重庆医科大学教学-抗真菌药物1课件

第44章抗真菌药与抗病毒药

第二节抗真菌药(Antifungalagents)真菌感染:浅部感染和深部感染。深部真菌感染致病菌:白色念珠菌、新型隐球菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌等。侵犯组织：内脏器官和深部组织，发病率虽低但危害性大，常可危及生命。浅部真菌感染致病菌：各种癣菌引起。侵犯组织：皮肤、毛发、指(趾)甲等引起手足癣、体癣、股癣、叠瓦癣、甲癣、头癣、黄癣等。浅部真菌感染发病率高。根据药物化学结构分类1.唑类(azoles)：⑴咪唑类(imidazoles):克霉唑、咪康唑、酮康唑等。⑵三唑类(triazoles):氟康唑、伊曲康唑等。2.多烯类（polyenes）：两性霉素B、制霉菌素等。3.嘧啶类（pyrimidine）：氟胞嘧啶。4.烯丙胺类(allylamines)：特比萘芬。5.其它类：灰黄霉素。抗生素类抗真菌药

两性霉素BamphotericinB多烯类全身抗真菌药，提取于链霉菌属的需氧型放线菌(streptomycesnodosus)培养液，国产为庐山霉素。【药动学】口服及肌注均难吸收。一次静脉滴注，可维持24小时以上。蛋白结合率>90%，不易进入血脑屏障。【抗菌作用与用途】广谱抗真菌药，对多种深部真菌如新型隐球菌、白色念珠菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌、孢子丝菌、曲霉茵、毛霉菌具有良好的抗菌作用，高浓度有杀菌作用。用于敏感真菌引起的内脏或全身感染,首选？

用法？机制：与真菌细胞膜的麦角固醇选择性结合，在细胞膜上形成孔道，增加细胞膜通透性，导致细胞内许多小分子物质外漏，造成细胞死亡。细菌的细胞膜不含固醇，故对细菌无作用。【不良反应】静脉滴注不良反应较多，主要为发热、寒颤，有时有呼吸困难，血压下降。较长期用药约80%以上患者可出现氮质血症，如蛋白尿、管型尿、血尿、血尿素氮或肌酐值升高，为剂量依赖性及一过性。此外，还常见贫血，头痛、恶心、呕吐、全身不适、体重下降，注射局部静脉炎等。偶见血小板减少或轻度白细胞减少。制霉菌素nystatin属多烯类抗真菌药。作用与机制同两性霉素B，口服不吸收，毒性更大。局部用于皮肤、口腔、膀胱和阴道念珠菌感染。口服用于防治肠道念珠菌病。较大剂量口服可致恶心、呕吐、腹泻。局部用药刺激性不大。作用机制与真菌细胞膜上CYP450依赖性的14α-去甲基酶选择性结合，从而抑制细胞膜麦角固醇合成，改变细胞膜通透性，致胞内重要物质外漏而使真菌死亡。药物与真菌CYP450的亲和力>>人，三唑类真菌选择性更高，代谢相对缓慢，所以其抗真菌作用更强，毒副作用更小。克霉唑(clotrimazole)广谱抗真菌药物。克霉唑口服吸收少，不易透过血脑屏障.不良反应多.仅作局部用药，治疗浅部真菌病或皮肤黏膜的念珠菌感染。咪康唑(miconazole)广谱抗真菌药。抗菌谱、强度似克霉唑。口服F约25%~30%，不易透过血脑屏障，t1/2约24h；易穿角质层，入血量<1%。局部用药治疗皮肤粘膜真菌感染，疗效优于制霉菌素。静脉给药用于治疗多种深部真菌病，可作为不能耐受两性霉素B的替代药。静脉给药可致血栓性静脉炎，恶心、呕吐、过敏反应、给药局部刺激、烧灼感等酮康唑(ketoconazole)人工合成的广谱抗真菌药。对念珠菌和表浅癣菌有强大抗菌力。口服易吸收，酸性环境有助于溶解，血浆蛋白结合率达80%以上，不易透过血脑屏障。治疗多种浅部和深部真菌病，对浅部真菌的疗效至少相当于或优于灰黄霉素、两性霉素B和咪康唑。胃肠道反应，血清转氨酶一过性升高，偶有严重肝毒性及过敏反应等，故全身应用受限。应用注意:酸性环境。伊曲康唑(itraconazole)属三唑类、真菌CYP450的选择高。脂溶性高：易吸收、血浆蛋白结合>99%，分布广-皮肤、指甲、肺、女性生殖器官等部位，脑脊液浓度很低。经CPY3A4代谢，代谢产物仍具有活性。t1/2为24~42小时，肾衰者不需减量。氟康唑(fluconazole)三唑类广谱抗真菌药，抗菌谱与酮康唑相似，抗真菌作用体外不及酮康唑，体内强10~20倍。口服吸收迅速而完全，且不受食物或胃酸影响，生物利用度90%。可供口服及注射。血浆蛋白结合率低，约11%，体内分布广，脑脊液浓度可达血药浓度的50%～90%。t1/222～31小时。主要用于念珠菌病与隐球菌病。不良反应较轻，有轻度消化系统反应，过敏反应，头痛、头晕、失眠等。可明显增加他克莫司、西沙必利、环孢素、齐多夫定、华法林、利血平和磺酰脲类药物的血药浓度。妊娠期禁用。氟胞嘧啶(flucytosine)

在真菌细胞，经胞嘧啶脱氨酶转化为氟尿嘧啶（5-FU），影响DNA和RNA生成。其抗菌谱比两性霉素B窄。对新型隐球菌、念珠菌和拟酵母菌等具有较高的抗菌活性，对着色真菌、少数曲菌有一定抗菌活性，对其他真菌和细菌作用差。可透过血脑屏障与两性霉素B、三唑类抗真菌药合用于念珠菌和隐球菌感染