生物制品学论文-生物制品学论文题目

生物制品学论文_生物制品学论文题目生物制品学论文海洋生物来源药物先导化合物的研究进展【内容摘要】海洋生物中活性物质丰富，本篇文章对国内外近3年来从海洋生物中分离提取到的萜类化合物以及糖苷类化合物进行了归纳，并对其研究趋势进行了瞻望。这些新发现的萜类化合物广泛分布于海藻、珊瑚、海绵以及一些海洋真菌等海洋生物中，重要以单萜、倍半萜、二萜、三萜构造型式存在；而糖苷类化合物在海藻、海绵、海参、海星等海洋生物中发现大部分以糖苷脂、甾体糖苷、萜类糖苷型式存在。【本文关键词语】海洋生物萜类化合物糖苷类生物活性【Abstract】Marineorganismshowsomeimportantbiologicalactivities.Thispaperreviewsterpenoidsandglycosidesfrommarineorganismathomeandabroadsince2005,andprovidesscientificevidenceforreasonableexploitationandapplication.Terpenoidsaremainlyoccurredonmarinealgae,coral,spongeandsomefungibymonoterpene,sesquiterpene,diterpeneandtriterpene.Andglycosideswithstructuresoflipid,steroidandterpenoidaredistributedtomarinealgae,sponge,seacucumberandstarfish.【Keywords】Marineorganism;terpenoid;glycoside;bioactivity海洋是生命之源，由于海洋环境的特殊性，具有高压、低营养、低温〔十分是深海〕、无光照以及部分高温、高盐等生命极限环境，海洋生物适应了海洋独特的生活环境，必定培养了海洋生物具有独特的代谢途径和遗传背景，一定也会有新的、在很多陆地生物中未曾发现过的新构造类型和特殊生物活性的化合物。萜类物质是一类天然的烃类物质，其分子中具有异戊二烯(C5H8)的基本单位。故凡由异戊二烯衍生的化合物，其分子式符合(C5H8)n通式的均称萜类化合物(terpenoids)或异戊二烯类化合物〔isopenoids〕。但有些情况下，在分子合成经过中由于正碳离子引起的甲基迁移或碳架重排以及烷基化、降解等原因，分子的某一片断会不完全遵守异戊二烯规律产生出一些变形碳架，它们仍属于萜类化合物。海洋生物中萜类化合物重要以单萜、倍半萜、二萜、二倍半萜为主，三萜和四萜种类和数量都较少，且大部分以糖苷形式存在。萜类化合物是海洋生物活性物质的主要构成部分，广泛分布于海藻、珊瑚、海绵、软体动物等海洋生物中，具有细胞毒性、抗肿瘤活性、杀菌止痛等活性作用。糖苷的分类有多种方法，根据在生物体内是原生的还是次生的可将其分为原生糖苷和次生糖苷〔从原生糖苷中脱掉一个以上的苷称为次生苷或次级苷〕；根据糖苷中含有的单糖基的个数可将糖苷分为单糖苷、双糖苷、三糖苷等；根据糖苷的某些特殊化学性质或生理活性可将糖苷分为皂苷、强心苷等；根据苷元化学构造类型可分为黄酮糖苷、蒽醌糖苷、生物碱糖苷、三萜糖苷等，海洋类的糖苷大部分是根据此特点分类的，重要包含鞘脂类糖苷、甾体糖苷、萜类糖苷和大环内酯糖苷等，在许多海洋生物如海藻、珊瑚、海参、海绵等中均发现有糖苷类化合物存在。已有的研究表示清楚海洋糖苷类成分大都具有抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗菌、加强免疫力等生物活性。抗白血病和艾氏癌药物阿糖胞苷Ara-C(D-arabinosylcytosine)1、抗病毒药物的Ara-A2以及Ara-C的N4-C16-19饱和脂肪酰基化衍生物3是海洋糖苷类药物成功开发的典范〔1〕。本篇文章对国内外自2005年来从海洋生物中分离提取到的萜类化合物以及糖苷类化合物进行了总结。1萜类化合物1.1单萜2005年M.G.Knott等人〔2〕对从红藻Plocamiumcorallorhiza中分离得到的三种多卤代单萜化合物plocoralidesA-C〔1～3〕〔3，4〕进行了活性研究，发现化合物PlocaralidesB〔2〕，C〔3〕对食管癌细胞WHCOI具有中等强度的细胞毒作用，这些化合物具有卤素取代基。1.2倍半萜从海泥来源的真菌EmericellavariecolorGF10的发酵液中分离得到两个新型的倍半萜化合物6-epi-ophiobolinG〔4〕和6-epi-ophiobolinN〔5〕，化合物在1～3μM浓度时能使神经癌细胞Neuro2A凋亡，同时伴随细胞萎缩和染色体聚集〔5〕。这一类ophiobolins是天然的三环或四环的倍半萜化合物，对线虫、真菌、细菌以及肿瘤细胞有着普遍的抑制活性。WillamFenical等人从海洋沉积物分离得到一株放线菌CNH-099，在该菌的代谢产品中分离到具有细胞毒作用的新颖的marinonc衍生物neomarinone〔6〕、isomarinone〔7〕、hydroxydebromomarinone〔8〕和methoxydeuromomarinonc〔9〕，它们均是倍半萜萘醌类抗生素。Neomarinone〔6〕和marinones〔7～9〕对HCrll6结肠癌细胞显示中等水平的体外细胞毒作用(IC50=8μg/ml)，而且，neomarinone(6)对NCI-s60癌细胞也具有中等水平细胞毒作用〔IC50=10μg/ml〕〔6〕。化合物花侧柏烯倍半萜〔10～12〕从希腊北恋爱海希俄斯岛收集的红藻L.microcladia中分离得到〔7〕。红藻L.microcladia经有机溶剂CH2Cl2/MeOH(3:1)提取，以Cyclohexane/EtOAc〔9:1〕为洗脱液进行硅胶柱层析，最后经HPLC纯化得到化合物〔10-12〕。该试验并对化合物活性进行了研究，发现三种化合物均对肺癌细胞NSCLC-N6和A-549有抑制造用，化合物〔10〕：IC50=196.9μM(NSCLC-N6)和242.8μM(A-549)，化合物〔11〕：IC50=73.4μM(NSCLC-N6)和52.4μM(A-549)，化合物〔12〕：IC50=83.7μM(NSCLC-N6)和81.0μM(A-549)。后两个化合物对肺癌细胞毒活性作用明显高于第一个化合物，揣测可能由于后两个化合物构造中酚羟基以及五环内双键的存在提升了化合物活性，而化合物中溴原子的存在并没有对其活性构成影响。从中国南京收集的红藻L.okamurai也分离出四种衍生的花侧柏烯倍半萜化合物，分别是Laureperoxide〔13〕,10-bromoisoaplysin〔14〕,isodebromolaurinterol〔15〕和10-hydroxyisolaurene〔16〕〔8〕。5种snyderane倍半萜〔17～21〕化合物从红藻L.luzonensis中分离得到〔9〕。从一个软海绵种属Halichondriasp中分离得到四种具有抗微生物活性的含氮桉烷倍半萜化合物halichonadinsA-D〔22～25〕〔10〕。该海绵收集于日本冲绳运天港，2.5kg样品溶于4LMeOH，所得的115gMeOH提取物分别用1200mlEtOAc和400MlH2O萃取，7.9gEtOAc萃取物经硅胶柱层析后，洗脱液为MeOH/CHCl3〔95:5〕和石油醚/乙醚〔9:1〕，得到化合物halichonadinsA-D〔22～25〕和已经知道化合物acanthenesB、C。活性检测实验显示：化合物halichonadinsA-D均具有抗细菌活性，同时halichonadinsB和C也具有抗真菌活性，化合物halichonadinsC对新型隐球菌〔Cryptococcusneoformans〕的半致死浓度〔IC50〕到达0.0625μg/ml。三个部分环化的倍半萜〔26～28〕化合物具有抑制磷酸酶Cdc25B活性，从海绵Thorectandrasp.中分离得到〔11〕。冷冻的海绵样品经4℃去离子水浸泡冷冻枯燥后得到的干涸物，随后用MeOH/CH2Cl2〔1:1〕和MeOH/H2O〔9:1〕的有机溶剂提取获得粗提物。采取活性追踪的方式，对粗提物〔IC50=8μg/ml〕进一步分离，将其溶于100mlMeOH/H2O〔9:1〕有机溶剂中，得到1.2g的粗提物参加300ml正己烷，获得水相部分溶于MeOH/H2O〔7:3〕的溶剂中，再用300mlCH2Cl2提获得到的部分经活性测定显示对磷酸酯酶抑制活性最强〔IC50=6μg/ml〕，之后采取反相C-18柱HPLC分离，得到部分环化的倍半萜化合物〔26〕16-oxo-luffariellolide〔12mg,tR=18min〕，化合物〔27〕16-hydroxy-luffariellolide(2.5mg,tR=19min)以及化合物〔28〕luffariellolide(4.20mg,tR=38min)。五种属于倍半萜类的化合物hyrtiosinsA-E〔29～33〕，从中国海南两个不同地方的海绵Hyrtioserecta种属中分离得到〔12〕。氧化的倍半萜化合物gibberodione〔34〕,peroxygibberol〔35〕和sinugibberodiol〔36〕从台湾软珊瑚Sinulariagibberosa分离得到〔13〕，化合物〔35〕具有较温和的细胞毒性〔14〕。从珊瑚Euniceasp.中提取的七种倍半萜代谢产品〔37～43〕〔15〕，含有榄烷，桉烷和吉玛烷骨架构造，研究显示对Eunicea种属的疟原虫具有轻度的抑制造用。1.3二萜以前很少有从绿藻中分离得到萜类化合物的报道，但是与2004年相比，提取的代谢产品数量有所增长〔16〕。从澳大利亚塔斯马尼亚收集的绿藻Caulerpabrownii中分离出很多新型二萜类化合物，其中化合物〔44～48〕在没有分支的绿藻中提获得到〔17〕，而类酯萜化合物〔49〕是从分支的绿藻中获得，该研究同时显示提取的类酯萜化合物对细胞、鱼类、微生物均有不同水平的毒性作用〔18〕。日本KoyamaK等人从褐藻Ishigeokamurae来源的未知海洋真菌(MPUC046)中分离到一种新型的二萜类化合物phomactinH〔50〕〔19〕。真菌(MPUC046)经含150g小麦的400ml海水25℃发酵培养31天后，采取CHCl3溶剂提取、硅胶层析及HPLC纯化得到phomactinH。该化合物同已发现的phomactinA-G化合物一样，均属于血小板活化因子〔PAF〕拮抗剂，能抑制PAF诱导的血小板凝聚，同时揣测此活性与化合物的某个特定骨架构造有关。从法国南部大西洋海滨收集的褐藻Bifurcariabifurcata中分离得到〔51～55〕五种新型的极性非环状二萜类化合物〔20〕。该褐藻经CHCl3/MeOH〔1:1〕提取，硅胶层析〔洗脱液为不同比例的Hexane，EtOAc，MeOH〕，经反相C-18柱HPLC纯化获得十二种化合物，其中五种为新型二萜类化合物。化合物〔51～53〕在Hexane:EtOAc〔2:3〕洗脱液中发现，而化合物〔54〕和〔55〕则从Hexane:EtOAc〔1:4〕洗脱液中获得。6种新型的Dactylomelane二萜类化合物(56～61)从西班牙特纳里夫南部家那利群岛收集的红藻Laurencia中分离得到〔21〕，其构造具有C-6到C-11环化的单环碳新型构造。收集的红藻经CH2Cl2/MeOH(1:1)有机溶剂提取后，用洗脱液Hexane/CHCl3/MeOH(2:1:1)进行SephadexLH-20反相色谱分离，结合TLC点样挑选的部分用洗脱液EtOAc/hexane〔1:4〕进行硅胶柱层析，最后采取硅胶柱进行HPLC纯化得到六种新型的单环碳二萜类化合物Dactylomelans。从红藻L.luzonensis中也分离得到二萜类化合物luzodiol(62)〔9〕。一个溴代二萜类化合物(63)从日本其他红藻Laurencia物种中分离得到〔22〕。Xenicane二萜类化合物(64～71)从台湾珊瑚Xeniablumi分离出来，而化合物xeniolactonesA-C(72～74)则是从台湾Xeniaflorida中分离出来的〔23〕。化合物(64～67),(69),(70)和(72)具有稍微的细胞毒性作用。非Xenicane代谢产品xenibellal(75)对Xeniaumbellata也具有稍微的细胞毒性作用〔24〕。化合物Confertdiate(76)是一个四环的二萜类物质，从中国珊瑚Sinulariaconferta中分离得到〔25〕。从史密森尼博物院癌症研究所采集的海葵中分离得到的二萜类化合物actiniarinsA-C(77～79)能适度抑制人cdc25B磷酸酶重组〔26〕。PericonicinsA,B(80～81)〔27〕是从内生红树林真菌Periconiasp.分离得到的二萜类的新化合物，能抑制不同微生物的生长活性，诸如bacillussubtilisATCC6633,StaphylococcusaureusATCC6358p,StaphylococcusepidermisATCC12228等等。南海真菌2492#是从采自香港红树林植物Phiagmitesaustrah样品中分离得到的，从2492#菌株的发酵液中分离得到的两种二萜类化合物(82～83)有很好的生理活性〔28〕，如抗肿瘤、降压、调整心率失常，同时降压调整心率失常的作用在一样的条件下优于临床现用的阳性对照物。从中国红树林植物Bruguieragymnorrhiza分离出二萜类化合物(84～86)，化合物(86)对小鼠成纤维细胞具有适当的细胞毒活性〔29〕。也从中国红树林另一物种Bruguierasexangulavar.rhynchopetala分离出三种二萜类化合物(87～89)〔30〕。与之构造类似的二萜类化合物(90～93)从中国Bruguieragymnorrhiza中分离得到，其中化合物(92)和(93)有稍微的细胞毒活性〔31〕。1.4二倍半萜WillamFenical研究小组从曲霉属Aspergillus海洋真菌〔菌株编号CNM-713〕分离到一个新的二倍半萜化合物aspergilloxide(94)，该化合物为含有25个碳原子的新骨架，对人的结肠癌细胞HCT-116有微弱的细胞毒活性〔32〕。在这里之前，WillamFenical等人从巴哈马的红树林中的漂浮木中也分离到一株真菌FusariumheterosporumCNC-477，并从中分离得到一系列多羟基二倍半萜类化合物neomangicolsA-C〔95～97〕〔33〕和mangicolsA-G(98～104)〔6〕，它们的构造如以下图所示。Neomangicols的骨架为25个碳的二倍半萜，是初次从天然物中分离得到。药理实验显示化合物(96)具有和庆大霉素大致相当的对革兰阳性细菌的抑制能力，化合物(98)和(99)对MPA(phorbolmyristateacetate)诱导的鼠类耳朵水肿有抗炎症活性。1.5三萜从海洋生物中提获得到的三萜类化合物重要以三萜皂苷、三萜烯类、三萜糖苷等形式存在。四环三萜皂苷类化合物nobilisidenol(105)和(106)是从中国黑乳海参Holothurianobilis分离得到的〔34〕。收集于福建东山的黑乳海参洗净切碎后用85%的EtOH冷浸提取，得到的流浸膏均匀分散于水中，依次用石油醚、二氯甲烷、n-BuOH萃取，研究发现n-BuOH提取物经大孔吸附树脂、正相硅胶层析、反相C-18硅胶柱层析以及反相C-18柱HPLC分离得到三萜皂苷类化合物nobilisidenol(105)和(106)。易杨华等同时从海参中提取到了其它的三萜糖苷类化合物以及三萜皂苷脱硫衍生物〔35，36〕。三萜烯类化合物intercedensidesD-I〔107-112〕从中国海参Mensamariaintercedens中分离得到，具有细胞毒功能〔37〕。新西兰海参Australostichopusmollis是单硫酸酯三萜糖甙化合物mollisosidesA〔113〕,B1〔114〕和B2〔115〕的来源〔38〕。具有细胞溶解作用的三萜类化合物sodwanoneS(116)是从印度洋多毛岛收集的海绵Axinellaweltneri中分离得到的〔39〕。三萜苷类化合物sarasinosidesJ-M(117-120)分离自印尼苏拉威西岛收集的海绵Melophlussarassinorum，对B.subtilis和S.cerevisae的细菌具有抗微生物活性作用〔40〕。2糖苷类化合物从中国海南收集的甲藻A.carterae中分离得到一种不饱和的糖基甘油酯化合物〔121〕〔41〕。甲藻收集于中国海南三亚，经分离挑选得到的A.carterae大规模培养后用甲苯/MeOH〔1:3〕的有机溶剂提取，所得干涸物分别用甲苯、1NNaCl水溶液提取。研究发现有机相提取物经硅胶柱〔洗脱液为不同比例的MeOH/CHCl3〕、反相C-18硅胶柱层析〔洗脱液为MeOH/H2O=9:1〕，最后经反相C-18柱制备型HPLC〔流动相为MeOH/H2O=95:5〕分离纯化得到25mg不饱和的糖基甘油酯化合物〔121〕。从多米尼克普次矛斯收集的绿藻Avrainvilleanigricans中能够分离出一个甘油酯avrainvilloside〔122〕，该化合物含有6-脱氧-6-氨基糖苷部分〔42〕。两个甘油一酯化合物homaxinolin〔123〕和〔124〕，磷脂酰胆碱homaxinolin〔125〕以及能抑制细胞生长的脂肪酸〔126〕是从韩国海绵Homaxinellasp.中分离得到的〔43〕。从红海收集的海绵Eryluslendenfeldi分离得到的两个甾体糖苷类化合物erylosidesK〔127〕和L〔128〕能选择性的抑制酵母菌株的rad50芽体，rad50能修复协调受损的双链DNA〔44〕。海参Stichopusjaponicus是五种糖苷化合物SJC-1〔129〕，SJC-2〔130〕,SJC-3〔131〕,SJC-4〔132〕和SJC-5〔133〕的重要来源〔45〕。五种化合物均从弱极性CHCl3/MeOH部分分离出来，其中SJC-1〔129〕,SJC-2〔130〕,SJC-3〔131〕是典型的鞘甘醇或植物型鞘甘醇葡萄糖脑苷脂类化合物，含有羟基化或非羟基化的脂肪酰基构造。SJC-4〔132〕和SJC-5〔133〕也含有羟基化的脂肪酰基构造，但是含有独特的鞘甘醇基团，是两种新型的葡萄糖脑苷脂类化合物。LinckiacerebrosideA〔134〕是从日本海星Linckialaevigata分离出的一种新型糖苷脂化合物〔46〕。甾体糖苷孕甾-5,20-二烯-3β-醇-3-O-α-L-吡喃岩藻糖苷〔135〕和孕甾-5,20-二烯-3β-醇-3-O-β-D-吡喃木糖苷〔136〕从中国短足软珊瑚Cladiellasp.中分离得到〔47〕。将新鲜的软珊瑚干质量1.6kg用乙醇在室温下浸泡3次,合并提取液,减压浓缩后得到深褐色浸膏166.5g用30%的甲醇溶解后,依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取,石油醚提取液经减压浓缩后得棕黑色胶状物62.5g，将此提取物硅胶柱减压层析,用石油醚乙酸乙酯溶剂体系梯度洗脱,从石油醚/乙酸乙酯〔20:80〕洗脱液中所得的洗脱部分在反相C-18柱上进行HPLC分离,用MeOH洗脱得到化合物60mg〔135〕和3mg〔136〕，该类化合物具有抗早孕和抑制肿瘤细胞生长活性。四种甾体糖苷化合物〔137-140〕是从中国珊瑚JunceellajunceaEtOH/CH2Cl2提取液中分离得到〔48〕。3结束语当前，从海洋生物中发现的萜类和糖苷类天然化合物的数量最近几年呈现逐步增长的趋势，有些化合物的活性确切而且活性作用强烈是很有希望的一些药物先导化合物，但是用于临床研究的化合物还相对较少，因而开发更多新的天然化合物是有需要的。其次，从海洋生物中发现的活性化合物也存在着活性较低或毒性较大等问题,能够通过对其构造进行修饰，使其活性到达最佳效果。除此之外，从海洋生物中提取的活性化合物含量通常较低，而且化合物在提取经过中遭到提取试剂、方法等外界因素的影响，所以采取化学合成的方法进行化合物的半合成或者全合成解决化合物在提取经过中构造易变、试剂耗量大等缺点。例如从海洋真菌中发现的构造新颖，有抗菌、抗癌和神经心血管活性的物质头孢菌素C，就是从海洋真菌中分离得到的，这是一大类半合成的广为人知的抗生素，它已广泛用于临床〔49〕。所以采取合成或半合成的方法解决活性化合物作为药源的大量生产方式是通行的。我们等待着这些药物先导化合物在药物开发方面发挥主要作用。生物制药专业论文我也是这个专业的本科生，已经毕业。请问你是写本科论文吧。据我了解，本科论文是需要进行实验的，不能仅仅仅是调研性质的论文，不知道你们学校详细要求是如何〕生物制药新制剂的研究和生物制药新方法的研究，比较好写。类似于一个综述，但似乎不太符合毕业论文的要求。糖类药物，脂类药物，氨基酸类药物，维生素类药物，动植物类药物的分离与提取，这类事属于分离纯化，但太广泛了一些，而且牵涉的种类过多了，最好就其中某一类中的某几种展开。生物制品类药物细胞因子类药物，基因工程类药物，这一类题目还是很贴切的，比较好。生物检验制剂盒的研究，这个研究意义不大。希望对你有帮助找了一篇已经发到你邮箱了张爱华的代表性论文张爱华，闭兰，王志友等。系列鼠抗CD分子单克隆抗体轻、重链可变区基因的克隆和序列分析。中国生物制品学杂志，2002：15〔2〕：65-68张爱华，闭兰，端义坤等。采取基因拼接方法构建人源特异性抗乙型肝炎病毒外表抗原Fab噬菌体抗体库。中国生物制品学杂志，2004：17〔5〕：257-260张爱华，端义坤，闭兰等。噬菌体展现抗乙型肝炎病毒外表抗原Fab抗体分子的挑选和序列分析。中国生物制品学杂志，2005：18〔1〕：1-4张爱华，彭夫望，闭兰等。抗转铁蛋白受体鼠源性单链抗体基因的构建、表达及初步鉴定。中国生物制品学杂志，2005：18〔2〕：81-84闭兰，张爱华，彭祥兵等。从半合成噬菌体抗体库挑选抗狂犬病毒人单链抗体。中国生物制品学杂志，2004：17〔2〕：65-67闭兰，朱蓉，张爱华等。人源抗狂犬病毒G蛋白单链抗体的生物学鉴定及其小鼠体内中和活性测定。中国人兽共患病杂志，2005：21〔5〕：397-399闭兰，张爱华，孙可芳等。人源抗狂犬病毒G蛋白单链抗体的表达和鉴定。中国生物制品学杂志，2005：18〔6〕：1张囡，王志友，张爱华等。抗SARS冠状病毒单克隆抗体的制备和鉴定。中国生物制品学杂志，2006：19〔2〕：187-190黄仕和，彭祥兵，张爱华等。抗人乙型肝炎病毒外表抗原的IgG全抗体表达载体的构建。中国生物制品学杂志，2007，20〔3〕：170-460-173。*．孙可芳，肖建，闭兰等。荧光标记CD3/CD4/CD8单克隆抗体的质量控制。中国生物制品学杂志，2007：20〔10〕750-753*．孙可芳，杜雯，张囡等。流式分析WuTac与IL-2R的饱和度及其对健康人外周血淋巴细胞亚群的影响。中国生物制品学杂志，2009：22〔6〕*．赵亚杰，闭兰，孙可芳等。荧光染料R-藻红蛋白标记小鼠抗人CD4单克隆抗体。微生物学免疫学进展，2006，34〔2〕，pp32-34。*．张囡，李茜，郭长福等。双抗体夹心定量ELISA检测WuTac血药浓度方法的建立及临床应用。中国生物制品学杂志，2009：22〔5〕*．郭长福，张囡，李茜等。定性检测人血清中抗鼠抗体间接ELISA法的建立及临床应用。中国生物制品学杂志，2009：22〔5〕备注：带*的文章张爱华作为通讯作者。生物制药技术的发展趋势的论文3000-5000现代生物技术制药研究及瞻望生物技术药物(biotechdrugs)或称生物药物(biopharmaceutics)是集生物学、医学、药学的先进技术为一体，以组合化学、药学基因〔功能抗原学、生物信息学等高技术为依托，以分子遗传学、分子生物、生物物理等基础学科的突破为后盾构成的产业。如今，世界生物制药技术的产业化已进入投资收获期，生物技术药品已应用和浸透到医药、保健食品和日化产品等各个领域，尤其在新药研究、开发、生产和改造传统制药工业中得到日益广泛的应用，生物制药产业已成为最活泼踊跃、进展最快的产业之一。有些学者以为，20世纪的科学技术是以物理学和化学的成就占主导地位，而21世纪的科学技术是以生物学的成就占主导地位。无论这种说法能否得到普遍的认同，生物技术是当今高技术中发展最快的领域似乎是不争的事实。科学家预测，生命科学到2015年会获得革命性进展。这些进展能够帮助人类解决许多当前无法医治的疾病的治疗问题，彻底消除营养不良，改善食品的生产方式，消除各种污染，延长人类寿命，提升生命质量，为社会安全和刑侦提供新的手段。有些结果还能够帮助人类加速植物和动物的人工进化以及改善生态环境对人类的影响等。产生新的有机生命的研究也会获得进展。1.生物制药现在状况当前生物制药重要集中在下面几个方向：1肿瘤在全世界肿瘤死亡率居首位，美国每年诊断为肿瘤的患者为100万，死于肿瘤者达54.7万。用于肿瘤的治疗费用1020亿美圆。肿瘤是多机制的复杂疾病，当前仍用早期诊断、放疗、化疗等综合手段治疗。今后10年抗肿瘤生物药物会急剧增长。如应用基因工程抗体抑制肿瘤，应用导向IL-2受体的融合毒素治疗CTCL肿瘤，应用基因治疗法治疗肿瘤(如应用γ-干扰素基因治疗骨髓瘤)。基质金属蛋白酶抑制剂(TNMPs)可抑制肿瘤血管生长，阻拦肿瘤生长与转移。这类抑制剂有可能成为广谱抗肿瘤治疗剂，已有3种化合物进入临床试验。2神经退化性疾病老年痴呆症、帕金森氏病、脑中风及脊椎外伤的生物技术药物治疗，胰岛素生长因子rhIGF-1已进入Ⅲ期临床。神经生长因子(NGF)和BDNF(脑源神经营养因子)用于治疗末稍神经炎，肌萎缩硬化症，均已进入Ⅲ期临床。美国每年有中风患者60万，死于中风的人数达15万。中风症的有效防治药物不多，尤其是可治疗不可逆脑损伤的药物更少，Cerestal已证明对中风患者的脑力能有明显改善和稳定作用，现已进入Ⅲ期临床。Genentech的溶栓活性酶(Activase重组tPA)用于中风患者治疗，能够消除症状30%。3本身免疫性疾病很多炎症由本身免疫缺陷引起，如哮喘、风湿性关节炎、多发性硬化症、红斑狼疮等。风湿性关节炎患者多于4000万，每年医疗费达上千亿美圆，一些制药公司正在积极攻克这类疾病。如Genentech公司研究一种人源化单克隆抗体免疫球蛋白E用于治疗哮喘，已进入Ⅱ期临床;Cetor′s公司研制一种TNF-α抗体用于治疗风湿性关节炎，有效率达80%。Chiron公司的β-干扰素用于治疗多发性硬化病。还有的公司在应用基因疗法治疗糖尿病，如将胰岛素基因导入患者的皮肤细胞，再将细胞注入人体，使工程细胞产生全程胰岛素供给。4冠心病美国有100万人死于冠心病，每年治疗费用高于1170亿美圆。今后10年，防治冠心病的药物将是制药工业的主要增加点。Centocor′sReopro公司应用单克隆抗体治疗冠心病的心绞痛和恢复心脏功能获得成功，这标记着一种新型冠心病治疗药物的延生。基因组科学的建立与基因操作技术的日益成熟，使基因治疗与基因测序技术的商业化成为可能，正在到达将来治疗学的新高度。转基因技术用于构造转基因植物和转基因动物，已逐步进入产业阶段，用转基因绵羊生产蛋白酶抑制剂ATT，用于治疗肺气肿和囊性纤维变性，已进入Ⅱ，Ⅲ期临床。大量的研究结果表示清楚转基因动、植物将成为将来制药工业的另一个主要发展领域。2.生物制药瞻望今后10年生物技术将对现代重大疾病治疗剂创造更多的有效药物，并在所有前沿性的医学领域构成新领域。当前热门的药物生物技术如下：表1热门药物生物技术疫苗62组织纤溶酶原激活剂4基因治疗28凝血因子3白介素11集落细胞刺激因子3干扰素10促红细胞生成素2生长因子10SOD1重组可溶性受体6其他56反义药物6总数284生物学的革命不仅依靠于生物科学和生物技术的本身发展，而且依靠于许多相关领域的技术走向，例如微机电系统、材料科学、图像处理、传感器和信息技术等。虽然生物技术的高速发展使人们难以作出精确的预测，但是基因组图谱、克隆技术、遗传修改技术、生物医学工程、疾病疗法和药物开发方面的进展正在加快。除了遗传学之外，生物技术还能够继续改良预防和治疗疾病的疗法。这些新疗法能够封锁病原体进入人体并进行传播的能力，使病原体变得愈加软弱而且使人的免疫功能对新的病原体作出反应。这些方法能够克制病原体对抗生素的耐受性越来越强的不良趋势，对感染构成新的攻势。除了解决传统的细菌和病毒问题之外，人们正在开发解决化学不平衡和化学成分积累的新疗法。例如，正在开发之中的抗体能够攻击体内的可卡因，将来能够用于治疗成瘾问题。这种方法不仅有助于改善瘾君子的状态，而且对于解决全球性非法毒品贸易问题具有重大影响。各种新技术的出现有助于新药物的开发。计算机模仿和分子图像处理技术(例如原子力显微镜、质量分光仪和扫描探测显微镜)相结合能够继续提升设计具有特定功能特性的分子的能力，成为药物研究和药物设计的得力工具。药物与使用该药物的生物系统互相作用的模仿在理解药效和药物安全方面会成为越来越有用的工具。例如，美国食品药物管理局(FDA)在药物审批的经过中利用DennisNoble的虚拟心脏模仿系统了解心脏药物的机理和临床试验观测结果的意义。这种方法到2015年可能会成为心脏等系统临床药物试验的主流方法，而复杂系统(例如大脑)的药物临床试验需要对这些系统的功能和生物学进行更为深切进入的研究。到下世纪初生物技术药物的种类数目尚不会跨越一般药物的总数，但生物技术制药公司总数将跨越前10年的6倍。当前重要生物技术公司多分布在美国，如Amgen,Geneticsinstitute,Genzyme,Genentech和Chiron，还有Biogen也发展较快。1987年尚没有一种重组DNA药物进入世界药品销售额排名前列表，但到1996年已有多种生物工程药物榜上有名。经上市的生物技术药物重要含3大类，即重组治疗蛋白质、重组疫苗和诊断或治疗用的单克隆抗体。药物的研究开发成本当前已经高到难以为继的水平，每种药物投放市场前的平均成本大约为6亿美圆。这样高的成本会迫使医药工业对技术的进步进行宏大的投资，以加强医药工业的长期生存能力。综合利用遗传图谱、基于表现型的定制药物开发、化学模仿程序和工程程序以及药物试验模仿等技术已经使药物开发从尝试型方法改变为定制型开发，即根据服药群体对药物反应的深切进入了解会设计、试验和使用新的药物。这种方法还能够拯救过去在临床试验中被少数患者排挤但有可能被多数患者承受的药物。这种方法能够改善成功率、降低试验成本、为适用范围较窄的药物开拓新的市场、使药物愈加合适适用对症群体的需要。假如这种技术趋于成熟，能够对制药工业和健康保险业产生重大影响。值得留意的是，制药工业的知识产权保卫在世界各地是不平衡的。某些地区(例如亚洲)会继续以生产专利过期药物为主，有些地区(如美国和欧洲)除了继续生产低利润的药物外会不断开发新的药物。总之，综合多学科的努力，通过新技术的创立能够大大拓宽发明新药的空间，增长发明新药的机遇与速度。由于这些手段能够寻找快速鉴定药物作用的靶，更有效地发现更多新的先导物化学实体，进而为发明新药提供愈加广阔的前景。仅供参考，请自借鉴希望对您有帮助王鸣的发表的论文王鸣(通讯作者)2008年广州市乙型病毒性肝炎病毒易感人群特征研究.疾病监测.2010,25(7):528-530.12.王鸣(通讯作者)广州市1992-2007年乙肝疫苗接种率与发病趋势分析.中国生物制品学杂志.2010(23):730-733.13.王鸣(通讯作者)广州市2009年新出现登革3型病毒的分子流行病学分析.杂志.2010,31(7):804-807.14.王鸣(通讯作者)广州市甲型H1N1流感裂解疫苗人群免疫效果观察.中华流行病学杂志2010,31(5):587-588.15.王鸣(通讯作者)广州市1992—2007年出生新生儿接种乙肝疫苗免疫效果观察.微生物学免疫学进展2010,38(1):46-49.16.王鸣(通讯作者)广州市新生儿乙肝疫苗首针及时接种率及其影响因素分析.华南预防医学2010,36(2):11-14.17.王鸣(通讯作者)菜市场H5N1流感禽间爆发与人群感染风险评估.中国公共卫生2010,26(4):389-390.18.王鸣(通讯作者)一起由寄生蠹虫的球腹蒲螨引发的幼儿园皮炎爆发调查.中华流行病学杂志.2010,31(4):478-479.19.王鸣(通讯作者)2008年广州市乙型肝炎病毒外表抗原阳性的流行病学调查.杂志.2010,44(3):276-278.20.王鸣广州市乙型肝炎流行病学研究.中华流行病学杂志.2009,30(12):1309-1310.21.王鸣(通讯作者)广州市公众对流感大流行相关信息需求的调查.中华流行病学杂志.2009,30(11):1117-1120.22.王鸣(通讯作者)广州市禽类从业人群禽流感病毒感染特征分析.中华流行病学杂志.2009,27(11):1111-1113.23.王鸣当前甲型H1N1流感疫情的防控形势与对策讨论.中国预防医学杂志.2009,(10):881-882.24.王鸣(通讯作者)我们国家首例重症甲型H1N1流感病例流行病学调查分析.中国预防医学杂志.2009,(10):887-889.25.王鸣(通讯作者)首起社区甲型H1N1流行性感冒伴季节性流行性感冒爆发的调查分析.中华预防医学杂志.2009,43(10):852-855.26.王鸣(通讯作者)中国内地首宗二代甲型H1N1流感病例分析.中华医学杂志.2009,89(30):2160.27.王鸣(通讯作者)一起水禽H5N1疫情爆发后人群感染风险评估.中华预防医学杂志.2009,43(1):41-44.28.王鸣(通讯作者)公共卫生危机信息媒体监测平台的建立与运用.疾病监测.2009,24(8):559-562.29.王鸣(通讯作者)广州市不同地区10岁下面儿童乙型肝炎疫苗免疫效果评价.中国生物制品学杂志.2008,21(3):235-236.30.王鸣(通讯作者)地震灾后四川江油市卫生防疫需求及应对办法.华南预防医学杂志.2008,(8):13-15.31.王鸣(通讯作者)地震灾后儿童群体性免疫预防施行情况分析.热带医学杂志2008,(8):833-835.32.王鸣(通讯作者)中文版艾滋病感染者/患者认知评定量表信度与效度的评价.中华预防医学杂志.2008,42(8):588-591.33.王鸣四川“5.12〞大地震灾后居民安设点焦虑状态及影响因素调查.中华流行病学杂志.2008,29(9):887-890.34.王鸣地震灾祸的重要公共卫生问题与应急工作策略.中华预防医学杂志.2008,42(9):621-623.35.王鸣(通讯作者)江油市402名地震灾后帐篷临时寓居者焦虑状态调查.中华预防医学杂志.2008,42(9):628-630.36.王鸣(通讯作者)震后帐篷寓居人民性生活状态与焦虑关系.中国公共卫生.2008,24(10):115737.王鸣(通讯作者)唐家山堰塞湖泄洪水影响地区居民井水消毒状态调查.中国公共卫生.2008,24(10):1154-1155.39.王鸣(通讯作者)一起城市人禽流感病例疫情分析.中华预防医学杂志.2008,42(4):372-37340.王鸣(通讯作者)人禽流感患者实验室早期快速诊断方法的比较.中华预防医学杂志.2008,42(2):143-14441.王鸣(通讯作者)O139群霍乱弧菌分子流行病学研究.中国人兽共患病学报.2007,23(6):583-58642.王鸣〔通讯作者)1997—2006年广州市人禽流感监测分析.微生物与感染.2007,1(4):197-199.43.王鸣脉冲场凝胶电泳方法在霍乱爆发溯源中的应用.中华流行病学杂志.2007,28(1):61-64.44.王鸣(通讯作者)广州2006年禽流感患者没有造成亲密接触者传播的调查.中华流行病学杂志.2006,27(11):959-961.45.王鸣(通讯作者)广州市某野生动物市场从业人员携带SARS-CoV冠状病毒抗体状态调查.中华流行病学杂志.2006,27(11):956-958.46.王鸣2001～2005年广州地区霍乱弧菌重要致病相关基因特征分析.中华预防医学杂志.2006,40(4):257-26147.王鸣(通讯作者)霍乱弧菌毒力强弱及菌株同源性的快速检测.热带医学杂志.2005,5(1):30-33.48.王鸣(通讯作者)血中SARS冠状病毒N蛋白在SARS实验室早期诊断中的作用.病毒学报.2005,21(1):27-30.49.王鸣等广州市2004年某野生动物市场动物携带SARS-CoV监测.中华流行病学杂志.2005,26(2):84-87.50.王鸣等四种试剂盒在SARS实验室早期诊断的作用分析.中华流行病学杂志.2005,26(1):22-24.51.王鸣(通讯作者)非可培养状况霍乱弧菌的间接免疫荧光检测.中国公共卫生.2005,21(12):1437-143852.王鸣(通讯作者)O139群霍乱弧菌地方分离株的分子特征研究.中国人兽共患病杂志.2005,21(7):608-610.53.王鸣(通讯作者)广州市水产品监测中霍乱弧菌分离株的分子特征研究.华南预防医学.2005,31(2):35-38.54.王鸣等一起疑似伤寒实为登革热爆发流行的现场流行病学调查与分析.热带医学.2004,4(5):549-552.55.王鸣等广州市动物市场从业人员SARS冠状病毒感染的危险因素分析.中华流行病学杂志.2004,25(6):498-500.56.王鸣等广州市传染性非典型肺炎流行病学分析.中国公共卫生.2004,20(2):131-13357.王鸣等广州市传染性非典型肺炎流行病学及预防控制效果的初步研究.中华流行病学杂志.2003,24(5):353-357.杨晓明的发表论文李黎，黄仕和，杨晓明。细胞因子疫苗的研究进展。中国生物制品学杂志，2010，23(7)：781-785。孟胜利，徐葛林，程满荣，舒祥，吴杰，严家新，杨晓明。中国狂犬病病毒遗传多样性分析。中国生物制品学杂志2010，23〔5〕：449-454。潘勇兵，张爱华，胡迪超，闭兰，杨晓明。抗CD25人鼠嵌合抗体基因真核表达质粒的构建与瞬时表达。中国生物制品学杂志2010，23〔2〕：113-117。卢佳丽杨晓明。核分枝杆菌的免疫学研究进展。微物学免疫学进展2010，38〔1〕：74-78。陈伟，杨晓明，黄佐林，李军，孙文，徐葛林，郑新雄，张隆明，郑景山，张良豪，廖学有，洪孔清，祝玉桃，邓化芳。冻干无佐剂Vero细胞CTN狂犬病疫苗安全性和免疫原性研究。中华流行病学杂志2009，30〔12〕：1261-1264。李新国，袁军，张洋，孙晓芳，项美娟，杨晓明。Lowry法测定b型流感嗜血杆菌结合疫苗蛋白含量干扰现象的排除。中国生物制品学杂志2009，22〔10〕：1029-1031。吕宏亮，王栋，杨培豫，张万林，何海蓉，付秀花，崔松奇，程婷，高彤民，杨晓明，胡启毅。兽用灭活纯化狂犬病疫苗生产工艺的优化。中国生物制品学杂志2009，22〔9〕：882-886。胡迪超，张爱华，杨晓明。人鼠嵌合抗体的基因构建。中国生物制品学杂志2009，22〔9〕：933-936。孟胜利，徐葛林，吴杰，严家新，杨晓明。中国12株狂犬病街毒株G基因序列测定与分析。中国人兽共患病学报2009，25〔6〕：497-501。孟胜利，刘红，胡岱霖，朱理业，徐葛林，吴杰，杨晓明，严家新。安徽省阜阳市狂犬病街毒株G基因序列分析。中国热带医学2009，〔10〕：1966-1968。杨晓明。生物制品的现在状况和发展前景。上海预防医学2009，21〔7〕：351-353。孟胜利，杨晓明。登革热病原学及疫苗研究进展。国际生物制品学杂志2009，32〔1〕：12-18。徐葛林，严家新，张永振，董关木，唐建蓉，杨晓明，孟胜利，吴杰，肖奇友，周敦金，朱凤才,王萍,王定明,明平刚。我们国家各地区动物狂犬病街毒的检测及分析。中华流行症杂志2008，26〔8〕：463-466梁婧，徐葛林，黄晓媛，王继麟，孙文，夏飞，杨晓明。检测轮状病毒滴度的荧光灶法的改良。中国生物制品学杂志2008，21〔7〕：620-622梁婧，杨晓明。人轮状病毒基因组构造及功能研究进展。国际生物制品学杂志2008，21〔3〕：107-109。吴永强，董关木，秦思远，杨晓明。大容量人源天然噬菌体抗体库的构建。中国生物制品学杂志2008，21〔8〕：647-650。梁婧，徐葛林，黄晓媛，王继麟，孙文，夏飞，KapikianAZ，杨晓明。检测轮状病毒滴度的荧光灶法的改良。中国生物制品学杂志2008，21〔7〕：620-622。董关木，徐葛林，肖奇友，王定明，胡月梅，周敦金，王萍，张永振，杨晓明，朱风才，王昭孝，罗述斌，罗同勇。家养犬、猫及野生动物中狂犬病病毒流行病学调查及我们国家不同类型狂犬病疫苗免疫效果观测研究。病毒学报2007，23〔6〕：417-422。李东，国泰，杨晓明。轮状病毒疫苗的研究现在状况。中国生物制品学杂志2007，20〔11〕：863-865。明平刚，徐葛林，严家新，吴杰，明贺田，周敦金，肖奇友，杨晓明。新分离5株狂犬病毒街毒株N和G基因的序列分析。中国生物制品学杂志2007，20〔8〕：553-556。孟胜利，徐葛林，明平刚，孙文，吴杰，杨晓明，严家新。狂犬病毒疫苗株CTN-1八代次N和G基因序列测定及分析。中国人兽共患病学学报2007，23〔4〕：327-336。侯启明，马霄，田博，刘德铮，肖詹荣，杨晓明，陈平纡，项美娟，付惠兰，吴玫，王梨苹，梁雅文，张路民，张庶民。中国不同区域婴儿抗百日咳白喉破伤风母体抗体水平的调查。中国计划免疫2006；12〔3〕：209-211。熊晓培，杨晓明。炭疽杆菌毒素致病机制及炭疽疫苗的研究进展。中国生物制品学杂志2006；19〔6〕：653-656王丽婵，张庶民，余模松，杨晓明。超抗原金黄色葡萄球菌肠毒素基因B的原核表达。杂志2006〔26〕：418-421。明平刚，孙文，徐葛林，吴杰，杨晓明，严家新。中国狂犬病毒疫苗株CTN-1-V三个代次的GP基因序列分析。中国生物制品学杂志2006；19〔3〕：217-235，235。王丽婵，张庶民，余模松，杨晓明。金黄色葡萄球菌肠毒素A基因克隆、表达、纯化与鉴定。中国生物制品学杂志2006；19〔2〕：120-123。萍萍，杨晓明，方志正，易玲，吴杰，郑新雄。SARS病毒NS-1株稳定性及培养条件的研究。微生物学免疫学进展。2005；33〔1〕：1-5。李萍萍，杨晓明，方志正，张爱华，刘俊生，孙文，易令，夏智，吴杰，郑新雄，鲁建忠。SARS灭活疫苗的研制及其质量控制。中国生物制品学杂志2005；18〔5〕：390-393。李萍萍，杨晓明，张爱华，易令，刘俊生，吴杰，鲁建忠，郑新雄，方志正。SARS病毒NS-1株三级毒种库的建立。中国生物制品学杂志2005；18〔3〕：227-228。杨晓明，李策生，方志正，张爱华，人SARS特异性免疫球蛋白生物活性的研究。中国生物制品学杂志2005；18〔3〕：1-4。李策生，张爱华，林连珍，李星，刘俊生，杨晓明。SD法灭活血浆中SARS冠状病毒的试验观察。微循环学杂志。2005；15〔2〕：26-27。刘国安，杨晓明，葛瑞昌，何长民。百日咳毒素的等电点测定及层析分离。西北师范大学学报〔天然科学版〕2004；40〔4〕：68-70。杨晓明，乔瑞洁。重组百日咳毒素S1亚单位的表达、纯化及免疫原性。微生物学免疫学进展。2003；31〔4〕：24-27。乔瑞洁，杨晓明。百日咳毒素S1亚单位的表达及其免疫原性研究。中国生物制品学杂志。2003；16〔4〕：205-207。杨晓明。百日咳疫苗现在状况及发展方向。中国生物制品学杂志。2003；16〔2〕：128-130。乔瑞洁，杨晓明。肽核酸。微生物学免疫学进展。1999；27〔1〕：86-90。刘方蕾，乔瑞洁，杨晓明。血凝法检测百日咳毒素及丝状血凝素。兰州生物制品研究所年刊。1999。秦力，杨晓明，鲁劲民等。发酵罐生产无细胞百日咳杆菌免疫原。微生物学免疫学进展。1998；26〔4〕：41-45。何长民，陈爱荣，陈平纡，杨晓明等。吸附无细胞百日咳菌苗，白喉，破伤风类毒素混合制剂III期临床人体接种反应和血清学效果观察报告。微生物学免疫学进展。1998；26〔4〕：25-30。秦力，刘方蕾，杨晓明等。百日咳杆菌丝状血凝素的纯化及其生物学特性的研究。微生物学免疫学进展。1997；25〔2〕：12-16。王祖森，杨晓明。百日咳毒素及其应用。卫生研究。1998,27(Suppl):158-165。孙述学，杨晓明等。百日咳，白喉，破伤风，乙型肝炎联合疫苗的实验研究。微生物学免疫学进展。1997；25〔4〕：21-23。杨晓明，秦力。不同减毒方法对无细胞百日咳菌苗减毒效果的比较研究。微生物学免疫学进展。1997；25〔3〕：22-26。杨晓明，何长民。百日咳杆菌粘着素的分子克隆、表达和生物学特性研究。微生物学免疫学进展。1997；25〔4〕：1-11。杨晓明，何长民。百日咳杆菌生物学活性成分的研究进展。微生物学免疫学进展。1996；24〔1〕：65-68。杨晓明，陈爱荣，何长民。吸附精制百日咳菌苗质量控制的研究。微生物学免疫学进展。1994；22〔1〕：23-29。杨晓明，陈平纡，何长民。吸附百日咳无细胞菌苗，白喉，破伤风类毒素混合菌苗配方的实验研究。微生物学免疫学进展。1994；23〔1〕：7-10。田效恩，何长民，秦进才，杨晓明等。吸附精制百日咳菌苗免疫接种反应及血清学效果观察。中华流行病学。1993；14〔3〕：155-159。陈爱荣，杨晓明，何长民。百日咳无细胞菌苗的稳定性研究。微生物学免疫学进展。1993；22〔1〕：31-34。陈平纡，杨晓明，何长民。ELISA在检测百日咳杆菌免疫原中的应用。上海免疫学杂志。1992；12〔1〕：27-29。王祖森，杨晓明，何长民。中华仓鼠卵巢细胞在检测百日咳杆菌免疫原中的应用。上海免疫学杂志。1992；12〔2〕：47-49。何长民，杨晓明，陈平纡，陈爱荣。无细胞百日咳菌苗的抗原性和免疫原性研究。上海免疫学杂志。1991；11〔5〕：289-293。何长民，杨晓明。人血结合珠蛋白的纯化和检定。中华输血杂志。1988；1〔3〕：108-111。刘红的重要论文发表学术论文40余篇，代表如下：[1]刘红、魏东芝.反义核酸药物硫代磷酸酯寡聚核苷酸，药学进展，1997，21〔1〕：1-7.[2]刘红、魏东芝.反义硫代磷酸酯寡聚核苷酸及其及专一性问题，中国药物化学杂志，1997，7〔2〕：152-156.[3]刘红、魏东芝.氧载体对L-天冬酰胺酶发酵经过影响的研究，生物工程学报，1998，3：298-302.[4]and.PromotionofL-asparaginaseproductionbyusingn-dodecane，BiotechnologyTechniques，1998,12〔2〕：129-131.[5]刘红、潘红春.液膜萃取技术在生物工程领域的应用研究进展，膜科学与技术，1998,18〔3〕：10-14.[6]刘红、潘红春、钟世荣.大肠杆菌L-天冬酰胺酶的分离纯化及其特性，中国生物制品学杂志，2002，15〔2〕：93-96.[7]刘红、蔡绍皙、潘红春.溶氧对L-天冬酰胺酶发酵的影响及其控制，中国生物制品学杂志，2003，16(6)：345-347.[8]刘红、潘红春、蔡绍皙、杨红涛、朱列文.大肠杆菌重组人成骨蛋白-1的非诱导表达特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