药理学-自身活性物质09课件

第三篇自身活性物质药理分三章进行讲述：一、组胺、5—羟色胺及其拮抗剂二、廿碳烯酸类和多肽类三、解热镇痛抗炎药及抗痛风药局部激素第一章组胺、5—羟色胺及其拮抗剂

第一节组胺一、组胺的分布、贮存、释放：组胺分布于肺、皮肤、胃肠，与肝素、蛋白质结合贮存于肥大细胞和嗜碱性白细胞中，以胞裂外排方式分泌，其分泌受CAMP调节。二、H1受体的分布、兴奋性效应和常用的拮抗剂

1、分布于肠、支气管、血管平滑肌；

2、兴奋性效应为肠平滑肌收缩，导致腹痛腹泻；支气管平滑肌收缩，血管平滑肌扩张，毛细血管渗透性增高，导致荨麻疹、组织水肿，甚至血压下降、休克。3、常用的拮抗剂

苯海拉明、异丙嗪、扑尔敏、阿司咪唑（息斯敏）、吡苄明（扑敏宁）、特非那定、苯茚胺。三、H2受体的分布、兴奋性效应和常用的拮抗剂

1、分布于胃壁旁细胞、血管平滑肌和心肌。2、兴奋性效应为胃酸和胃蛋白酶分泌增强，血管扩张，毛细血管通透性增强，出现正性心肌力，心率加快。3、常用的拮抗剂

西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、罗沙替丁。1、新型H1受体阻断剂没有中枢抑制作用，如阿司咪唑（息斯敏）、特非那定、苯茚胺、美喹他嗪、氯雷他定。2、中枢抑制作用强度苯海拉明、异丙嗪>吡苄明（扑敏宁）>扑尔敏（三）抗胆碱作用作用温和，唾液、支气管分泌减少。（四）中枢抗胆碱作用：抗晕动、止吐作用茶苯海拉明=苯海拉明+8-氯茶碱，多西拉敏。（五）其它局部麻醉作用，微弱的α阻断作用。二、药动学1、一般的H1受体拮抗剂，口服吸收完全，迅速达到药峰，维持3--6小时。2、氯苯甲嗪、氯苯丁嗪、特非那定可维持12小时以上，阿司咪唑半衰期长达19天，可维持24小时以上。3、多数有药酶诱导作用，加速自身代谢。三、用途

（一）变态反应如扑尔敏、息斯敏。1、首选用于Ⅰ型过敏反应----变态性鼻炎和荨麻疹。2、用于血管神经性水肿，皮肤瘙痒和水肿，药疹和接触性皮炎。（二）晕动症及呕吐如苯海拉明、非那根，用于乘坐车船晕动、妊娠呕吐、放射性呕吐。（三）失眠如苯海拉明、非那根。四、不良反应（一）中枢抑制现象：嗜睡、乏力（二）胃肠道反应、激动、小儿惊厥、体位性低血压（三）过量中毒中枢兴奋和惊厥注意事项：驾驶员及高空作业者工作时不宜使用。（三）与H2受体阻断无关的作用

1、西米替丁抑制肝药酶2、雷尼替丁抑制乙酰苯胺与葡萄糖醛酸结合3、西米替丁和雷尼替丁抑制药物从肾小管分泌4、西米替丁与雄激素受体结合，产生抗雄激素作用（二）其它与H2受体阻断有关的作用1、减少组胺对心血管的作用2、减少组胺对肥大细胞和嗜碱性白细胞释放介质的抑制，增强免疫反应第四节5-羟色胺一、5-羟色胺的概述1、5-羟色胺又名血清素，既是一种中枢神经递质，又是一种自身活性物质。2、主要分布于肠嗜铬细胞，8％在血小板，2％在松果体和下丘脑。3、以5-羟色胺为递质的神经元称5—羟色胺神经元。4、它们与睡眠、体温调节、痛觉和血压的调节等有关；脑内5-羟色胺异常，导致脑功能和行为失常，与精神病、偏头痛有关。三、

5—羟色胺的药理作用（一）心血管系统主要使血管收缩，但使骨骼肌血管扩张，有正性心肌力和频率作用，引起血压的三相反应：1：短暂降压（反射兴奋冠状动脉内的化学受体）2：持续数分钟的高血压（血管收缩）3：长时间的低血压（骨骼肌血管舒张）。（二）兴奋平滑肌1、兴奋胃肠道平滑肌：直接兴奋胃肠道平滑肌+兴奋肠壁内神经节细胞。2、兴奋支气管平滑肌：哮喘病人对其特别敏感。（三）促进血小板聚集（四）神经系统

1、在外周，刺激神经末梢产生痒、痛感觉。2、注入中枢，可引起镇静、嗜睡，破坏体温调节，破坏运动功能。第五节5—羟色胺拮抗剂

赛庚啶、苯噻啶

赛庚啶

1、阻断H1受体，用于各种过敏：荨麻疹、哮喘2、阻断5-HT受体，收缩脑血管，用于偏头痛

苯噻啶1、作用与赛庚啶相似，用于偏头痛和皮肤过敏、血管神经性水肿。2、作用强度较大，不良反应较小。第六节钙剂

9％葡萄糖酸钙ivpo27％氯化钙iv13％乳酸钙po一、药理作用与用途1、降低毛细血管通透性，有消炎、消肿和抗过敏作用，用于荨麻疹、渗出性水肿和瘙痒性皮肤病。2、维持神经肌肉的正常兴奋性用于缓解低血钙、神经肌肉兴奋性增高的症状。

3、增强心肌收缩力。4、拮抗Mg++的作用用于解救镁中毒。5、促进骨骼和牙齿的钙化成形用于缺钙，替代疗法。如孕妇补钙，防治佝偻病，需同时给予微生素D。6、缓解平滑肌痉挛、参与血液凝固。二、不良反应和注意事项1、刺激性口服对胃肠道有刺激性，胃肠道外给药必须静注，不能漏至血管外，以防强烈刺激、组织坏死。2、静注时有全身发热感。3、必须缓慢静注，以免心脏兴奋引起心律失常，心跳骤停。4、与强心甙有协同作用，使强心甙的强心作用和毒性明显增强，故在使用强心甙期间和停药两周内禁止静注钙剂。（一）花生四烯酸的来源、贮存、释放1、它来源于食物。2、吸收后在体内与甘油结合成磷脂，贮存在细胞膜。3、当细胞受到刺激时，细胞膜上的磷脂酶被激活，作用于细胞膜上的磷脂，释放出花生四烯酸（AA）。(图2--1）注解：PLA2磷脂酶A2PLC：磷脂酶C（二）游离AA的两条途径代谢(图2--1）1、环氧酶（CO）途径：生成前列腺素（PGs）、血栓素（TXs）2、脂氧酶途径（LO）：生成白三烯（LTs）注解：PLA2磷脂酶A2PLC：磷脂酶C第二节血小板活化因子（PAF）一、化学本质PAF是一类生物活性极强的磷脂二、合成1、PAF在机体细胞受刺激下合成，并转运到作用部位。2、许多细胞可合成PAF，如嗜酸性细胞、嗜碱性细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞、血小板、内皮细胞。第三节多肽类一、血管紧张素（ANG）

RAS（肾素-血管紧张素-醛固酮系统）是循环功能的重要调节系统。（一）生物合成和代谢肾素（Renin)ANG转化酶血管紧张素原ANGⅠ（无活性）氨肽酶ANGⅡ（活性）ANGⅢ（低活性）肽酶

碎片。（二）作用1、强烈收缩血管。2、促使肾上腺皮质球状带合成和分泌醛固酮，使肾小管保钠排钾，造成血钠潴留，使血压升高。R-A-A系统（肾素-血管紧张素-醛固酮系统）是调节血容量、血压的重要系统。（三）RAS拮抗剂的分类1、阻断肾素分泌的药物：可乐定、甲基多巴、心得安。2、肾素抑制剂：胃酶抑素，抑制肾素催化血管紧张素原形成ANGⅠ。3、转化酶抑制剂：卡托普利、依那普利、二水刺诺普利，抑制ANG转化酶催化ANGⅠ形成ANGⅡ。4、ANG受体阻断剂：肌丙抗增压素，阻断ANG受体，使ANGⅡ不能发挥作用。第三章解热镇痛抗炎药及抗痛风药第一节解热镇痛抗炎药概述

一、共同的作用

(一)解热作用使发烧病人过高的体温下降，但对正常人体温影响甚微。（二）镇痛作用1、钝痛解热镇痛药2、锐痛镇痛药吗啡、度冷丁等对轻、中度、慢性钝痛效果显著，常用于头痛、关节痛、神经痛、牙痛、月经痛等。但对创伤性剧痛、内脏平滑肌绞痛（锐痛）无效。（三）抗炎抗风湿作用消除炎症，改善风湿病的红、肿、热、痛症状。（二）镇痛作用机制PG的致痛作用１、是一种致痛因子，具有直接的致痛作用２、增敏致痛因子5-HT、缓激肽等的致痛作用解热镇痛药抑制PG的合成，阻断PG的致痛作用及致痛增敏作用，从而达到镇痛效果。（三）抗炎抗风湿作用机制1、抗炎作用机制PGE在炎症中起着重要的作用（1）它是一种致炎因子，致炎作用很强。（2）又可增敏其它致炎因子（5-HT、缓激肽等）。解热镇痛药的抗炎作用机制有两个方面（1）抑制炎症部位PG的合成（2）保护溶酶体膜，抑制蛋白水解酶的释出，使致炎致痛介质释放减少。2、抗风湿作用机制抗风湿是抗炎作用的结果，只能改善风湿病的红、肿、热、痛症状。不能根除病因，也不能阻止风湿病的许多病理过程。三、解热镇痛药的发展历史

年代药品药物特点不良反应1899年德国拜尔公司解热镇痛效果良好胃肠道出血,胃肠道乙酰水杨酸反应20世纪保太松

抗风湿效果良好骨髓毒性50年代20世纪吲哚美辛

消炎抗风湿作用强胃肠道反应,中枢60年代症状,肝脏毒性

年代药品药物特点不良反应20世纪布洛芬(丙酸类）消炎镇痛效果良好、不良反应小70年代双氯灭痛(灭酸类)消炎镇痛效果良好、不良反应小

炎痛喜康(昔康类)长效、抗风湿效果良好、不良反应小

依托芬那酯20世纪硫茚酸(舒林酸)

代谢物活性强,长效,消炎抗风湿80年代不良反应小阿西美辛、萘丁美酮第二节水杨酸类一、乙酰水杨酸（阿斯匹林）（一）药动学特性：1、吸收代谢快，迅速被非特异性酯酶水解成水杨酸。2、水杨酸在体内成盐，具活性，对肝药酶有自身诱导作用。3、水杨酸盐血浆蛋白结合率高，游离型水杨酸盐分布于全身组织4、乙酰水杨酸血药浓度个体差异大。5、机体昼夜节律可明显影响乙酰水杨酸药动学。早晨服药吸收快而完全，代谢排泄较慢。（二）作用与用途1、解热镇痛

作用较强，常配成复方应用于感冒发热、肌肉痛、关节痛、神经痛、月经痛和一些持续性疼痛。2、抗炎抗风湿

作用较强，剂量比解热镇痛用量大1~2倍,用于风湿热、风湿性关节炎、风湿病的鉴别诊断。3、抑制血小板凝集

预防血栓形成，治疗冠心病的心肌梗塞、视网膜内血栓形成。4、驱除胆道蛔虫

缓解胆绞痛。（三）不良反应和注意事项1、胃肠道反应

易引起恶心、呕吐、上腹不适、厌食，加重、诱发胃溃疡，引起胃出血。

应饭后服用，同时服用碳酸氢钠、氢氧化铝等抗酸药，或做成肠溶片服用，可减轻刺激，长期用药者，应定期做大便隐血试验。2、延长出血时间和凝血时间肝功不全、凝血酶原合成功能低者慎用，微生素K缺乏者、血友病者禁用。3、水杨酸反应（1）胃肠道反应（2）前庭神经反应（3）视神经反应（4）精神反应。一旦出现，立即停药，并加服NaHCO3加速排出。4、过敏反应偶见皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿、哮喘或过敏性休克。哮喘病人禁用。二、水杨酸钠解热镇痛及抑制血小板凝集作用均较弱，胃肠道反应严重，仅偶用于抗风湿。其它和乙酰水杨酸相似。三、氟苯水杨酸抗炎镇痛作用为乙酰水杨酸的10倍，解热作用为1.5倍，胃肠道刺激反应少见。中毒时，最常见症状为嗜睡、定向力障碍、昏呆。第三节苯胺类对乙酰氨基酚(扑热息痛）一、药动学特性1、口服易吸收，达峰时间短（0.5~1小时），2、消除快（t

1/2为2~3小时）。3、80％进一步转化为葡萄糖醛酸及硫酸结合物，3％以原型经肾排出，17％被代谢成对氨基酚，进而氧化成亚氨基醌，后者可将血红蛋白氧化成高铁血红蛋白，造成组织缺氧、溶血，损害肝、肾。二、作用和用途1、解热作用强，与阿斯匹林相仿，且比较持久。2、镇痛抗炎作用较弱。3、用于头痛、神经痛、肌肉痛及感冒发热等。三、不良反应治疗量不良反应较少见，大剂量可引起高铁血红蛋白血症及肝、肾损害。

疗效好、不良反应小，曾经成为开发热点。

扑热息痛片剂--------------扑热息痛胶囊扑热息痛颗粒剂扑热息痛分散片第四节吡唑酮类安乃近、保泰松、羟基保泰松、磺吡拉宗一、安乃近（一）作用特点1、解热镇痛作用强、快而持久，注射时更为明显。2、抗风湿作用强。3、胃肠道刺激性小，但有严重的不良反应。（二）、不良反应1、肌注时，有的可出现大汗、胸闷、血压骤停、以致虚脱。2、久用抑制白细胞特别是粒细胞的生成，使抵抗力下降，甚至危及生命。3、大剂量肌注(1~2g)，使注射局部产生严重大面积无菌性坏死，使病人产生毒血症，甚至死亡。二、保泰松及羟基保泰松羟基保泰松是保泰松的活性代谢物，两者作用、用途和不良反应相似，唯羟基保泰松胃肠道刺激性较轻。（一）药动学特性

1、吸收快且完全，关节腔内药物浓度较高，该药及其代谢物缓慢代谢（t1/2

为50~100小时）。2、血浆蛋白结合率高达98％，能与双香豆素、胰岛素、磺胺类、口服降血糖药竞争血浆蛋白，使它们的游离血浆药物浓度增加，作用和毒性增强。3、肝药酶诱导作用。（二）作用与用途1、解热镇痛作用较弱。2、抗风湿作用较强，主要用于风湿性及类风湿性关节炎。3、促进尿酸排泄，用于急性痛风。4、也用于急性血栓闭塞性静脉炎。（三）不良反应和注意事项（发生率较高）1、胃肠道反应易引起恶心、呕吐、腹痛、腹泻等刺激症状，溃疡病人禁用。2、促进肾小管对钠、氯、水的重吸收，导致水钠潴留，高血压及水肿患者忌用。3、抑制甲状腺对碘的摄取，偶致甲状腺肿或粘液性水肿。4、过敏反应有皮炎、皮疹。三、磺吡拉宗作用特点：抑制肾小管对尿酸的重吸收，促进尿酸排泄作用较保泰松强，用于防治尿酸结石性痛风。5、造血功能障碍，粒细胞和血小板减少，甚至再生障碍性贫血，服药期间应每周检查血象。6、偶致肝、肾功能损伤。第五节吲哚美辛和硫茚酸一、吲哚美辛（消炎痛）（一）作用特点1、口服吸收完全而迅速，代谢快（t1/2为2小时）。2、解热、消炎、抗风湿作用较强。3、镇痛作用：只对炎性疼痛有效，对非炎性疼痛无效。（二）不良反应和注意事项不良反应较多，发生率在35~50％。1、胃肠道反应如恶心、呕吐、腹痛、溃疡，甚至引起出血和穿孔等。2、中枢神经症状如头痛、眩晕、精神异常。3、偶见视力障碍、粒细胞减少、再生障碍性贫血、肝功能损伤及皮疹、哮喘等。4、过敏反应在儿童中较多见，甚至有死亡病例。5、溃疡病史者、肝功能不全者、孕妇忌用，小儿慎用。二、硫茚酸（舒林酸）（一）作用特点和用途1、解热、消炎、抗风湿作用较强，其代谢后的硫化物作用更强。舒林酸硫化物（活性增强、代谢更慢）舒林酸（肝肠循环）舒林酸亚砜（无活性）2、口服吸收完全而迅速，两小时后出现活性代谢物硫化物。3、母药和活性代谢物消除缓慢（舒林酸t1/2为7小时，舒林酸硫化物t1/2长达18小时），母药有肝肠循环，血药浓度时间曲线后段平缓，出现多峰。（图2-2）舒林酸片剂舒林酸胶囊剂（宁波制药厂）（二）不良反应和注意事项不良反应较少而轻，最多见的是胃肠道反应。第六节灭酸类此类药物中最受欢迎的是双氯灭痛双氯灭痛（一）药动学特性

1、口服吸收迅速（1~1.5小时达血浓高峰）；2、血浆蛋白结合率高（大于99％）；3、排泄快（t1/2为1.1~1.8小时），长期服用无积蓄作用；4、个体差异小。（二）作用特点及用途

1、抗炎作用比氟灭酸、甲灭酸强，主要用于抗风湿；2、镇痛作用比吲哚美辛强2~2.5倍，比阿斯匹林强26~50倍，用于慢性钝痛；（三）不良反应

不良反应小，偶可使肝功能异常，白细胞减少。其它品种：氟灭酸、甲灭酸、氯灭酸、甲氯灭酸。3、使用剂量是现行解热镇痛药中最小的品种之一；4、副作用小。第七节丙酸类布洛芬、酮基布洛芬、芬布芬、萘普生等一、共性

都有解热、镇痛、抗炎作用，口服吸收迅速完全，血浆蛋白结合率高，不良反应主要为较阿斯匹林轻的胃肠道反应。萘普生的t1/2长，抗炎止痛效果好。二、布洛芬（一）药动学特性

口服吸收迅速,血浆蛋白结合率高,排泄快且完全。（二）作用特性和用途

消炎镇痛作用比阿斯匹林强16~32倍。适用于各种炎症和慢性钝痛。（三）不良反应和注意事项

不良反应较轻，1、主要为腹痛、恶心、烧心、腹部不适和胀满感。2、其它少见的不良反应有：血小板减少症、皮疹、头痛、头晕、视觉障碍、体液贮留。孕妇、乳母不宜用。第八节昔康类吡罗昔康替诺昔康一、吡罗昔康（炎痛喜康）

（一）药动学特性

吸收迅速，排泄慢，T1/2长达35~45小时。（二）作用和用途

1、有很强的解热、镇痛、抗炎和抗痛风作用。2、是第一个长效抗风湿药，用于风湿和类风湿关节炎，有一定消肿作用。3、对各种原因的疼痛（创伤后疼痛、手术疼痛）均有镇痛作用且起效迅速。4、用于各种原因引起的疼痛。（三）不良反应和注意事项

不良反应发生率低1、主要为胃肠道反应。2、偶有过敏性皮疹，少数患者可出现水肿，主要是踝关节水肿。3、长期服用应注意血象及肝、肾功能。二、替诺昔康长效解热镇痛抗炎药物，作用和用途与吡罗昔康（炎痛喜康）相似，吸收完全，副作用很小。其治疗指数优于吡罗昔康、吲哚美辛。第九节解热镇痛药的组方原则

1、小剂量解热镇痛药之间作用相互增强。2、小剂量解热镇痛药与镇静药（如苯巴比妥）合用有协同作用。3、加用小剂量兴奋药（如咖啡因）对抗中枢抑制作用，使病人不致感到疲倦、嗜睡。4、合用抗过敏药（如扑尔敏），对抗感冒发烧头痛的过敏因素。第十节抗痛风药一、痛风的基本知识痛风：由于嘌呤代谢紊乱，尿酸产生过量，沉积于关节、