H高血压治疗进展4.16(孙宁玲)课件

中国脑卒中的防治策略

孙宁玲北京大学人民医院nlsun@263.net

H高血压研究进展高血压进展到心血管病无症状期高血压前期明确的高血压亚临床症状期

蛋白尿肾动脉硬化左室肥厚脑血管病变肾功能不全

冠心病心绞痛心脏收缩功能舒张功能不全

AF心律失常

TIA

ESRD

AMI

CHF

VT/VF

脑卒中

死亡症状期多症状终末期疾病靶器官疾病以生活方式干预为主导坚持药物干预强化药物干预

高血压所导致的心脑血管事件存在种族的差异

02550SWE-GOTITA-FRIPOL-WARGER-RHNLTU-KAUYUG-NOSFIN-TULFIN-NKAFIN-KUOGER-HACDEN-GLOSWE-NSWGER-RDMGER-KMSRUS-NOIRUS-MOCRUS-MOICHN-BEIWHO-MONICA统计资料显示：中国人的脑卒中发生率远远高于其它国家

男性

女性(%)27%02550SWE-GOTPOL-WARITA-FRIFIN-NKAGER-RDMGER-HACFIN-KUOYUG-NOSSWE-NSWDEN-GLORUS-MOCGER-KMSGER-RHNLTU-KAURUS-MOIFIN-TULRUS-NOICHN-BEI27%中国中国RISKFACTORSINMI&STROKE美国中国5位1:228%25%8-10mol/L*对比观察脑卒中死亡脑卒中：心梗HYPERTENSION高胆固醇血症血浆Hcy水平第1位5:119%3%15mol/L**1.Hcy与叶酸水平数据分别来自HOPE-2和依叶注册临床试验2.NEnglJMed2006;354.3.JAMA.2003;289:2363-23694.北京大学学报(医学版)2007;(39)614-618亚洲高血压红色预警WHO认为亚洲已成为全球高血压，心脑血管疾病，糖尿病，高脂肪血症和吸烟的高发病、高死亡地带急需采取紧急预防和干预治疗措施来减少亚洲心脑血管疾病病风险hotbed亚洲仅仅降压是不够的?心血管事件的产生是多重危险因素的聚集的结果

高血压致脑卒中的防治应当基于本国什么特点？

高钠、低钾低叶酸、高同型半胱氨酸如果能有效的限盐每日摄入少于6g脑卒中的风险降低24%IHD的风险降低18%中国假设有150万/年脑卒中的死亡，这种摄盐的减少将可减少36万脑卒中的死亡。H型高血压：我国高血压患者

75%伴有HCY增高91%63%75%李建平等：北京大学学报（医学版）2007；（39)614-618AmJEpidemiol.1996;143:658

中国林县：强化药物补充叶酸强化治疗

降低Hcy,减少脑卒中死亡37%37%叶酸800ug/日CHINESEJOURNALOFCEREBROVASCULARDISEASES20041(5)脑卒中的分布趋势北高南低高盐摄入、高Hcy低叶酸高血压、脑卒中

了解、认识、治疗

H型高血压在我国脑卒中防治具有重要作用

高Hcy增加心脑血管的风险

研究类型研究数事件数SummaryORCombinedOR缺血性心脏病:MTHFR46121931.43(1.11to1.84)前瞻性研究*1631441.32(1.19to1.45)深部静脉血栓:MTHFR2634391.60(1.15to2.22)

脑卒中:MTHFR712171.65(0.66to4.13)前瞻性研究*86761.59(1.29to1.96)血浆Hcy与心脑血管事件关系的meta分析1.33(1.22to1.46)1.59(1.30to1.95)同型半胱氨酸增加5μmol/LBMJ,2002,325:1202-1206心脑血管事件发生风险变（%）HCY升高5umol/LHCY下降3umol/L血浆Hcy与心脑血管疾病风险量效关系HCY+高血压

双重危险因素显著增加心血管事件JAMA.1997;277;1775-1781MTHFRC677T多态性与高血压共同加重脑卒中发生的危险P<0.001P<0.001P=0.004dataonfile中国安庆社区研究证实：

高Hcy增加心脑血管事件风险安庆地区，39165人，平均随访期：6.2年LiJetal.2009(paperunderreview)Hcy10-20umo/LH型高血压H-typeHypertension伴有血浆同型半胱氨酸升高(Hcy≥10umol/L)的原发性高血压定义为H型高血压Hypertensivepatients,co-morbidwithelevatedplasmahomocysteinelevels,aredefinedasH-typehypertension.

胡大一中华内科杂志2008,47(12)：976-7

显然预防我国脑卒中的策略

降压、补充叶酸降低Hcy兼顾MTHFRc677t基因多态性

欧美国家已经有了近15年

食物叶酸补充叶酸强化的国家：美国、加拿大。开始时间：1998年美国卒中死亡率1990～1997年 每年下降0.3％；1999～2002年 每年下降2.9％（P＝0.0005）；加拿大卒中死亡率1990～1997年 每年下降1.0％；1999～2002年 每年下降5.4％（P<0.0001）。结论：叶酸强化、降低Hcy能够降低脑卒中死亡Circulation.2006;113:1335-1343.叶酸强化对脑卒中死亡率变化趋势的影响Circulation.2006;113:1335-1343.AmJEpidemiol.1996;143:658

中国林县：强化药物补充叶酸强化治疗

减少脑卒中死亡37%37%叶酸800ug/日欧美HOPE2研究：心血管高危人群强化药物补充叶酸脑卒中事件显著获益NEnglJMed2006;354.25%P=0.0337%>20umol//L>36个月非强化叶酸地区卒中一级预防相对危险比,RR25%25%23%29%8项RCTs叶酸总体降低脑卒中风险18%脑卒中一级预防：补充叶酸有效！但要长时间！Lancet2007;369:1876-82《柳叶刀》针对一级RCT研究的Meta分析确认：叶酸降低脑卒中有效美国/加拿大于1998年开始淀粉中叶酸强化美国心脏协会/美国卒中协会2006缺血性卒中预防指南：缺血性卒中或TIA病人若存在高Hcy血症（>10mol/L），合理的方法是每日给与安全和廉价的多种维生素降低Hcy水平(Evidence:ClassI,LevelA)中国脑血管疾病防治指南2005：高（同型）半胱氨酸血症是心脑血管病发生和复发的重要危险因素。治疗建议：1)合理膳食；2)对于高半胱氨酸血症者给予口服叶酸、VitB6、VitB12Circulation.2006;113:e409-e449权威指南推荐服用叶酸降低Hcy我国目前的现状：1、食物摄入叶酸少，国家目前在近年无法实现谷物中添加叶酸。2、高Hcy的高血压比例高，脑卒中的一级预防人群庞大。3、卒中每年以650万的发生速度在增长！怎么办！是慢慢的补充叶酸，还是加快防治的步伐，联合治疗？心脑血管疾病防治的重要理念多重危险因素综合干预，是脑血管病防治的一个重要进步单一因素控制多重危险因素综合干预

H型高血压治疗的重要策略有效补充叶酸的同时要有效的降压降压加补充叶酸是否具有协同作用呢？降压+降低Hcy具有降低脑卒中的联合作用

显然

在降压的同时补充叶酸是加快脑保护作用的重要策略

选用何种降压药物协调叶酸补充以发挥最大的临床效果?WAFACS,n=5442，7.3年随访；JAMA.2008May7;299(17):2027-36.ACEI与叶酸联合显著降低心血管事件19%.

ACEI联合叶酸治疗是否有基础研究证实是正确？高Hcy产生脑卒中的机制之一

+RAAS激活

因此

ACEI联合叶酸治疗是合理的II+III期临床试验流程图ACEI应当联合多大剂量的叶酸？

0.2mg?0.4mg?0.6mg?0.8mg还是>1.0mg?不同叶酸剂量在减少脑卒中的作用补充叶酸与降低HCY的关系ArchInternMed.2001;161:695-700我国的临床研究证实了什么？

1、证明ACEI联合叶酸：固定复方优于分散联合

2、证明ACEI联合叶酸：降低血压、降低Hcy是改善叶酸水平的最佳联合剂量组合

中国依那普利/叶酸复方（依叶片）依那普利与不同剂量叶酸的固定复方

对血浆tHcy水平依那普利10mg/叶酸0.4mg依那普利10mg/叶酸0.8mg依那普利10mg/叶酸0mg降低Hcy%自由分散联合固定复方12.4%8.1%

依那普利与叶酸的固定复方与自由联合降低Hcy的%依那普利联合叶酸：固定复方优于分散自由联合高的依从性带来更好的临床效果中国依那普利/叶酸复方（依叶片）叶酸浓度改善依那普利10mg/叶酸0依那普利10mg/叶酸0.4mg依那普利10mg/叶酸0.8mg依那普利10mg/叶酸0mg依那普利10mg/叶酸0.4mg依那普利10mg/叶酸0.8mg中国依那普利/叶酸复方（依叶片）对Hcy的降低中国依那普利/叶酸复方（依叶片）2药的协同作用依那普利10mg/叶酸0.4mg依那普利10mg/叶酸0.8mg依那普利10mg/叶酸0mgSU.FOL.OM3法国2501例受试者：脑卒中或MI患者（使用ACEI或+CCB）随访中位数：4.7年治疗组：0.56mg5甲基四氢叶酸，VB63mg,VB1220μg；结果：卒中显著下降43%BMJ2010;341:c6273当然我们还需要ACEI+叶酸降低脑卒中中国循证医学证据这就是CSPPT的随机双盲多中心试验！中国脑卒中一级预防研究

ChinaStrokePrimaryPreventionTrial

(CSPPT)

EnalaprilMaleateandFolicAcidTabletsfor

PrimaryPreventionofStrokeinChineseHypertensivePatients:

ADouble-blindRandomizedControlledTrial

PI:YONGHUO,XIPINGXU

研究设想

应用ACEI有效降压的基础上1,补充叶酸降低同型半胱氨酸进一步减少脑卒中2,MTHFRc677tTT基因型脑卒中风险大，降压补充叶酸得益更大CSPPTFlowchartAge45—75primaryhypertensionpatientswithCVDiseasePrimaryEndpoint:Firstfatalandnon-fatalstrokeCSPPT研究进程开始入选Anqing，May2008Lianyun