肿瘤的抗血管靶向治疗 JG课件

山大二院肿瘤放化疗科晋刚肿瘤的抗血管生成靶向治疗抗血管治疗的发展历史Ideetal.AmJRoentgenol.1939;42:891;Folkmanetal.NewEnglJMed.1971;285:1182–6;

Ferraraetal.BiochemBiophysResComm.1989;161:851;Isneretal.Lancet.1996;348:370–4;

Prestaetal.CancerRes.1997;57:4593–9;Kimetal.Nature1993;362:841–4Leonardoda首先绘制了人体血管系统15001939Ideetal提出了肿瘤血管刺激学说1989Ferraraetal分离出了VEGF2004大型III期临床研究证实安维汀可以显著改善转移性结直肠癌患者的生存期201１安维汀在全球上市了六大适应症，有超过５００个临床研究正在进行中和超过1000000名患者安全使用安维汀并从治疗中获益1997人源化单克隆抗体贝伐珠单抗问世1971Folkman提出了肿瘤血管生成的学说和抗血管生成的概念’发现抗VEGF治疗可以有效抗击小鼠体内移植肿瘤1993发展假说的肿瘤血管刺激因子抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素什么是血管生成？

血管生成（angiogenesis）是从现存血管系统生成新生血管的过程，由内皮细胞形成的脉管通过芽生方式而实现。血管生成与肿瘤发生、发展和转移有关AdaptedfromPoonRT-P,etal.JClinOncol2001;19:1207–25血管形成在肿瘤进展中发挥作用的阶段前肿瘤期恶性肿瘤肿瘤生长血管侵犯静息微转移明显转移灶(无血管期)(血管形成开关开启)(肿瘤血管化)(肿瘤细胞侵犯血管)(在远端器官的种植)(继发血管形成)肿瘤的血管系统

病理的血管生成与正常的血管生成不同，这在于其促血管生成和抗血管生成之间的高度调控平衡被打乱通过病理血管生成形成的肿瘤血管，其血管网、形状和血管壁均为异常AdaptedfromMcDonald2003.ReproducedwithpermissionfromNatureMedicine.血管生成的调控与VEGF

血管生成是由刺激或抑制血管生成因子之间的相互作用进行调控。在这些因子中，最重要的是血管内皮生长因子（VEGF），它是一种促血管生成因子。

血管生成的起始阶段促血管生成占据优势,肿瘤“血管生成开关”便启动VEGF和抗血管生成因子之间的失衡决定着肿瘤血管生成开关VEGF在整个肿瘤生命周期都表达PIGFPD-ECGFPleiotrophinbFGFTGFb-1bFGFTGFb-1bFGF肿瘤生长TGFb-1PIGFPIGFPD-ECGFbFGFTGFb-1VEGFVEGFVEGFVEGFVEGF贝伐珠单抗精准靶向VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤1,212贝伐珠单抗VEGF受体VEGF1.AvastinSummaryofProductCharacteristics;2.Presta,etal.CancerRes1997;3.Avastinprescribinginformation,http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000582/WC500029271.pdf贝伐珠单抗阻止VEGF与受体的结合

1,2贝伐珠单抗的清除半衰期长（约20天），有助于持续控制肿瘤3肿瘤血管系统的退化临床前证据1:

治疗开始时加入抗VEGF抗体的重要作用1在抗VEGF抗体G6-31治疗的人结直肠癌移植瘤模型中，采用微型计算机血管造影评估体外肿瘤血管系统G6-31给药48小时内，血管和肿瘤体积明显降低11.O’Connor,etal.ClinCancerRes200915对照抗VEGFFigurereprintedwithpermissionfromO’ConnorJP,etal.ClinCancerRes2009;15:6674–82,Figure1B抑制新血管生长临床前证据1:

延缓肿瘤生长1人结肠癌(SW620)植入小鼠的移植瘤模型1每周2次给予抗VEGF抗体，持续3周，或直至研究结束抗VEGF抗体B20-4.1和B20-4.1.1作为贝伐珠单抗的替代品与对照组相比，抗VEGF治疗延缓的肿瘤生长当治疗持续较长时间时，肿瘤抑制更有效与对照组相比，生存期显著延长(p<0.05)171.Bagri,etal.ClinCancerRes2010FiguresreprintedwithpermissionfromBagriA,etal.ClinCancerRes2010;16:3887–900,Figures2AandB EOS=研究结束* 持续3周† 持续至研究结束长期的抗VEGF治疗降低肿瘤生长接受更长时间抗VEGF治疗的动物存活时间更长平均肿瘤体积(mm3)短期抗VEGF*长期抗VEGF†天研究中存活的动物(%)对照天对照抗现存血管系统的通透性临床前证据1:

血管通透性下降1生长于明胶覆盖的聚酯膜上的人脐静脉内皮细胞暴露于肿瘤VEGF，并接受或不接受贝伐珠单抗治疗1采用为期60分钟的酚红弥散法测定单层膜的通透性，并与不含细胞的膜弥散进行比较1存在来自乳腺癌细胞株(MDA-MB231)的VEGF时，贝伐珠单抗降低血管渗通性11.Prager,etal.MolOncol201020* p<0.05 FigurereprintedfromMolecularOncology,4,PragerGW,150-60,Copyright2010,withpermissionfromElsevierVEGF+贝伐珠单抗渗透率(%)临床前证据2:

在体内，降低血管通透性，减少胸腔积液与腹水1新西兰兔静脉注射贝伐珠单抗或空白对照，30分钟后腹腔注射滑石粉或硝酸银1在注射后至最多7天的不同时间点，通过检测伊文氏蓝的浓度来确定血管的渗透性3天内，贝伐珠单抗显著降低血管通透性(p=0.034)211.Ribeiro,etal.Respirology2009与对照组相比，贝伐珠单抗组显著减少胸腔积液的量，并降低肉眼观察下胸膜粘连评分这些发现提示，在该模型中，贝伐珠单抗可减少胸腔积液与腹水* 通过检测伊文氏蓝浓度. FigurereprintedfromRibeiroSC,etal.Respirology;14:1188-93.©2009.ReprintedwithpermissionofJohnWiley&Sons,Inc.贝伐珠单抗对胸腔血管系统通透性的作用贝伐珠单抗对胸腔积液量的作用胸腔积液*(μg)滑石粉诱导的胸腔积液硝酸银诱导的胸腔积液无贝伐珠单抗治疗有贝伐珠单抗治疗无贝伐珠单抗治疗有贝伐珠单抗治疗未提供数据胸腔积液量*(mL)天安维汀作用于微环境抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压↑，药物递送↓残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长

肿瘤血管的退化切断肿瘤细胞营养供给安维汀

存活血管的正常化血浆渗漏↓组织间压↓药物递送↑抑制新生和再生血管的生长持续抑制残存和新生肿瘤细胞影响临床疗效的重要原因之一是肿瘤组织血管异常肿瘤内血管系统排列和机构异常1.Jain,etal.NatMed2001;2.Carmeliet,etal.NatRevDrugDiscov2011a)异常血管b)正常血管c)正常化的肿瘤血管肿瘤内血管壁的细胞功能也是异常的1,2