急性CO中毒及其迟发脑病

急性CO中毒及其迟发脑病

的几点讨论北京大

学

第三医院

职业

病

研究中心北京大学治疗药物及临床毒理研究中心赵金垣第一页，共四十页。

一.概述

窒息性气体中毒（asphyxiantinggaspoisoning）一直是困扰全球的卫生学问题,最具代表性的是一氧化碳(CO)和硫化氢(H2S)中毒。

CO中毒和死亡人数在全球急性中毒高居首位，约10～40%急性CO中毒患者经数日到数周“假愈期”后,还可能发生迟发脑病(delayedencephalopathy,DEP),早期诊断困难，病程较长，治疗也较棘手。

H2S中毒则以死亡率为最高,平均可达46%，且无特异解毒剂，是抢救上最为棘手的难题。第二页，共四十页。（一）CO的理化特点

CO的熔点为-205.1℃，沸点为-191.5℃,故常温常压下为气体；且无色、无臭、无刺激性—

缺乏中毒警示性及诊断提示性。

CO分子中碳元素的化合价是+2，能进而被氧化成＋4

价，故具有还原性，易被氧化生成CO2；它还易燃、易爆（与空气混合的爆炸极限为12.5%-74.2%）—

职业卫生及事故抢救需切实注意。

其分子量28.01,与氮气（N2）一样，比氧气（O2）略轻（相对密度为0.967g/L）；微溶于水，易溶于氨水——

现场逃生及救助可利用的理化特点不多。第三页，共四十页。（二）主要来源

A.职业性来源（不下70种）

1.煤气工业最早多用煤、焦炭制取一氧化碳，故CO也称“煤气

（coalgas）”；石油工业发展后，重油也成为制取煤气的主要原料，主要经干馏或气化工艺制取。因“煤气”中的CO含量至少在30%以上，故煤气生产过程中任何环节的疏漏均可引起CO中毒。

2.采矿工业采掘爆破时可产生大量CO，如黑色炸药爆炸可产生3%-9%的CO，TNT爆炸可生成50%-60%的CO等。第四页，共四十页。3.化学工业氮肥生产所需原料气多用煤或重油制备，其中含有大量CO；不少化合物生产使用CO为原料，如甲醇、丙烯酸、丙烯酸酯、光气、甲酸、草酸、甲酰胺等；CO在高温下与金属反应生成羰上述生产过程均可造成CO接触。4.冶金工业使用煤或煤气进行冶炼、铸型和炼焦；CO在高温下可与金属反应生成羰基金属制备该种金属的高纯品等；一氧化碳还是还原剂，高温时能将许多金属氧化物还原成金属单质，因此常用于金属的冶炼，如将氧化铜还原成金属铜，将氧化锌还原成金属锌等。

第五页，共四十页。5.交通运输业

以煤、汽油、柴油为燃料的车辆（坦克）、船舶（军舰）开动时，均有CO产生，如汽车尾气中CO含量可高达6%-14%。6.其它生产过程

建筑材料（瓷器、玻璃）的焙烧窑（炉）、家禽孵育房、木炭烧制窑等，均可产生CO，需要高度警惕。第六页，共四十页。

B.非职业性来源

凡存在明火或内燃机工作的通风不良场所，均可能有CO存在，如冬季以火炉、火炕取暖的住房，以煤气、天然气或其他燃料的浴室、冬季使用明火的火锅或烧烤店等密闭空间，内燃机未停止工作的密闭

车舱、船舱及其尾气，以及失烟雾中均含有CO。总之，需牢记：凡含碳物质的不完全燃烧，均可产生CO！第七页，共四十页。二.CO的毒性特点（一）缺氧窒息作用为其主要毒性

CO对色素蛋白中的Fe2+有极强的亲合力（约比氧大200-300

倍），在机体内可迅速与Hb（血红蛋白）和Mb（肌红蛋白）结合，使之丧失结合氧的能力，造成机体严重缺氧；

HbCO的解离速度只有氧血红蛋白1/3600,HbCO本身还会抑制HbO2释氧。HbCO一旦生成，不仅明显减少红细胞的携氧能力，而且也抑制HbO2中氧的释放（释氧曲线左移）。CO普遍存在，中毒人数和死亡

人数均居各类窒息性气体中毒

之首。第八页，共四十页。（二）CO在体内并无蓄积性

CO在体内并不蓄积，仍以原形从呼出气排出，被氧化为CO2者尚不到1%；停止接触后，在吸入正常空气情况下，在体内的半减期（half-lifetime）为4-5h（6个HLT即近排出约98%—24-30h）；提高吸入气的氧分压，可明显缩短

CO的半减期，如1个大气压的纯氧，可使体内CO平均半减期缩短为80min（排出98%约需480min—6h），而吸入3个大气压的纯氧时，CO平均半减期可缩短为24min（排出

98%仅需144min—2.5h）。

第九页，共四十页。（三）CO对体内多种蛋白和酶类具抑制作用●

CO除与Hb结合生成HbCO导致机体严重缺氧外，还可与细胞色素蛋白（cytochromeproteins）及其他氧化还原酶类结合，阻碍其功能，妨碍能量生成。

●

CO还与肌红蛋白（myoglobin）等含铁蛋白结合，该蛋白存在于肌肉中，心肌中含量特别丰富，由一条肽链和一个血红素辅基组成，是肌肉内储存氧的蛋白质，它的氧饱和曲线为双曲线型。

第十页，共四十页。（四）CO的主要毒性靶器官为脑组织

●

CO的主要致病环节在于引起脑缺氧，导致脑细胞和细胞间隙水肿，血栓素、白三烯、前列腺素等花生四烯酸产物及氧自由基大量生成，引起脑组织损伤。可见大脑皮层坏死（常累及第二层细胞）甚至白质坏死、脱髓鞘、轴索破坏；小脑及脑内其他部位也可见软化坏死灶；苍白球常呈双侧对称性软化坏死，可视为急性CO中毒之特征性病理表现。

●

CO还可明显抑制血液凝固功能，故中毒早期患者血液多不易凝固。

第十一页，共四十页。(五)CO的毒性机制仍待澄清

CO进入体内与Hb生成HbCO，造成Hb不能携氧，导致机体缺氧，是急性CO中毒的重要机制之一。但动物吸入CO时，在血中HbCO只有40-50%时已引起严重中毒；但给动物直接输注HbCO，即便血中HbCO浓度达到60%，中毒症状仍不明显。提示有关CO毒性机制仍有若干环节尚未澄清。第十二页，共四十页。三.急性CO中毒的临床特点（一）发病于不知不觉中

吸入CO无感觉，中毒亦无预警性症状，出现症状业已中毒！吸入浓度不高（200mg/m3

数小时，MAC为30mg/m3）时，主要为全身缺氧症状，如剧烈头痛、眩晕、心悸、恶心、全身无力。高浓度吸入时，可迅速陷入昏迷。

第十三页，共四十页。（二）死亡于无助困境中

急性CO中毒突出症状除

中枢神经系统表现外，最具

特征性的表现为全身无力，

病人在昏迷前，虽想呼救或

逃生，但全然无力进行！

并发症复杂严重，如深度

昏迷、横纹肌溶解症或筋膜

间隙综合征→肌红蛋白尿、

急性肾功能衰竭。

第十四页，共四十页。（三）症状体征诊断线索不多

呼出气、汗液均无味，除极重病人出现抽搐、强直及生命指征恶化外，早期多表现为深睡，且面色红润（碳氧血红蛋白之鲜红色），心、肺、肝、肾等重要器官检查多正常（因HbCO本身无毒性，只引起缺氧）。

第十五页，共四十页。（四）病情与CO摄入量密切相关●血中HbCO含量可反映CO摄入量，测定需及时（2h内）。

●血中HbCO超过10%可引起轻度中毒，患者有头痛、眩眩晕、耳鸣、恶心、呕吐、心悸、无力等表现。血中HbCO超过30%可引起中度中毒，除上述症状加重外，尚出现意识障碍甚至昏迷。

血中HbCO超过50%可引起重度中毒，表现为深昏迷（格氏昏迷评分<5）可持续数小时或数天,常伴有各种并发症（休克、呼吸衰竭、肺水肿、脑局灶性损害等）。第十六页，共四十页。

(五)迟发性脑病尤具临床特异性

迟发性脑病多在急性中毒症状消失后（2-3w）才出现；主要为精神异常、锥体外系损害（肌张力↑，表

情↓，动作缓慢，静止性震

颤等）、锥体系损害（单或双侧瘫，上肢屈曲强直，腱反射↑，踝震挛，单或双侧病理反射阳性等）、症状性癫痫、

顶叶综合征等。第十七页，共四十页。

四.急性CO中毒及其迟发脑病的诊断（一）急性CO中毒的诊断要点

1.发病突然，表现类似，不分性别年龄，尤其是健康青壮年亦被累及，群发病例发病时间的差异很小，与一般传染病不符；群发病例多处于同一空间，与消化道传播疾病规律也不同；

2.发病环境追索可发现重要诊断线索，如存在CO生产车间、有明火的密闭空间等；

3.以缺氧为主的临床表现+肤色泛红+呼出气无异味；

4.

PaO2正常，而SaO2明显下降,具有重要提示性；

5.及时检测血中HbCO呈强阳性（>10%）具诊断意义。

第十八页，共四十页。（二）CO中毒迟发脑病的诊断要点

1.重度CO中毒患者应作追踪观察；

2.进行实验室指标动态观察，重点是颈静脉血血液流变学检查、脑MRI检查、脑电生理（视觉诱发电位VEP100、

体感诱发电位N32、脑干听觉诱发电位BSAEP、事件相关

电位P300）等。重点时间段为中毒后7、14及21天。3.CO中毒恢复后，再次出现情绪或精神异常具重要提示作用。DEACMP的早期诊断仍存在诸多困难，加强预防应为对此疾患处理的重点。

第十九页，共四十页。（三）鉴别诊断要点

1.急性CO中毒的主要鉴别诊断

a.缺氧窒息：发生于能造成氧含量下降的环境，如枯井、储菜窖、谷仓、通风不良矿井、地下坑道、密闭船舱或其他空间等；临床可见各种典型的缺氧性生理生化改变,如动脉血氧分压(PaO2)和血氧饱和度(SaO2)明显下降、乳酸性酸中毒等；病人无特殊臭味；HbCO,氰化物等检测阴性。若同时有CO2中毒存在，则血气分析可见动脉血二氧化碳分压(PaCO2)明显上升。第二十页，共四十页。b.氰化物中毒：属细胞窒息性气体，中毒后如无呼吸抑制,其PaO2和SaO2可无明显异常，但由于细胞生物氧化过程受阻,动静脉血氧分压差见有缩小；衣物和呼出气带杏仁味及呼吸极度困难的临床表现也有提示作用；及时检测血液可见氰含量和尿中硫氰酸盐含量均明显↑为诊断之确证。c.硫化氢中毒：血气分析结果与氰化物相似，但衣物和呼出气带臭蛋味，血中硫化血红蛋白增高，血、尿硫酸盐含量增加等，对诊断均有明确提示作用。d.其他可引起急性意识障碍之疾病，如酒精、有机溶剂、安眠药中毒，脑血管意外等。第二十一页，共四十页。

2.急性CO中毒迟发脑病的鉴别诊断

需注意与帕金森氏病、药物（酚噻嗪类、利血平、胃复安、α甲基多巴）或毒物（锰、锂、二硫化碳等）、外伤性脑病、脑动脉硬化等相鉴别。其CO中毒史、精神症状为主的临床表现、突然起病、缺乏上述药物服用史、缺乏外伤及动脉硬化慢性病程，X线检查见苍白球或内囊部常出现大致对称的密度减低区，均有助于鉴别诊断，

第二十二页，共四十页。五.急性CO中毒及其迟发脑病的治疗（一）治疗学基础

1.缺氧可能是CO造成细胞损伤最重要的机制研究表明，严重缺氧情况下，作为代偿反应，脑血管会很快出现反射性收缩，脑循环血液也逐渐浓缩、粘稠，使脑循环进一步恶化,脑水肿及其他继发损害也出现。

CO中毒无特殊解毒剂，O2既是对症治疗，也是解毒治疗。第二十三页，共四十页。

缺氧性损伤的分子机制

O2↓→细胞内H+↑→H+-Na+交换↑→细胞内Na+↑↓↓

生物氧化黄嘌呤脱氢酶Ca2+-Na+

障碍，ATP↓↓←细胞内钙超载←交换机制激活

↓黄嘌呤氧化酶↓

脑水肿

↓激活磷酸酯酶A2→血栓素↑

↓

核酸代谢产物次黄嘌呤→→→黄嘌呤→→→尿酸

↑→2Oˉ·2+2H+↑→2Oˉ·2+2H+

2O2+H2O2O2+H2O（氧自由基大量生成，

脂质过氧化损伤）

第二十四页，共四十页。2.中毒浓度CO（CO接触至停止接触后3d左右）可使HO活性减低约70%！

HO在NADPH

和细胞色素P-450还原酶及分子氧作用下,可催化血红素降解为胆绿素（→胆红素）、铁和CO，共同发挥着抗炎、抗氧化、防止细胞凋亡、诱导血管舒张，抑制血小板聚集和改善组织微循环等作用,广泛参与体内重要器官组织的抗氧化损伤,是机体最重要的内源性保护体系之一。第二十五页，共四十页。3.脑内存在缺血-再灌注效应

电子自旋共振技术（ESR）显示急性CO中毒恢复后10-14d左右，部分动物再次出现脑组织活性氧增加、SOD活性下降、MDA生成增加，MRI检查亦见此时脑组织再次显示灌注不良及组织水肿信号；给予高浓度氧更使病情加重。鉴于此时体内CO早已排泄殆尽，推测此种改变为过氧化损伤表现，可能与CO引起的缺血再灌注有关。其他原因所致缺血再灌注（如脑动脉结扎、休克等）不会引起前述之迟发性MRI改变及迟发脑病表现，考虑CO对HO的毒性作用可能为其迟发脑病的关键机制。第二十六页，共四十页。4.

急性CO中毒时存在脑循环障碍

研究发现，急性CO中毒时，脑内血液浓缩、血管收缩、血流粘度增加，提示脑内有血循障碍；流行病学调查显示，DEACMP发生与下列因素密切相关：(1)中毒严重度；(2)脑血管病史；(3)高血压史；(4)精神刺激或情绪激动；(5)高龄；(6)高压氧过度治疗。

此外，过度脱水利尿对病情有明显加重效应，而及时投用扩容、抗凝、溶栓措施在动物实验及临床均显示良好效果。第二十七页，共四十页。CO毒性小结

中毒剂量CO↙↘

生成HBCO→缺氧

HO活性受到抑制

血液浓缩、血粘度↑→→→（虽然表达↑）

自由基大量生成←←←←CO排出,血循改善→↓

↘再灌注效应→HO活性难以应付

↓↘↙

↓↘↙

↓不同程度的

脑细胞水肿＋变性、坏死，

↓脑血管内皮损伤

过度治疗、血管

↓↓←←←

←←收缩或血管硬化因素急性CO中毒性脑病

微血栓形成，循环障碍

↓

迟发性CO中毒性脑病第二十八页，共四十页。综上所述：治疗关键是尽速脱离毒物接触、早期防治缺氧。缺氧最初仅引起细胞功能性障碍,若早期即得到及时治疗处理，则可完全恢复；但供氧若受到进一步限制,损伤常变为不可复性,甚至造成细胞死亡；缺氧诱发的脑水肿即是脑细胞供氧进一步受限的主要原因，必须予以切断；而阻断脑循环障碍相关环节则是预防迟发脑病的最重要措施。第二十九页，共四十页。（二）经典治疗方案给氧利尿脱水适度低温冬眠大剂量糖皮质激素ATP或能量合剂促进脑代谢药物等。第三十页，共四十页。（三）几点讨论1.关于昏迷的处理CO中毒所致昏迷乃缺氧性脑损伤引起，其处理关键除改善脑水肿，给予促进脑复苏、营养脑细胞的药物外，保证足够的脑灌注压及一定的氧和葡萄糖供应至关重要，因脑组织并不储存氧和葡萄糖。国外将给氧、输注“昏迷鸡尾酒”（葡萄糖、维生素B1、纳络酮）列为昏迷病人的救治常规之一，认为是防止脑细胞不可逆性损伤的关键措施。

第三十一页，共四十页。2.关于脑水肿的处理

限水利尿一直是缺氧性脑水肿的经典治疗原则，但近年研究发现，脑缺氧时脑内呈现血液浓缩、血粘滞度增加、血流淤滞等血液动力学异常状况，且此时主要为细胞水肿，脱水治疗并无助于脑细胞水肿的改善。目前多主张根据液体出入量，合理脱水，且边脱水边缓慢输液，维持出入大致平衡即可，而非一味强调液体负平衡。

第三十二页，共四十页。3.关于氧疗缺氧是CO中毒主要致病环节，完全停止供氧4分钟，即可使脑细胞产生不可逆性损伤甚至死亡，尽快提高血氧张力，改善缺氧状态，尤其早期使用高压氧，是治疗CO中毒的关键所在。CO在体内并无蓄积性，停止接触后可很快从体内排出；其所造成的缺氧性损伤并不会被供氧治愈。在中止CO接触1天后仍持续给予高浓度、高张力氧，则依据不足，常“弊大于利”，因此时CO的窒息毒性已经消失，高浓度氧产生的氧化损伤作用将会彰显无遗！目前多主张高浓度或高张力氧的使用不应超过2天，而后仅给低浓度（<60%）氧或不再给氧。

第三十三页，共四十页。4.关于早期干预问题医学科学的发展已使对疾病的认识深入至分子甚至亚分子水平，在损伤尚在细胞甚或亚细胞层面酝酿时，即进行临床干预，可以有效遏制甚至完全阻断疾病发展，此即为“早期干预”，是“预防性治疗”的重要组成部分。此项措施实质上并非真正的“治疗”，而是一种