混胰岛素每日两次注射起始治疗

——显著降低HbA1c水平7.28.4-1.2%PREFER47.48.7-1.3%Malone6ΔHbA1c(%)-4-3-2-102468102.01.273.41.07.4*1.943.68预混胰岛素每日两次注射起始治疗

——较低轻度低血糖发生率8.3**为计算值，原文以事件/患者/30天表示。轻度低血糖(事件/患者/年)INTITATE1Yang2Malone6IMPROVE5PRESENT4Malone6PREFER31.Raskinetal.DiabetesCare2005;28:260–5,2.Yangetal.Diabetescare2008;31:852-6,3.LieblAetal.Diabetes,Obes&Metab2009:11(1):45-52,4.Gaoetal.DiabetesObesMetab2009;11:33–40,5.Yangetal.CurrentMedicalResearch&Opinion2009;25:2643-54,6.Ilagetal.ClinTher2007;29:1254-70.荟萃分析：与基础胰岛素、口服降糖药比较，预混胰岛素不增加重度低血糖风险Qayyumetal.AnnInternMed.2008;149:549-60比较OddsRatio(95%CI),%研究总数(患者例数),nDavidsonetal.ClinTher2009;31(8):1641-1651荟萃分析：与预混人胰岛素比较，预混胰岛素类似物重度低血糖风险更低PFavorsBHI30RateRatio(95%CI),%TrialFavorsanalogue聚焦胰岛素治疗：

2010《指南》胰岛素起始治疗方案的推荐口服药治疗的患者应何时开始胰岛素治疗起始胰岛素治疗可选择何种治疗方案2010《指南》：应尽早开始胰岛素治疗T2DM患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，如果血糖仍未达到控制目标，即可开始口服药和胰岛素的联合治疗。一般经过较大剂量多种口服药联合治疗后HbA1c水平仍然大于7.0%，应考虑启动胰岛素治疗。2010《中国2型糖尿病防治指南》讨论稿2型糖尿病患者何时开始胰岛素治疗

2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，如果血糖仍然未达到控制目标，即可开始口服药物和胰岛素的联合治疗。一般经过较大剂量多种口服药联合治疗后HbA1c仍大于7%时，就可以考虑启动胰岛素治疗对新发病并与1型糖尿病鉴别困难的消瘦的糖尿病患者，应该把胰岛素作为一线治疗药物在糖尿病病程中（包括新诊断的2型糖尿病患者），出现无明显诱因的体重下降时，应该尽早使用胰岛素治疗根据患者的具体情况，可选用基础胰岛素或预混胰岛素起始胰岛素治疗中国2型糖尿病防治指南（2010年版）StolarMW.etal.JManagCarePharm.2008;14(5)(supplS-b):S2-S192型糖尿病胰岛素分泌功能

进行性下降糖尿病病程–10–5胰岛素抵抗胰岛素水平b细胞功能代谢活性(年)510152025300地特胰岛素去掉了B30的Thr，在B29连接了酰化的十四烷酸甘精胰岛素B链末端增加2个Arg，A21位置Gly取代Asp门冬胰岛素(诺和锐®）是Asp替代B28的Pro，使得分子间的聚合力降低ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B29A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerIleSerThrCysGlnGluValIleCysCysCysCysB28LysProProLysArgArgGlyB30Thr十四烷酸赖脯胰岛素——Pro和Lys相互换位而成AspKarsholm&Ludvigsen.Receptor1995;5:1-8.胰岛素类似物的化学结构可溶性人胰岛素的自我聚合:

单体->双体->六聚体人胰岛素2条B链20－29位氨基酸间相互作用形成双体甘精胰岛素缓慢释放的机制在微酸的环境成澄清溶液(pH4.0)皮下(pH7.4)注射后沉淀析出

六聚体分解为二聚体和单体的时间延长，缓慢释放，注射一次作用24小时ClearSolutionpH4pH7.4PrecipitationDissolutionCapillaryMembraneInsulininBloodHexamersDimersMonomers10-3M10-5M10-8M中性澄清液PH=7.4Capillarymembrane6聚体的稳定性双6聚体的形成白蛋白的结合稀释Capillaryblood皮下组织

2聚体10–5M6聚体10–3M单体10–8M地特胰岛素在血液中血浆白蛋白结合地特胰岛素的长效作用机制糖尿病胰岛素治疗的策略模拟生理性胰岛素基础-餐时分泌模式根据不同患者制定个体化方案控制血糖在理想范围PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:777时间06:0010:0014:0018:0022:0002:0006:00胰岛素分泌(pmol/min)8006004002000正常人胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌模式决定了外源提供的胰岛素形式4:0025507516:0020:0024:004:00午餐晚餐胰岛素水平µU/ml

8:0012:008:00Time基础胰岛素餐时胰岛素早餐生理性的胰岛素分泌与人胰岛素相比类似物更加模拟生理（小时）为强化血糖控制，临床治疗中经常

需要调整胰岛素治疗方案胰岛素起始治疗:进一步强化降糖治疗:1IDFClinicalGuidelinesTaskForce.InternationalDiabetesFederation,2005.

2NationalCollaboratingCentreforChronicConditions.London:RoyalCollegeofPhysicians,2008.

3Nathanetal.DiabetesCare2009;32:193–203.基础－餐时多次胰岛素预混胰岛素BIDorTID（门冬胰岛素30）预混胰岛素

QDorBID基础胰岛素

+OADsOAD不达标患者β细胞功能越差越需要

更加模拟生理的胰岛素治疗方案Bestpractice&researchclinicalgastroenterogy2002;3(16):475－492预混人胰岛素X2预混胰岛素类似物X2基础胰岛素类似物X1-2NPH或胰岛素锌混悬液X1-2预混胰岛素类似物X3胰岛素泵基础（胰岛素类似物）-餐时（胰岛素类似物）方案X4-5基础（人胰岛素）-餐时（胰岛素类似物）方案X4-5基础（人胰岛素）-餐时（人胰岛素）方案X4-5β细胞功能逐渐下降胰岛素补充需越来越模拟生理为强化血糖控制，临床治疗中经常

需要调整胰岛素治疗方案1IDFClinicalGuidelinesTaskForce.InternationalDiabetesFederation,2005.

2NationalCollaboratingCentreforChronicConditions.London:RoyalCollegeofPhysicians,2008.

3Nathanetal.DiabetesCare2009;32:193–203.胰岛素起始治疗:进一步强化降糖治疗:基础－餐时多次胰岛素预混胰岛素BIDorTID（门冬胰岛素30）预混胰岛素

QDorBID基础胰岛素

+OADsOAD不达标患者胰岛素治疗方案Bestpractice&researchclinicalgastroenterogy2002;3(16):475－492预混人胰岛素X2预混胰岛素类似物X2基础胰岛素类似物X1-2NPH或胰岛素锌混悬液X1-2预混胰岛素类似物X3胰岛素泵基础（胰岛素类似物）-餐时（胰岛素类似物）方案X4-5基础（人胰岛素）-餐时（胰岛素类似物）方案X4-5基础（人胰岛素）-餐时（人胰岛素）方案X4-5越来越符合生理越来越方便口服药+基础胰岛素治疗方案睡前注射基础胰岛素能够减少夜间肝糖原的产生和降低空腹血糖；口服药控制餐后血糖4:0025507516:0020:0024:004:00午餐晚餐胰岛素水平µU/ml8:0012:008:00时间基础胰岛素口服药口服药口服药早餐基础胰岛素治疗方案诺和平®（地特胰岛素）每日一次注射来得时®（甘精胰岛素）每日一次注射诺和灵®N每日一次注射每日两次注射继续使用口服降糖药物晚10点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为0.2U/kg根据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量3～5日调整一次剂量，每次调整量在1～4U空腹血糖控制在4～6mmol/L(个体化)如三个月后空腹血糖控制理想但是HbA1c不达标，应考虑调整胰岛素治疗方案2010中国2型糖尿病防治指南，讨论版基础胰岛素治疗方案2.5NPH

(0.3IU/kg)00612182.0Kleinetal.DiabObesMetab2007;9:290–9Heiseetal.Diabetes2004;53:1614–20葡萄糖输注率(mg/kg/min)地特胰岛素甘精胰岛素长效胰岛素类似物弥补了NPH的不足，更好地模拟生理性基础胰岛素的分泌2型糖尿病常见的联用方案基础胰岛素格列奈类/磺脲类双胍α-糖苷酶抑制剂胰岛素治疗方案Bestpractice&researchclinicalgastroenterogy2002;3(16):475－492预混人胰岛素X2预混胰岛素类似物X2基础胰岛素类似物X1-2NPH或胰岛素锌混悬液X1-2预混胰岛素类似物X3胰岛素泵基础（胰岛素类似物）-餐时（胰岛素类似物）方案X4-5基础（人胰岛素）-餐时（胰岛素类似物）方案X4-5基础（人胰岛素）-餐时（人胰岛素）方案X4-5越来越符合生理越来越方便预混胰岛素2次/日的治疗方案一种胰岛素可同时提供基础和餐时胰岛素，全面控制血糖，减少注射次数，平衡疗效与方便性4:0025507516:0020:0024:004:00胰岛素水平µU/ml8:0012:008:00时间预混胰岛素预混胰岛素生理胰岛素分泌预混胰岛素药代模拟曲线短效/速效成分中效成分早餐午餐晚餐2010中国2型糖尿病防治指南，讨论版预混胰岛素作为胰岛素起始治疗方案饮食、运动和口服降糖药治疗的基础上，HbA1c较高的T2DM患者，可直接使用预混胰岛素起始停用胰岛素促泌剂初始剂量为0.4～0.6U/kg/日，按1:1比例分配到早餐前和晚餐前监测血糖，根据患者空腹、早餐后血糖和晚餐前后血糖分别调整晚餐前及早餐前胰岛素用量3～5日调整一次剂量，每次调整量在1～4U直至血糖达标基础胰岛素使用后FPG正常，

但HbA1c不达标者停用促泌剂及基础胰岛素起始剂量：基础部分胰岛素总量保持不变举例：因诺和灵30R®基础胰岛素成分占70%，故起始剂量为原基础胰岛素量/0.7早晚餐前剂量1∶1起始监测并根据血糖调整胰岛素用量两次预混胰岛素类似物的不足之处1.杨文英国外医学内分泌学分册2005年5月第25卷第3190-192午饭后血糖不好控制

解决办法：1.午餐时加用格列奈类、α-糖苷酶抑制剂或二甲双胍2.午餐前注射速效胰岛素类似物或预混胰岛素类似物晚餐前中效成份过量--前半夜低血糖不足--次日空腹血糖不满意解决办法：监测睡前血糖，将血糖控制在5～6mmol/L为强化血糖控制，临床治疗中经常

需要调整胰岛素治疗方案1IDFClinicalGuidelinesTaskForce.InternationalDiabetesFederation,2005.

2NationalCollaboratingCentreforChronicConditions.London:RoyalCollegeofPhysicians,2008.

3Nathanetal.DiabetesCare2009;32:193–203.胰岛素起始治疗:进一步强化降糖治疗:基础－餐时多次胰岛素预混胰岛素BIDorTID（门冬胰岛素30）预混胰岛素

QDorBID基础胰岛素

+OADsOAD不达标患者胰岛素多次注射方案适用人群在前述胰岛素起始治疗的基础上，经过充分的剂量调整，如患者的血糖水平仍未达标或出现反复的低血糖特殊情况下胰岛素的应用：初诊糖尿病患者的高血糖胰岛素强化治疗-仍是最后的选择强化治疗的方案基础-餐时胰岛素治疗模式预混胰岛素每天3次注射治疗模式胰岛素治疗方案Bestpractice&researchclinicalgastroenterogy2002;3(16):475－492预混人胰岛素X2预混胰岛素类似物X2基础胰岛素类似物X1-2NPH或胰岛素锌混悬液X1-2预混胰岛素类似物X3胰岛素泵基础（胰岛素类似物）-餐时（胰岛素类似物）方案X4-5基础（人胰岛素）-餐时（胰岛素类似物）方案X4-5基础（人胰岛素）-餐时（人胰岛素）方案X4-5越来越符合生理越来越方便常用的基础+餐时胰岛素治疗方案类型早餐前中餐前晚餐前睡前

注射胰岛素方案1RIRIRINPH方案2RIRIRI长效方案3RIRIRI+长效方案4RI+NPH+/-RIRINPHRI:短效/速效胰岛素基础-餐时胰岛素治疗方案示意图早餐午餐晚餐睡前（10：00）上午下午夜间人胰岛素R或速效类似物人胰岛素R或速效类似物人胰岛素R或速效类似物NPH长效胰岛素类似物MDI——更好模拟餐时胰岛素分泌4:0016:0020:00

24:004:00早餐午餐晚餐8:0012:008:00基础胰岛素餐时胰岛素餐时胰岛素餐时胰岛素血浆胰岛素餐时速效胰岛素可与基础胰岛素以任意比例配合应用，更加符合生理速效胰岛素类似物：灵活应用于临床治疗方案Joslin’sDiabetesMellitus14th中译本P.685MI：餐时胰岛素（门冬、赖脯、常规）BI：基础胰岛素（NPH、超慢效、甘精、地特）类型早餐前中餐前晚餐前睡前方案1MIMIMIBI方案2MI+BIMIMIBI方案3MI+BINOMIBI方案4MI+BIMI+BIMI+BINO方案7胰岛素泵方案5MIMIMIOHA方案6MIMIMINOMDICSII餐时胰岛素补充治疗胰岛素强化治疗的适应人群2007年版中国2型糖尿病防治指南基础INS和口服药物联合治疗后餐后血糖控制欠佳需要进餐时间灵活的患者预混胰岛素治疗血糖未能达标预混胰岛素治疗反复出现低血糖其他特殊情况下胰岛素的应用初诊2型糖尿病患者的高血糖围手术期感染妊娠胰岛素强化治疗-仍是最后的选择强化治疗的方案基础-餐时胰岛素治疗模式预混胰岛素每天3次注射治疗模式胰岛素治疗方案Bestpractice&researchclinicalgastroenterogy2002;3(16):475－492预混人胰岛素X2预混胰岛素类似物X2基础胰岛素类似物X1-2NPH或胰岛素锌混悬液X1-2预混胰岛素类似物X3胰岛素泵基础（胰岛素类似物）-餐时（胰岛素类似物）方案X4-5基础（人胰岛素）-餐时（胰岛素类似物）方案X4-5基础（人胰岛素）-餐时（人胰岛素）方案X4-5越来越符合生理越来越方便诺和锐®30一天三次注射中效部分叠加少，且午餐一般从小剂量开始由于一天三次注射平均了全天的注射剂量，基础也平均三次给药，基础胰岛素的铺垫可能也更加平坦诺和锐®30人胰岛素30R午餐白天夜间诺和锐®30每日三次更加模拟生理注射模式图HeiseTetal.DiabetesCare.2009Jun1.[Epubaheadofprint]诺和锐®30每日三次注射：与基础-餐时方案有类似的药效学作用曲线时间（h）诺和锐®30TID甘精胰岛素QD+GlulisineTID葡萄糖输注率（mg/kg/min）43210-1024681012141618202224诺和锐®30(每日三次)起始剂量一天两次注射HbA1C仍不达标（<6.5%）的患者，可以转为诺和锐®30每日三次强化治疗方案诺和锐®30每日两次注射的患者，午餐前加用3单位注射诺和锐®30诺和锐®30诺和锐®30胰岛素水平诺和锐®30早餐午餐晚餐诺和锐®30(每日三次)剂量调整Yangwenyingetal.DiabetesCare2008;