药物化学磺胺药课件

第三节磺胺类药物及抗菌增效剂AntimicrobialSulfonamidesandAntibacterialSynergists简介磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制从发现、应用到作用机制学说的建立，只有短短十几年的时间简介作用机制的阐明，开辟一条从代谢拮抗寻找新药的途径对药物化学的发展起到了重要的作用磺胺嘧啶Sulfadiazine结构和化学名4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺（4-Amino-N-2-pyrimidinyl-benzene-sulfonamide）发现-百浪多息

1932年Domagk发现了百浪多息（Prontosil）可以使鼠，兔免受链球菌和葡萄球菌的感染次年报告了用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症的第一个病例百浪多息可溶性百浪多息1939年，杜马克被授予诺贝尔医学与生理学奖。发现-磺胺

早在1908年就被合成仅作为合成偶氮染料的中间体建立磺胺类药物的作用机制

磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗干扰了细菌的酶系统对PABA利用FAH2合成过程和磺胺类作用机理竞争性拮抗Bell-Roblin指出：磺胺类药物能和PABA竞争性拮抗分子大小和电荷分布极为相似的缘故选择性磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取FAH2微生物对磺胺类药物都敏感微生物靠自身合成FAH2一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续代谢拮抗与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成（LethalSynthesis），从而影响细胞的生长抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理（Bioisosterism）代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟酸碱性Sulfadiazine钠盐水溶液能吸收空气中二氧化碳，析出Sulfadiazine沉淀稀盐酸、强碱中溶解磺胺嘧啶盐磺胺嘧啶银具有抗菌作用和收敛作用，用于烧伤、烫伤创面的抗感染，对绿脓杆菌有抑制作用磺胺嘧啶锌用于烧伤、烫伤创面的抗感染磺胺类药物的构效关系磺胺分类-作用时间

短效磺胺磺胺异恶唑中效磺胺磺胺嘧啶长效磺胺磺胺地托辛磺胺分类-作用部位

全身感染用磺胺磺胺甲基异恶唑肠道磺胺酞磺胺噻唑外用磺胺磺胺醋酰钠磺胺分类-化学结构

N1取代-磺胺N1，N4取代-磺胺甲氧苄啶Trimethoprim甲氧苄氨嘧啶作用机制可逆性地抑制二氢叶酸还原酶使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻影响辅酶F的形成从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制作用机制增效的机制与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍，P1*P2=0.1*0.1=0.01使对细菌的耐药性减少增效的机制代谢口服后几乎可完全迅速吸收分布于全身组织和体液在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的浓度，多高于血药浓度在脑脊液的浓度可达血药浓度的1/4-1/2可通过胎盘，和进入乳汁T1/2为8-12小时代谢本品10-20%的药量在肝中代谢大部分以原药由尿中排泄应用Trimethoprim常与Sulfamethoxazole或Sulfadiazine合用治疗呼吸道感染、尿路感染，肠道感染、脑膜炎和败血症等对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林也可以与长效磺胺类药物合用，用于耐药恶性症的防治选择性Trimethoprim对二氢叶酸还原酶的亲和力的差异对人和动物的要比对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力弱10000至600