肿瘤免疫治疗相关不良反应管理课件

肿瘤免疫治疗相关不良反应管理陈展洪林曲魏丽汪田甜董敏吴祥元中山大学附属第三医院肿瘤内科2020年5月10日.肿瘤免疫治疗相关不良反应管理陈展洪林曲魏丽汪田甜董敏1IO:ImmunecheckpointinhibitorAACRcancerprogressreport2017几千年来，肿瘤治疗出现的第一个支柱——手术；1896年，增加了第二个支柱——放射治疗；随后在20世纪40年代早期，第三个治疗支柱——细胞毒性化疗出现。在20世纪90年代后期，引入了第四个支柱——靶向精准治疗。免疫治疗有望成为第五个支柱治疗方式1癌症治疗的支柱免疫检查点抑制剂（IO）：癌症治疗的支柱之一手术放疗化疗靶向免疫IO.IO:Immunecheckpointinhibito2IO免疫检查点抑制剂的作用机制：“刹车理论”.IO免疫检查点抑制剂的作用机制：“刹车理论”.3国外获批的免疫检查点抑制剂及其适应症药物/商品名公司分类已批准的适应症Opdivo

NivolumabBMSPD-1抗体黑色素瘤、无驱动基因突变非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、膀胱癌、胃癌、肝细胞癌、携带微卫星不稳定或错配修复基因缺陷的大肠癌KeytrudaPembrolizumabMSDPD-1抗体黑色素瘤、无驱动基因突变非小细胞肺癌、头颈鳞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、头颈鳞癌、膀胱癌、肝细胞癌、胃癌、携带微卫星不稳定或错配修复基因缺陷的实体瘤、宫颈癌、食管癌Libtayocemiplimab-rwlcSanofiPD-1抗体皮肤鳞癌TecentricAtezolizumabRochePD-L1抗体膀胱癌、非小细胞肺癌BavencioavelumabMerckPD-L1抗体膀胱癌、Merkel细胞癌ImfinzidurvalumabAstrazenecaPD-L1抗体膀胱癌YervoyIpilimumabBMSCTLA-4抗体黑色素瘤PMBCLNSCLCSCLCcHLHCCMelanomaMerkelcellcarcinomaCutaneoussquamouscellcarcinomaGastric/GEJcancerRCCUCMSI-highCRCMMR-deficientsolidtumorsHNSCCCervicalcancer.国外获批的免疫检查点抑制剂及其适应症药物/商品名公司分类已批4国内获批的免疫检查点抑制剂、适应症替雷利珠单抗百济霍奇金淋巴瘤三线单药英飞凡AZIII期非小细胞肺癌维持单药泰圣奇ROCHE小细胞肺癌一线联合化疗适应症不断在扩展：O药胃癌……K药食管癌……替雷利珠单抗尿路上皮癌…….国内获批的免疫检查点抑制剂、适应症替雷利珠单抗百济5免疫治疗改变了肺癌的治疗现状:驱动基因突变阴性肺腺癌

pd1联合化疗肿瘤缩小75%2019年11月28日2019年11月28日2020年3月24日2020年3月24日.免疫治疗改变了肺癌的治疗现状:驱动基因突变阴性2019年116免疫治疗改变了肺癌的治疗现状.免疫治疗改变了肺癌的治疗现状.7CONTENTS目录01020304免疫相关不良反应定义与机制免疫相关不良反应常见形式与规律免疫相关不良反应的管理与评估一些相关的临床问题.CONTENTS目录01020304免疫相关不良反应定义与机8irAEs的定义及特征:自身免疫样的炎症反应AnnRheumDis.2018Feb;77(2):162-164.Puzanovetal.JournalforImmunoTherapyofCancer(2017)5:95HornL,etal.JClinOncol.2017Dec10;35(35):3924-3933.定义1免疫抑制剂阻断T细胞负性调控信号解除免疫抑制，增强T细胞抗肿瘤效应的同时，也可能异常增强自身正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡，累及到正常组织时表现出自身免疫样的炎症反应，称为免疫相关的不良反应（immune-relatedadverseevents,irAEs）。耐受性不同主导不同以脏器表现为主导以时间顺序为主导免疫相关不良反应特征化疗不良反应特征最主要的毒性集中在跟免疫相关的器官上，比如，肠道、皮肤、甲状腺和肝脏，肝脏是免疫细胞蛋白的生产地，容易受到攻击。急性期：化疗早期的细胞毒作用，主要是作用在代谢最活跃的细胞，如黏膜细胞，患者会出现不愿意喝水、消化道黏膜损伤、腹泻或食欲不振等；亚急性期：血液毒性，骨髓抑制，红白细胞降低等；后期：神经毒性，约六个月左右出现。耐受性差，严重不良反应发生率高55%耐受性好，严重不良反应发生率低10%Ⅲ-Ⅳ度免疫相关的毒性的发生比例是明显低于化疗所带来的毒性。几乎大部分患者都会发生跟化疗药物相关的毒性，只是在程度上有区别。化疗毒性特别关注Ⅲ-Ⅳ度的毒性。IO毒性谱以脏器表现为主导，严重AE约10%.irAEs的定义及特征:自身免疫样的炎症反应AnnRhe9CONTENTS目录01020304免疫相关不良反应定义与机制免疫相关不良反应常见形式与规律免疫相关不良反应的管理与评估一些相关的临床问题.CONTENTS目录01020304免疫相关不良反应定义与机10毒性谱及发生率：皮肤、内分泌、肺炎、肝炎、神经毒性内分泌甲状腺机能减退甲状腺机能亢进下垂体炎、糖尿病肾上腺功能不全皮肤瘙痒或斑丘疹、白癜风滤泡性或荨麻疹性皮炎红斑/苔癣性皮疹Sweet综合征全层坏死松解症StevensJohnson综合征心肺心包炎，心肌炎、心衰非感染性肺炎弥漫性肺泡炎肝肝炎、转氨酶升高眼巩膜炎、结膜炎虹膜炎、葡萄膜炎肾间质性肾炎肾小球肾炎、肾衰胃肠结肠炎小肠炎胰腺炎肠穿孔神经肌肉神经炎、脑膜炎格林-巴利综合征肌无力综合征、肌炎关节炎，关节痛RemonJ,etal.JournalofThoracicDisease,2018,10(Suppl13):S1516.WangDY,etal.CancerJ.2018Jan/Feb;24(1):36-40.内分泌毒性全部等级毒性10%眼毒性全部等级毒性1%肺炎全部等级毒性3%3-4级毒性1%心肌炎全部等级毒性0.06%5级毒性＜0.01%神经毒性全部等级毒性3%3-4级毒性1%皮肤毒性全部等级毒性17%3-4级毒性2%胃肠毒性全部等级毒性2%3-4级毒性1%肝炎全部等级毒性3%3-4级毒性1%.毒性谱及发生率：皮肤、内分泌、肺炎、肝炎、神经毒性内分泌皮肤11病例1：剥脱性皮炎/TEN死亡风险35%VDP方案的使用使得患者转危为安疗效PR2020年4月10日2020年4月20日2020年5月7日2020年5月7日.病例1：剥脱性皮炎/TEN死亡风险35%2020年4月10日12病例2：SJS-like皮疹2019年10月11日SJSlike皮疹死亡率高达30%使用VCR+激素+丙球快速缓解2019年11月5日.病例2：SJS-like皮疹2019年10月11日SJS13irAE时间规律050100150200250300自首次给药起时间，天012345678患者大致比例(%)RobertC,etal.Manuscriptsubmitted:Oncologist.。WeberJ,etal.JClinOncol.2012;30:2691–2697.01424681012ToxicityGradeIpilimumab2皮肤毒性

胃肠道(腹泻，肠炎)肝脏内分泌(垂体炎)甲状腺功能减退甲状腺功能亢进肠炎严重的皮肤反应肝脏毒性肺炎Pembrolizumab1自首次给药起时间，周irAE大体在1-6个月内发生，大部分可逆，少部分不可逆皮肤毒性通常用药后2-3周开始出现胃肠道毒性通常用药后5周左右出现肝脏和内分泌毒性通常用药后6-7周出现毒性出现时间：肝脏>肺炎>肠炎>甲减>甲亢>严重皮肤毒性时间跨度不一致：内分泌毒性恢复时间最长。.irAE时间规律050100150200250300自首次给141.CTLA-4致死性irAE最常见是肠炎，其次为心脏毒性和感染；致死性irAE1.08%

2.PD-1(L)1抗体致死性irAE最常见是肺炎和肝炎，其次为心脏毒性和感染；致死性irAE0.36-0.38%

3.联合使用以结肠炎、心肌炎最为常见；致死性irAE1.23%

4.化疗相关死亡发生率0.9%，靶向药物0-4%。5.

WHO药物警戒数据库报道：毒性致死率0.3-1.3%JAMAoncology致死性irAE0.68%131/19217例DanielY.Wang,etal.2018JAMAOncology.1.CTLA-4致死性irAE最常见是肠炎，其次为心脏毒性和15发生致死性irAE，有时候往往多系统出现DanielY.Wang,etal.2018JAMAOncology.发生致死性irAE，有时候往往多系统出现DanielY.16联合治疗不良反应明显增加！CSCO指南2019毒性：联合治疗＞anti-CTLA-4＞anti-PD-1＞anti-PD-L1真实世界情况复杂，ICIs与多种手段联合使用毒性增加部分irAEs的实际发生率可能高于临床试验报道ICI联合化疗，3度以上不良反应43.7%.联合治疗不良反应明显增加！CSCO指南2019毒性：联合17小结免疫检查点抑制剂（IO）是广谱的癌症治疗手段irAEs可累及多个器官如皮肤、肠道、肝肺肾心等，总体安全性良好，严重不良反应10%致死性irAE发生率0.68%(0.3-1.3%)，应对致死性的irAE成为临床医生的主要挑战之一多系统irAE的重叠出现，使得挑战更大！.小结免疫检查点抑制剂（IO）是广谱的癌症治疗手段.18CONTENTS目录01020304免疫相关不良反应定义与机制免疫相关不良反应常见形式与规律免疫相关不良反应的管理与评估一些相关的临床问题.CONTENTS目录01020304免疫相关不良反应定义与机19免疫相关不良反应的管理基本原则.免疫相关不良反应的管理基本原则.20早发现早治疗是关键，患者教育及全程管理至关重要告知患者免疫相关不良反应的特点，主动报告视频文件温馨提示：哪些情况需要及时就诊，合并用药药物治疗日记卡，提醒社区接诊医生主动随访，专人管理微信或者在线app全程管理跟进.早发现早治疗是关键，患者教育及全程管理至关重要告知患者免疫相21治疗前基线检查治疗前常规筛查病史详细询问既往史，包括自身免疫性疾病、感染性疾病、及器官特异性疾病病史肠道功能的基线评估（如肠蠕动能力、便秘情况）血液检查CBC；CMP；TSH；HbA1c；T4；总CK感染性疾病筛查：HBsAg,、HBsAb、HBcAb、hCAb、CMV抗体、T-spot检测、HIV抗体、HIV抗原（p24）；血脂分析皮肤科查体皮肤、黏膜检查，记录病变的类型和程度肺部检查基础状态下和活动性心脏检查过程中的血氧饱和度心脏检查ECG；肌钙蛋白I或T值：基线水平及连续6周的测量值对有基线存在器质性疾病或存在器官特异性毒性风险人群进行的补充筛查项目内分泌检查早上8点皮质醇水平；早上8点ACTH水平心脏检查脑钠肽（BNP）或氮末端B型脑钠肽前体（NTpro-BNP）肺部检查PFTs；6MWT.治疗前基线检查治疗前常规筛查病史详细询问既往史，包括自身免疫22免疫相关不良反应的诊断ICIs后出现新症状或体征/原症状加重irAEs?实验室/影像学诊断靶器官？肿瘤进展/感染？符合炎症性疾病表现排除irAEs分级处理建议在排除诊断的同时先按irAEs的原则处理，同时兼顾感染性疾病的治疗，直至发现明确病因激素治疗有效活检或病原学确认排除irAEs不能排除irAEs治疗肿瘤/感染irAEs+抗感染合并用药？超进展、进展、合并用药、合并症.免疫相关不良反应的诊断ICIs后出现新症状或体征/原症状加重23irAE的处理原则：1度不用激素、2度口服激素，3度静脉激素，4度静脉激素（必要时冲击治疗）+ICU支持分级糖皮质激素其他免疫抑制剂免疫治疗G1-轻度

不推荐

不推荐

推荐继续使用G2-中度

局部使用糖皮质激素，或全身使用糖皮质激素，口服泼尼松0.5~1mg/kg/d

不推荐

暂停使用G3-重度

全身糖皮质激素治疗，口服泼尼松或静脉使用1~2mg/kg/d甲基泼尼松龙

对糖皮质激素治疗3~5天后症状未能缓解的患者，可考虑在专科医生指导下使用

停用，基于患者的风险/获益比讨论是否恢复免疫治疗G4-危及生命毒性

全身糖皮质激素治疗，静脉使用甲基泼尼松龙1~2mg/kg/d，连续3天，后逐渐减量至1mg/kg/d

对糖皮质激素治疗3~5天后症状未能缓解的患者，可考虑在专科医生指导下使用

永久停用中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南70%-80%irAEs可以通过暂停给药±皮质类固醇激素得以控制，且可以逆转.irAE的处理原则：1度不用激素、2度口服激素，3度静脉激素24激素使用方案推荐强的松1-2mg/kg；格林巴利综合症、脑炎、横贯性脊髓炎、心肌炎等危及生命的irAE，推荐大剂量激素冲击治疗：甲强龙1g/天，3-5天；症状控制至0-1级后逐渐减量，减量过程足够长（大于4周，甚至6-8周），以避免复发，尤其是免疫相关性肺炎和肝炎;

当皮质类固醇减量至≤10mg/天泼尼松时，可以重新给与ICIs治疗糖皮质激素使用：及时、足量、足疗程早期干预可改善irAEs预后.激素使用方案推荐强的松1-2mg/kg；糖皮质激素使用：及时25什么是“激素抵抗型”（steroid-refractory）irAENCCNGuidelinesVersion1.2019ManagementofImmunotherapy–RelatedToxicitiesManagementofImmune-RelatedAdverseEventsinPatientsTreatedWithImmuneCheckpointInhibitorTherapy:AmericanSocietyofClinicalOncologyClinicalPracticeGuideline(2018)WangLX,etal.Cancer.2019Oct3.doi:10.1002/cncr.3254248-72小时内是否对激素反应尤其重要NCCN“……如糖皮质激素抵抗或使用3天后（不良反应）无改善，则考虑加用（其他免疫抑制剂）”“激素抵抗型”irAE一般具有三个特征：初始使用高剂量激素后因症状无改善或激素减量时症状复燃，需重新加大激素剂量需额外加用其他免疫抑制剂（如英夫利昔单抗、麦考酚酯）和/或加大激素剂量仍不能避免患者死亡.什么是“激素抵抗型”（steroid-refractory）26目前指南对“激素抵抗型”irAE处理的建议CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南.2019分类I级推荐II级推荐肝脏毒性静脉使用甲基泼尼松龙，1~2mg/kg，待肝脏毒性降至2级后，可等效改换口服的泼尼松并继续缓慢减量，总疗程至少4周。3天后如肝功能无好转，考虑加用麦考酚酯（500~1000mg，2次/日），不推荐使用英夫利昔单抗如麦考酚酯效果仍不佳，可选加用他克莫司胃肠毒性静脉甲基泼尼松龙2mg/(kg·d)，无需等待结肠镜检查即可开始激素治疗。如48小时激素治疗无改善或加重，在继续应用激素的同时考虑加用英夫利昔单抗。如果英夫利昔单抗耐药，考虑维多珠单抗肺毒性静脉滴注甲基泼尼松龙，2mg/(kg·d)，酌情行肺通气治疗；激素治疗48小时后，若临床症状改善，继续治疗至症状改善至≤G1，然后在4~6周内逐步减量；若无明显改善，可考虑接受英夫利昔单抗（5mg/kg）静脉滴注，或麦考酚酯，1g/次，2次/日，或静脉注射免疫球蛋白以CSCO指南对免疫相关性肝脏、胃肠和肺毒性的处理为例，均推荐在激素无效后加用其他免疫抑制剂.目前指南对“激素抵抗型”irAE处理的建议CSCO免疫检查点27大剂量丙球冲击：激素的最佳搭档调节B细胞及T细胞功能中和炎性因子被动免疫,降低感染风险促进PD-1抗体清除代谢PD-抗体的Fc与FCRn结合减少溶酶体降解，延长半衰期；丙球与PD-1抗体竞争结合FCRn，增加其降解万金油！对重症患者，推荐与激素同时使用.大剂量丙球冲击：激素的最佳搭档调节B细胞及T细胞功能万金油！28新视角：能否根据免疫病理类型指导早期处理？MartinsF,etal.LancetOncol.2019Jan;20(1):e54-e64.新视角：能否根据免疫病理类型指导早期处理？MartinsF29能否预测“激素抵抗型”irAE的发生？GeukesFoppenMH,etal.ESMOOpen.2018Jan13;3(1):e000278ManagementofImmune-RelatedAdverseEventsinPatientsTreatedWithImmuneCheckpointInhibitorTherapy:AmericanSocietyofClinicalOncologyClinicalPracticeGuideline(2018)目前缺乏可靠的生物标志物预测“激素抵抗型”irAE的发生，ASCO指南仅推荐免疫相关性结肠炎内镜检查发现溃疡作为激素抵抗和英夫利昔单抗早期干预的预测指标.能否预测“激素抵抗型”irAE的发生？GeukesFopp30StroudCRG,etal.WCLC2017OA03.05一项回顾性研究纳入87例接受纳武利尤单抗治疗的以肺癌为主的肿瘤患者，其中34例发生激素抵抗型irAE，接受托珠单抗治疗后27例（79.4%）获得明显的临床改善，且52.9%的患者只需一次治疗即可明显缓解。托珠单抗对患者OS也没有明显影响托珠单抗不影响OS.StroudCRG,etal.WCLC2017OA31临床重点关注不良反应免疫相关性心肌炎免疫相关性肺炎免疫相关性肝炎免疫相关性内分泌毒性（隐匿性）甲状腺功能减退，甲亢（常转变为甲减）肾上腺皮质功能减退垂体炎1型糖尿病神经毒性.临床重点关注不良反应免疫相关性心肌炎.32DanielY.Wang,etal.2018JAMAONcology肺炎：~17%心肌炎：39.7%致死性irAE：0.68%，心肌炎死亡风险最高39.7%19217例患者中131发生了致死性irAE，总体发生率0.68%当对不同类型的irAE进行死亡率评估时，心肌炎的死亡风险最高（52/131例，39.7％）。肝炎、肺炎、肾炎和神经系统事件患者的死亡率在10%至17%之间，而垂体炎、肾上腺功能不全和结肠炎病例致命者≤5%。.DanielY.Wang,etal.2018JAMA33心肌炎、心包炎、心律失常、心室功能受损伴心力衰竭和血管炎定义：体征和症状包括胸痛、心律失常、心悸、外周水肿、进行性或急性呼吸困难、胸腔积液、乏力。诊断流程：基线时ECG考虑肌钙蛋白，特别是接受联合免疫治疗的患者根据心脏病学的指导进行其他检查，可包括压力测试心导管检查心脏MRI分级处理1级：心脏生物标志物检查异常，包括异常ECG2级：筛查检查异常伴轻微症状3级：检查结果中等异常或存在轻度活动性症状4级：中等-严重失代偿，需IV给药治疗或干预措施，

危及生命的疾病针对潜在心脏损害进行所有级别的检查并给予干预措施，考虑以下：暂停ICPi并在1级后永久停用快速给予高剂量糖皮质激素(泼尼松1-2mg/kg)(根据症状口服或静脉给药)患者住院，心脏病咨询心脏症状处理，根据ACC/AHA指南和心脏病学指导对于肌钙蛋白升高或传导异常的患者，立即转至冠心病监护治疗病房对于高剂量糖皮质激素治疗不能立刻起效的患者，考虑早期给予心脏移植排斥反应剂量的糖皮质激素(甲基泼尼松龙1g每天)并加用麦考酚酯、英夫利昔单抗或抗胸腺细胞球蛋白合格声明：治疗推荐是基于轶事证据和危及生命的心血管并发症的性质。针对所有级别的并发症推荐暂停ICPi治疗。再次给予ICPi治疗的适用性尚且未知。需注意英夫利昔单抗与心力衰竭相关，且对于中重度衰竭患者禁用高剂量。出现体征/症状时(考虑心脏病学咨询)ECG肌钙蛋白BNP超声心动图CXRBrahmerJR,etal.JClinOncol.2018Feb14:JCO2017776385.ASCO.心肌炎、心包炎、心律失常、心室功能受损伴心力衰竭和血管炎定义34心肌炎的抢救：除了激素，其他必须知道的免疫抑制剂阿巴西普（abatacept）（CTLA-4激动剂）NEJM阿伦单抗（抗CD52单克隆抗体）NEJM英夫利昔单抗（特异性阻断α肿瘤坏死因子的人鼠嵌合型单克隆抗体）抗胸腺细胞球蛋白（ATG）NEJM麦考酚酯.心肌炎的抢救：除了激素，其他必须知道的免疫抑制剂阿巴西普（a35常见表现：呼吸困难（53%）咳嗽（35%）、发热（12%）、胸痛(7%）约1/3患者无症状，仅有影像学异常CT分类：机化性，磨玻璃样，间质性，高敏性，非特异性发生时间跨度大：9天-19个月，中位2.5个月72%为G1-2，大都需要免疫抑制治疗鉴别于：肺部感染、肿瘤淋巴管扩散、弥漫性肺泡出血等免疫相关肺炎.常见表现：呼吸困难（53%）咳嗽（35%）、发热（12%）、36免疫相关肺炎的危险因素肿瘤类型：NSCLC，鳞癌？治疗方案：联合＞单药联合TKI基础疾病：间质性肺部疾病活动性肺部感染治疗药物：PD-1抗体VsPD-L1抗体(3.6%Vs1.4%）既往治疗情况：初始:经治（4.9%:3.0%)既往使用TKI肺部放疗免疫相关肺炎发生率临床实验：3-5%；真实世界：19%1.Chest.

2017Aug;152(2):271-281;2.JClinOncol.

2017Mar;35(7):709-717;3.FrontPharmacol.2018Dec11;9:1430是接受ICB治疗肺癌毒性致死的主要原因之一种族？PACIFIC研究，亚洲患者肺炎发生率更高年龄大于65岁、PS2分肺癌患者用PD1抗体需要谨慎.免疫相关肺炎的危险因素肿瘤类型：NSCLC，鳞癌？治疗方案：37免疫相关性肺炎的管理分级描述推荐处理检查和评估G1无症状；局限于单个肺叶或＜25%肺实质暂停免疫治疗1-2周内评估3-4周后影像评估，无变化或好转密切随访并恢复治疗；若进展升级治疗基线：胸片/胸部CT1-2周内评估：H&P,血氧3-4周后胸片或者胸部CTG2新症状或症状加重；累及多个肺叶且达到25-50%肺实质；影响日常生活；需要使用药物干预暂停免疫治疗；静脉甲强龙1-2mg/kg；若无改善，按3-4级处理；不能除外感染考虑经验性使用抗生素基线：胸片/胸部CT考虑感染：咽拭子，痰/血/尿培养等酌情考虑支气管肺泡灌洗每3-7天监测：H&P，血氧每3-4周复查胸部CT不典型病变可考虑活检G3-4累及所有肺叶或＞50%肺实质；日常活动受限；危及生命永久停止免疫治疗住院治疗，肺通气治疗经验性抗感染静脉甲强龙2mg/kg；48小时无缓解考虑TNF-a单抗或MMF，大剂量丙球85%患者经停药及激素可缓解困难在于激素长时间的使用造成的机会性感染、减药过程中病情反复等问题.免疫相关性肺炎的管理分级描述推荐处理检查和评估G1无症状；局38我们的经验：免疫相关严重肺炎如何处理？VDP方案联合抗感染等最佳支持治疗2020年3月17日2020年3月31日晚期肺腺癌，使用PD-L1抗体2小时后出现血氧饱和度急剧下降至88%，并陷入浅昏迷，考虑免疫相关肺炎3级，积极处理后好转出院.我们的经验：免疫相关严重肺炎如何处理？VDP方案2020年339免疫相关性肝炎的管理.免疫相关性肝炎的管理.40重症免疫相关肝炎：及时、积极的多联免疫抑制治疗.重症免疫相关肝炎：及时、积极的多联免疫抑制治疗.41毒性与疗效相关:多系统毒性往往效果好，但是处理难度也最大AEs的数量与ORR相关QuantityofAEsGrade¾AEsAllAny

No1-2AEs≧3YesNoN5762553212421318588ORR(%)31.448.617.846.784.627.531.5多数研究认为irAEs与有效率及生存时间相关尤其是皮肤（皮疹，白癜风）和内分泌毒性WeberJS.JCO2017;35:785-792；HarataniK.JAMAOncol.2018;4(3):374-378.irAEs提示免疫系统活化强度肺癌：irAE与PFS，OS相关irAE组.毒性与疗效相关:多系统毒性往往效果好，但是处理难度也最大A42CONTENTS目录01020304免疫相关不良反应定义与机制免疫相关不良反应常见形式与规律免疫相关不良反应的管理与评估一些相关的临床问题.CONTENTS目录01020304免疫相关不良反应定义与机43irAEs的治疗（糖皮质激素治疗）是否会降低ICI的疗效?短程用药用于处理irAE时，使用短程激素无不良影响WeberetalASCO2017用高剂量的类固醇或英利昔单抗治疗有胃肠道毒性的患者对ORR无不利影响HorvatetalJCO2016

用类固醇治疗ipilimumab导致的irAEs无不利影响长期使用在基线时服用类固醇或其他免疫抑制药物的患者从ICI获益减少Arbour

etalJCO2018-lungcancer

seriesMenziesetalAnnOnc

2016,Gutzmer

etalEJC

2017自身免疫性疾病患者已经处于免疫抑制状态，对PD-1单抗

的反应率较低一项回顾性研究纳入了790例接受免疫检查点阻断治疗的晚期黑色素瘤患者,在接受糖皮质激素或英夫利西单抗治疗免疫治疗相关不良事件的亚组中,严重感染的发生率为13.5%。鉴于机会性感染的潜在风脸,当患者需要每日服用20mg强的松或相当的药物并且至少服用4周时,临床医师应考虑使用SMZ预防卡氏肺囊虫病。.irAEs的治疗（糖皮质激素治疗）是否会降低ICI的疗效?短44无前瞻性试验来说明此问题52%的可能会再次出现irAESantiniFC,etal.CancerImmunolRes.2018Sep;6(9):1093-1099.PollackMH,etal.AnnOncol.2018Jan1;29(1):250-255.再次使用免疫检查点抑制剂，需十分谨慎再次使用PD-1治疗未增加新的免疫相关不良反应再次使用PD-1治疗irAE发生率52%绝对禁止再次使用的情况主要是危及生命的毒性反应，特别是累及心脏，肺部以及神经系统的毒性反应。权衡利弊，可考虑选择毒性更低的方案.无前瞻性试验来说明此问题52%的可能会再次出现irAE45导致PD-1抑制剂暂停使用或永久停用的指征暂时停用永久停用2级肺炎3级或4级肺炎2级或3级结肠炎3级或4级肾炎有症状的垂体炎在12周内未恢复至0-1级的持续性2-3级不良反应2级肾炎在12周内不能降低激素（强的松或其他等效激素）剂量至≤10mg3级甲亢复发的任何3级或严重不良反应其他严重或3级不良反应3或4级输液相关不良反应其他威胁生命的不良反应：心肌炎、剥脱性皮炎等.导致PD-1抑制剂暂停使用或永久停用的指征暂时停用永久停用246抗生素对PD-1抗体疗效的影响PD-1治疗期间，使用广谱抗生素，明显降低PD-1的疗效，缩短生存期没有明确的细菌感染证据，不要滥用广谱抗生素;有适应症时，必须合理使用抗生素;以上仅为回顾性分析结果，并非大规模随机对照临床研究;肠道菌群移植？补充益生菌？.抗生素对PD-1抗体疗效的影响PD-1治疗期间，使用广谱抗生47晚期恶病质综合征，分解代谢活性高，蛋白清除率快，PD-1抗体清除快，疗效差年老，体弱患者使用ICIs无差异；恶病质效果差

JThoracOncol.2019May20.pii:S1556-0864(19)30376-4ClinCancerRes.2018Dec1;24(23):5841-5849大于70岁，ECOG评分2分的患者，接受PD-1抗体治疗安全性与总人群无差异.晚期恶病质综合征，分解代谢活性高，蛋白清除率快，PD-1抗体48特殊人群使用ICis的风险：权衡利弊特殊患者自身免疫性疾病HBV/HCV/HIV感染患者肝肾功能不全以及高龄患者可依据风险获益决定是否接受ICIs治疗可能会导致原有免疫疾病的加重，需更严密的监测器官或造血干细胞移植患者可以使用毒性谱无差异，耐受好实体脏器移植可能导致移植失败对于肾脏移植患者可能导致肾脏排异引起肾衰竭，但可以通过透析替代，对于其他脏器移植患者，如果需要使用，必须平衡风险，无其他肿瘤有效治疗手段，使用期间需要密切监测；骨髓移植者接受PD-1抗体治疗增加GVHD风险，副反应发生率高药物不依赖肝肾代谢，因肿瘤导致的肝肾功能减退，可放宽指征≥65岁vs＜65岁，安全性相当，毒副反应处理时使用免疫抑制剂需谨慎不是ICIs治疗的绝对禁忌症，缺少大样本数据，依据收益/风险比，医患双方讨论决策，加强监测.特殊人群使用ICis的风险：权衡利弊特殊患者自身免疫性疾病H4966岁女性患者，NSCLC多发转移，接受Nivolumab治疗3周期出现上睑下垂，复视、近端肌肉的急性疼痛、胸痛和心电图异常，肌钙蛋白T（1616ng/L）和BNP（4172ng/L）水平升高，心脏磁共振成像证实心肌炎肌电图显示无肌神经肌肉功能障碍的肌源性疾病，肌肉活检显示肌炎。诊断：irAE

心肌炎（2级）肌炎（3级）病例3：非小细胞肺癌多发转移NEnglJMed.2019Jun13;380(24):2377-2379..66岁女性患者，NSCLC多发转移，接受Nivolumab治50入院后行甲强龙冲击治疗（500mg/d，持续3天）第7天开始血浆置换术，nivolumab的浓度降至5.6μg/ml。但肌钙蛋白持续升高，同时伴随着频发室性早搏第17天开始静脉注射阿巴西普（每2周500mg，共5剂）。肌钙蛋白水平迅速下降，心室过度兴奋在3周内消退。射血分数保持正常，心肌炎（心律失常）和肌炎（肌肉无力和面瘫）的症状逐渐减少。住院治疗2月后康复出院。CT复查提示肿瘤完全消失。病例3：非小细胞肺癌多发转移NEnglJMed.2019Jun13;380(24):2377-2379..病例3：非小细胞肺癌多发转移NEnglJMed.251治疗时间病灶部位及BCLC分期治疗方案疗效2016.9-2017.4巨块型肝癌多发子灶、门脉右支受侵BCLC-CTACE、右半肝切除术DFS7个月2017.4-2018.8肺、肝BCLC-CTACE、TACE+支气管动脉灌注化疗术、索拉非尼PFS16月2018.8至今肺、肝BCLC-C化疗、nivolumab+化疗、nivolumab单药PFS21

月OS>42月病情持续缓解，病灶接近消失病例4：右肝巨块型肝癌并门脉右支受侵诊治过程回顾.治疗时间病灶部位及BCLC分期治疗方案疗效2016.9-20522018-7-2

2019-10-15病情持续缓解，病灶接近消失2018-7-2CT对比2019-10-15CT

.2018-7-22019-10-15病情持续532019.3.7右半肝切除+取栓术55岁慢性乙肝患者，男性，AFP283.4MRI增强提示肝癌并PVTT形成BCLC-CChildpughA2018年12月21日行PD-1抗体+仑伐替尼治疗，2月后肿瘤缩小病例5：PD1+仑伐替尼新辅助治疗.2019.3.7右半肝切除+取栓术55岁慢性乙肝患者，男54抗病毒治疗、激素及护肝降酶治疗后行肝脏穿刺活检而后转氨酶逐渐降至正常术后第6天出现转氨酶急剧上升并肝多发占位病例5：PD1+仑伐替尼新辅助治疗术后出现转氨酶升高及肝占位.抗病毒治疗、激素及护肝降酶治疗后行肝脏穿刺活检术后第6天出现55术后20天（使用仑伐替尼27天，使用O药43天之后），患者出现皮疹、甲状腺功能异常及肺炎.术后20天（使用仑伐替尼27天，使用O药43天之后），患者出56联合治疗帮助了患者，在联合治疗过程中出现了肝脏、皮肤、甲状腺及肺部的毒性，处理好毒性至关重要！病例5：PD1+仑伐替尼新辅助治疗治疗经过.联合治疗帮助了患者，在联合治疗过程中出现了肝脏、皮肤、甲状腺57总结01免疫治疗是癌症治疗重要手段，规范用药，做好不良反应管理很重要02irAE致死率0.68%，心肌炎，肺炎，肝炎、结肠炎和神经系统事件导致的死亡确实可能发生，需要警惕，需要多学科通力抢救患者；03irAE管理的关键在于早诊断和早干预,动态密切观察，大多数irAE可通过暂停给药±皮质类固醇激素得以控制，且大部分可以逆转；短程激素治疗不影响免疫治疗疗效04irAE的处理原则：1度不用激素、2度口服激素，3度静脉激素，4度静脉激素（必要时冲击治疗）+ICU支持；VDP方案是个不错的方案。严重irAE的处理，除了激素之外，还有托珠单抗、环孢素A、他克莫司、MMF、阿巴西普、阿伦单抗、英夫利昔单抗及ATG等免疫抑制剂05.总结01免疫治疗是癌症治疗重要手段，规范用药，做好不58谢谢大家聆听！此幻灯在吴祥元教授指导下完成，特别感谢！.谢谢大家聆听！此幻灯在吴祥元教授指导下完成，特别感谢！.59肿瘤免疫治疗相关不良反应管理陈展洪林曲魏丽汪田甜董敏吴祥元中山大学附属第三医院肿瘤内科2020年5月10日.肿瘤免疫治疗相关不良反应管理陈展洪林曲魏丽汪田甜董敏60IO:ImmunecheckpointinhibitorAACRcancerprogressreport2017几千年来，肿瘤治疗出现的第一个支柱——手术；1896年，增加了第二个支柱——放射治疗；随后在20世纪40年代早期，第三个治疗支柱——细胞毒性化疗出现。在20世纪90年代后期，引入了第四个支柱——靶向精准治疗。免疫治疗有望成为第五个支柱治疗方式1癌症治疗的支柱免疫检查点抑制剂（IO）：癌症治疗的支柱之一手术放疗化疗靶向免疫IO.IO:Immunecheckpointinhibito61IO免疫检查点抑制剂的作用机制：“刹车理论”.IO免疫检查点抑制剂的作用机制：“刹车理论”.62国外获批的免疫检查点抑制剂及其适应症药物/商品名公司分类已批准的适应症Opdivo

NivolumabBMSPD-1抗体黑色素瘤、无驱动基因突变非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、膀胱癌、胃癌、肝细胞癌、携带微卫星不稳定或错配修复基因缺陷的大肠癌KeytrudaPembrolizumabMSDPD-1抗体黑色素瘤、无驱动基因突变非小细胞肺癌、头颈鳞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、头颈鳞癌、膀胱癌、肝细胞癌、胃癌、携带微卫星不稳定或错配修复基因缺陷的实体瘤、宫颈癌、食管癌Libtayocemiplimab-rwlcSanofiPD-1抗体皮肤鳞癌TecentricAtezolizumabRochePD-L1抗体膀胱癌、非小细胞肺癌BavencioavelumabMerckPD-L1抗体膀胱癌、Merkel细胞癌ImfinzidurvalumabAstrazenecaPD-L1抗体膀胱癌YervoyIpilimumabBMSCTLA-4抗体黑色素瘤PMBCLNSCLCSCLCcHLHCCMelanomaMerkelcellcarcinomaCutaneoussquamouscellcarcinomaGastric/GEJcancerRCCUCMSI-highCRCMMR-deficientsolidtumorsHNSCCCervicalcancer.国外获批的免疫检查点抑制剂及其适应症药物/商品名公司分类已批63国内获批的免疫检查点抑制剂、适应症替雷利珠单抗百济霍奇金淋巴瘤三线单药英飞凡AZIII期非小细胞肺癌维持单药泰圣奇ROCHE小细胞肺癌一线联合化疗适应症不断在扩展：O药胃癌……K药食管癌……替雷利珠单抗尿路上皮癌…….国内获批的免疫检查点抑制剂、适应症替雷利珠单抗百济64免疫治疗改变了肺癌的治疗现状:驱动基因突变阴性肺腺癌

pd1联合化疗肿瘤缩小75%2019年11月28日2019年11月28日2020年3月24日2020年3月24日.免疫治疗改变了肺癌的治疗现状:驱动基因突变阴性2019年1165免疫治疗改变了肺癌的治疗现状.免疫治疗改变了肺癌的治疗现状.66CONTENTS目录01020304免疫相关不良反应定义与机制免疫相关不良反应常见形式与规律免疫相关不良反应的管理与评估一些相关的临床问题.CONTENTS目录01020304免疫相关不良反应定义与机67irAEs的定义及特征:自身免疫样的炎症反应AnnRheumDis.2018Feb;77(2):162-164.Puzanovetal.JournalforImmunoTherapyofCancer(2017)5:95HornL,etal.JClinOncol.2017Dec10;35(35):3924-3933.定义1免疫抑制剂阻断T细胞负性调控信号解除免疫抑制，增强T细胞抗肿瘤效应的同时，也可能异常增强自身正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡，累及到正常组织时表现出自身免疫样的炎症反应，称为免疫相关的不良反应（immune-relatedadverseevents,irAEs）。耐受性不同主导不同以脏器表现为主导以时间顺序为主导免疫相关不良反应特征化疗不良反应特征最主要的毒性集中在跟免疫相关的器官上，比如，肠道、皮肤、甲状腺和肝脏，肝脏是免疫细胞蛋白的生产地，容易受到攻击。急性期：化疗早期的细胞毒作用，主要是作用在代谢最活跃的细胞，如黏膜细胞，患者会出现不愿意喝水、消化道黏膜损伤、腹泻或食欲不振等；亚急性期：血液毒性，骨髓抑制，红白细胞降低等；后期：神经毒性，约六个月左右出现。耐受性差，严重不良反应发生率高55%耐受性好，严重不良反应发生率低10%Ⅲ-Ⅳ度免疫相关的毒性的发生比例是明显低于化疗所带来的毒性。几乎大部分患者都会发生跟化疗药物相关的毒性，只是在程度上有区别。化疗毒性特别关注Ⅲ-Ⅳ度的毒性。IO毒性谱以脏器表现为主导，严重AE约10%.irAEs的定义及特征:自身免疫样的炎症反应AnnRhe68CONTENTS目录01020304免疫相关不良反应定义与机制免疫相关不良反应常见形式与规律免疫相关不良反应的管理与评估一些相关的临床问题.CONTENTS目录01020304免疫相关不良反应定义与机69毒性谱及发生率：皮肤、内分泌、肺炎、肝炎、神经毒性内分泌甲状腺机能减退甲状腺机能亢进下垂体炎、糖尿病肾上腺功能不全皮肤瘙痒或斑丘疹、白癜风滤泡性或荨麻疹性皮炎红斑/苔癣性皮疹Sweet综合征全层坏死松解症StevensJohnson综合征心肺心包炎，心肌炎、心衰非感染性肺炎弥漫性肺泡炎肝肝炎、转氨酶升高眼巩膜炎、结膜炎虹膜炎、葡萄膜炎肾间质性肾炎肾小球肾炎、肾衰胃肠结肠炎小肠炎胰腺炎肠穿孔神经肌肉神经炎、脑膜炎格林-巴利综合征肌无力综合征、肌炎关节炎，关节痛RemonJ,etal.JournalofThoracicDisease,2018,10(Suppl13):S1516.WangDY,etal.CancerJ.2018Jan/Feb;24(1):36-40.内分泌毒性全部等级毒性10%眼毒性全部等级毒性1%肺炎全部等级毒性3%3-4级毒性1%心肌炎全部等级毒性0.06%5级毒性＜0.01%神经毒性全部等级毒性3%3-4级毒性1%皮肤毒性全部等级毒性17%3-4级毒性2%胃肠毒性全部等级毒性2%3-4级毒性1%肝炎全部等级毒性3%3-4级毒性1%.毒性谱及发生率：皮肤、内分泌、肺炎、肝炎、神经毒性内分泌皮肤70病例1：剥脱性皮炎/TEN死亡风险35%VDP方案的使用使得患者转危为安疗效PR2020年4月10日2020年4月20日2020年5月7日2020年5月7日.病例1：剥脱性皮炎/TEN死亡风险35%2020年4月10日71病例2：SJS-like皮疹2019年10月11日SJSlike皮疹死亡率高达30%使用VCR+激素+丙球快速缓解2019年11月5日.病例2：SJS-like皮疹2019年10月11日SJS72irAE时间规律050100150200250300自首次给药起时间，天012345678患者大致比例(%)RobertC,etal.Manuscriptsubmitted:Oncologist.。WeberJ,etal.JClinOncol.2012;30:2691–2697.01424681012ToxicityGradeIpilimumab2皮肤毒性

胃肠道(腹泻，肠炎)肝脏内分泌(垂体炎)甲状腺功能减退甲状腺功能亢进肠炎严重的皮肤反应肝脏毒性肺炎Pembrolizumab1自首次给药起时间，周irAE大体在1-6个月内发生，大部分可逆，少部分不可逆皮肤毒性通常用药后2-3周开始出现胃肠道毒性通常用药后5周左右出现肝脏和内分泌毒性通常用药后6-7周出现毒性出现时间：肝脏>肺炎>肠炎>甲减>甲亢>严重皮肤毒性时间跨度不一致：内分泌毒性恢复时间最长。.irAE时间规律050100150200250300自首次给731.CTLA-4致死性irAE最常见是肠炎，其次为心脏毒性和感染；致死性irAE1.08%

2.PD-1(L)1抗体致死性irAE最常见是肺炎和肝炎，其次为心脏毒性和感染；致死性irAE0.36-0.38%

3.联合使用以结肠炎、心肌炎最为常见；致死性irAE1.23%

4.化疗相关死亡发生率0.9%，靶向药物0-4%。5.

WHO药物警戒数据库报道：毒性致死率0.3-1.3%JAMAoncology致死性irAE0.68%131/19217例DanielY.Wang,etal.2018JAMAOncology.1.CTLA-4致死性irAE最常见是肠炎，其次为心脏毒性和74发生致死性irAE，有时候往往多系统出现DanielY.Wang,etal.2018JAMAOncology.发生致死性irAE，有时候往往多系统出现DanielY.75联合治疗不良反应明显增加！CSCO指南2019毒性：联合治疗＞anti-CTLA-4＞anti-PD-1＞anti-PD-L1真实世界情况复杂，ICIs与多种手段联合使用毒性增加部分irAEs的实际发生率可能高于临床试验报道ICI联合化疗，3度以上不良反应43.7%.联合治疗不良反应明显增加！CSCO指南2019毒性：联合76小结免疫检查点抑制剂（IO）是广谱的癌症治疗手段irAEs可累及多个器官如皮肤、肠道、肝肺肾心等，总体安全性良好，严重不良反应10%致死性irAE发生率0.68%(0.3-1.3%)，应对致死性的irAE成为临床医生的主要挑战之一多系统irAE的重叠出现，使得挑战更大！.小结免疫检查点抑制剂（IO）是广谱的癌症治疗手段.77CONTENTS目录01020304免疫相关不良反应定义与机制免疫相关不良反应常见形式与规律免疫相关不良反应的管理与评估一些相关的临床问题.CONTENTS目录01020304免疫相关不良反应定义与机78免疫相关不良反应的管理基本原则.免疫相关不良反应的管理基本原则.79早发现早治疗是关键，患者教育及全程管理至关重要告知患者免疫相关不良反应的特点，主动报告视频文件温馨提示：哪些情况需要及时就诊，合并用药药物治疗日记卡，提醒社区接诊医生主动随访，专人管理微信或者在线app全程管理跟进.早发现早治疗是关键，患者教育及全程管理至关重要告知患者免疫相80治疗前基线检查治疗前常规筛查病史详细询问既往史，包括自身免疫性疾病、感染性疾病、及器官特异性疾病病史肠道功能的基线评估（如肠蠕动能力、便秘情况）血液检查CBC；CMP；TSH；HbA1c；T4；总CK感染性疾病筛查：HBsAg,、HBsAb、HBcAb、hCAb、CMV抗体、T-spot检测、HIV抗体、HIV抗原（p24）；血脂分析皮肤科查体皮肤、黏膜检查，记录病变的类型和程度肺部检查基础状态下和活动性心脏检查过程中的血氧饱和度心脏检查ECG；肌钙蛋白I或T值：基线水平及连续6周的测量值对有基线存在器质性疾病或存在器官特异性毒性风险人群进行的补充筛查项目内分泌检查早上8点皮质醇水平；早上8点ACTH水平心脏检查脑钠肽（BNP）或氮末端B型脑钠肽前体（NTpro-BNP）肺部检查PFTs；6MWT.治疗前基线检查治疗前常规筛查病史详细询问既往史，包括自身免疫81免疫相关不良反应的诊断ICIs后出现新症状或体征/原症状加重irAEs?实验室/影像学诊断靶器官？肿瘤进展/感染？符合炎症性疾病表现排除irAEs分级处理建议在排除诊断的同时先按irAEs的原则处理，同时兼顾感染性疾病的治疗，直至发现明确病因激素治疗有效活检或病原学确认排除irAEs不能排除irAEs治疗肿瘤/感染irAEs+抗感染合并用药？超进展、进展、合并用药、合并症.免疫相关不良反应的诊断ICIs后出现新症状或体征/原症状加重82irAE的处理原则：1度不用激素、2度口服激素，3度静脉激素，4度静脉激素（必要时冲击治疗）+ICU支持分级糖皮质激素其他免疫抑制剂免疫治疗G1-轻度

不推荐

不推荐

推荐继续使用G2-中度

局部使用糖皮质激素，或全身使用糖皮质激素，口服泼尼松0.5~1mg/kg/d

不推荐

暂停使用G3-重度

全身糖皮质激素治疗，口服泼尼松或静脉使用1~2mg/kg/d甲基泼尼松龙

对糖皮质激素治疗3~5天后症状未能缓解的患者，可考虑在专科医生指导下使用

停用，基于患者的风险/获益比讨论是否恢复免疫治疗G4-危及生命毒性

全身糖皮质激素治疗，静脉使用甲基泼尼松龙1~2mg/kg/d，连续3天，后逐渐减量至1mg/kg/d

对糖皮质激素治疗3~5天后症状未能缓解的患者，可考虑在专科医生指导下使用

永久停用中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南70%-80%irAEs可以通过暂停给药±皮质类固醇激素得以控制，且可以逆转.irAE的处理原则：1度不用激素、2度口服激素，3度静脉激素83激素使用方案推荐强的松1-2mg/kg；格林巴利综合症、脑炎、横贯性脊髓炎、心肌炎等危及生命的irAE，推荐大剂量激素冲击治疗：甲强龙1g/天，3-5天；症状控制至0-1级后逐渐减量，减量过程足够长（大于4周，甚至6-8周），以避免复发，尤其是免疫相关性肺炎和肝炎;

当皮质类固醇减量至≤10mg/天泼尼松时，可以重新给与ICIs治疗糖皮质激素使用：及时、足量、足疗程早期干预可改善irAEs预后.激素使用方案推荐强的松1-2mg/kg；糖皮质激素使用：及时84什么是“激素抵抗型”（steroid-refractory）irAENCCNGuidelinesVersion1.2019ManagementofImmunotherapy–RelatedToxicitiesManagementofImmune-RelatedAdverseEventsinPatientsTreatedWithImmuneCheckpointInhibitorTherapy:AmericanSocietyofClinicalOncologyClinicalPracticeGuideline(2018)WangLX,etal.Cancer.2019Oct3.doi:10.1002/cncr.3254248-72小时内是否对激素反应尤其重要NCCN“……如糖皮质激素抵抗或使用3天后（不良反应）无改善，则考虑加用（其他免疫抑制剂）”“激素抵抗型”irAE一般具有三个特征：初始使用高剂量激素后因症状无改善或激素减量时症状复燃，需重新加大激素剂量需额外加用其他免疫抑制剂（如英夫利昔单抗、麦考酚酯）和/或加大激素剂量仍不能避免患者死亡.什么是“激素抵抗型”（steroid-refractory）85目前指南对“激素抵抗型”irAE处理的建议CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南.2019分类I级推荐II级推荐肝脏毒性静脉使用甲基泼尼松龙，1~2mg/kg，待肝脏毒性降至2级后，可等效改换口服的泼尼松并继续缓慢减量，总疗程至少4周。3天后如肝功能无好转，考虑加用麦考酚酯（500~1000mg，2次/日），不推荐使用英夫利昔单抗如麦考酚酯效果仍不佳，可选加用他克莫司胃肠毒性静脉甲基泼尼松龙2mg/(kg·d)，无需等待结肠镜检查即可开始激素治疗。如48小时激素治疗无改善或加重，在继续应用激素的同时考虑加用英夫利昔单抗。如果英夫利昔单抗耐药，考虑维多珠单抗肺毒性静脉滴注甲基泼尼松龙，2mg/(kg·d)，酌情行肺通气治疗；激素治疗48小时后，若临床症状改善，继续治疗至症状改善至≤G1，然后在4~6周内逐步减量；若无明显改善，可考虑接受英夫利昔单抗（5mg/kg）静脉滴注，或麦考酚酯，1g/次，2次/日，或静脉注射免疫球蛋白以CSCO指南对免疫相关性肝脏、胃肠和肺毒性的处理为例，均推荐在激素无效后加用其他免疫抑制剂.目前指南对“激素抵抗型”irAE处理的建议CSCO免疫检查点86大剂量丙球冲击：激素的最佳搭档调节B细胞及T细胞功能中和炎性因子被动免疫,降低感染风险促进PD-1抗体清除代谢PD-抗体的Fc与FCRn结合减少溶酶体降解，延长半衰期；丙球与PD-1抗体竞争结合FCRn，增加其降解万金油！对重症患者，推荐与激素同时使用.大剂量丙球冲击：激素的最佳搭档调节B细胞及T细胞功能万金油！87新视角：能否根据免疫病理类型指导早期处理？MartinsF,etal.LancetOncol.2019Jan;20(1):e54-e64.新视角：能否根据免疫病理类型指导早期处理？MartinsF88能否预测“激素抵抗型”irAE的发生？GeukesFoppenMH,etal.ESMOOpen.2018Jan13;3(1):e000278ManagementofImmune-RelatedAdverseEventsinPatientsTreatedWithImmuneCheckpointInhibitorTherapy:AmericanSocietyofClinicalOncologyClinicalPracticeGuideline(2018)目前缺乏可靠的生物标志物预测“激素抵抗型”irAE的发生，ASCO指南仅推荐免疫相关性结肠炎内镜检查发现溃疡作为激素抵抗和英夫利昔单抗早期干预的预测指标.能否预测“激素抵抗型”irAE的发生？GeukesFopp89StroudCRG,etal.WCLC2017OA03.05一项回顾性研究纳入87例接受纳武利尤单抗治疗的以肺癌为主的肿瘤患者，其中34例发生激素抵抗型irAE，接受托珠单抗治疗后27例（79.4%）获得明显的临床改善，且52.9%的患者只需一次治疗即可明显缓解。托珠单抗对患者OS也没有明显影响托珠单抗不影响OS.StroudCRG,etal.WCLC2017OA90临床重点关注不良反应免疫相关性心肌炎免疫相关性肺炎免疫相关性肝炎免疫相关性内分泌毒性（隐匿性）甲状腺功能减退，甲亢（常转变为甲减）肾上腺皮质功能减退垂体炎1型糖尿病神经毒性.临床重点关注不良反应免疫相关性心肌炎.91DanielY.Wang,etal.2018JAMAONcology肺炎：~17%心肌炎：39.7%致死性irAE：0.68%，心肌炎死亡风险最高39.7%19217例患者中131发生了致死性irAE，总体发生率0.68%当对不同类型的irAE进行死亡率评估时，心肌炎的死亡风险最高（52/131例，39.7％）。肝炎、肺炎、肾炎和神经系统事件患者的死亡率在10%至17%之间，而垂体炎、肾上腺功能不全和结肠炎病例致命者≤5%。.DanielY.Wang,etal.2018JAMA92心肌炎、心包炎、心律失常、心室功能受损伴心力衰竭和血管炎定义：体征和症状包括胸痛、心律失常、心悸、外周水肿、进行性或急性呼吸困难、胸腔积液、乏力。诊断流程：基线时ECG考虑肌钙蛋白，特别是接受联合免疫治疗的患者根据心脏病学的指导进行其他检查，可包括压力测试心导管检查心脏MRI分级处理1级：心脏生物标志物检查异常，包括异常ECG2级：筛查检查异常伴轻微症状3级：检查结果中等异常或存在轻度活动性症状4级：中等-严重失代偿，需IV给药治疗或干预措施，

危及生命的疾病针对潜在心脏损害进行所有级别的检查并给予干预措施，考虑以下：暂停ICPi并在1级后永久停用快速给予高剂量糖皮质激素(泼尼松1-2mg/kg)(根据症状口服或静脉给药)患者住院，心脏病咨询心脏症状处理，根据ACC/AHA指南和心脏病学指导对于肌钙蛋白升高或传导异常的患者，立即转至冠心病监护治疗病房对于高剂量糖皮质激素治疗不能立刻起效的患者，考虑早期给予心脏移植排斥反应剂量的糖皮质激素(甲基泼尼松龙1g每天)并加用麦考酚酯、英夫利昔单抗或抗胸腺细胞球蛋白合格声明：治疗推荐是基于轶事证据和危及生命的心血管并发症的性质。针对所有级别的并发症推荐暂停ICPi治疗。再次给予ICPi治疗的适用性尚且未知。需注意英夫利昔单抗与心力衰竭相关，且对于中重度衰竭患者禁用高剂量。出现体征/症状时(考虑心脏病学咨询)ECG肌钙蛋白BNP超声心动图CXRBrahmerJR,etal.JClinOncol.2018Feb14:JCO2017776385.ASCO.心肌炎、心包炎、心律失常、心室功能受损伴心力衰竭和血管炎定义93心肌炎的抢救：除了激素，其他必须知道的免疫抑制剂阿巴西普（abatacept）（CTLA-4激动剂）NEJM阿伦单抗（抗CD52单克隆抗体）NEJM英夫利昔单抗（特异性阻断α肿瘤坏死因子的人鼠嵌合型单克隆抗体）抗胸腺细胞球蛋白（ATG）NEJM麦考酚酯.心肌炎的抢救：除了激素，其他必须知道的免疫抑制剂阿巴西普（a94常见表现：呼吸困难（53%）咳嗽（35%）、发热（12%）、胸痛(7%）约1/3患者无症状，仅有影像学异常CT分类：机化性，磨玻璃样，间质性，高敏性，非特异性发生时间跨度大：9天-19个月，中位2.5个月72%为G1-2，大都需要免疫抑制治疗鉴别于：肺部感染、肿瘤淋巴管扩散、弥漫性肺泡出血等免疫相关肺炎.常见表现：呼吸困难（53%）咳嗽（35%）、发热（12%）、95免疫相关肺炎的危险因素肿瘤类型：NSCLC，鳞癌？治疗方案：联合＞单药联合TKI基础疾病：间质性肺部疾病活动性肺部感染治疗药物：PD-1抗体VsPD-L1抗体(3.6%Vs1.4%）既往治疗情况：初始:经治（4.9%:3.0%)既往使用TKI肺部放疗免疫相关肺炎发生率临床实验：3-5%；真实世界：19%1.Chest.

2017Aug;152(2):271-281;2.JClinOncol.

2017Mar;35(7):709-717;3.FrontPharmacol.2018Dec11;9:1430是接受ICB治疗肺癌毒性致死的主要原因之一种族？PACIFIC研究，亚洲患者肺炎发生率更高年龄大于65岁、PS2分肺癌患者用PD1抗体需要谨慎.免疫相关肺炎的危险因素肿瘤类