药物制剂与车间工艺重点内容

六、喷雾干燥p448存在问题:料中药提取液喷雾干燥时的粘壁与干燥产品吸潮问题;难以处理粘度较大的浸膏;热敏性物料在喷雾干燥时的氧化问题；中药提取液是否能够真正实现直接喷雾制粒;以及喷雾干燥热效率低、设备庞大、结构要求高等问题浓缩工艺选择原则：在满足工艺要求基础上，所选择的工艺和设备尽可能不破坏有效成分，保证产品质量；设备应能满足多种浓缩工艺要求，工艺简单，操作方便；设备简单，适应性强，便于清洗和维修，符合GMP要求；生产能力大，能耗低。验证的定义：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动，主要包括：设备验证、检验方法验证、工艺验证及产品验证设备验证：目的是针对设备的选型、安装及运行等进行检查及试运行，以证明设备达到设计要求及规定的技术指标，能满足生产操作需要并符合工艺标准要求，设备验证应选择影响药品质量的关键工译进行。工艺验证：指与加工产品有关的工艺过程验证，是为了证实某一生产工艺过程确实能够始终如一地生产出符合规定规格及质量标准的产品，是以确保工艺的可靠性和重现性为目标。产品验证：是指在特定监控条件下的试生产，可分为模拟试生产和产品试生产两个阶段。检验方法验证：对生产和验证所涉及到的仪器、仪表、分析测试方法、取样方法等进行的有效验证验证的关键阶段：安装确认（IQ）运行确认（OQ）性能确认（PQ）工艺及产品验证（PV）微波灭菌法：高频交流电场使电场中物质产生极化现象，极化分子旋转，分子运动加剧，物质温度升高，水可强烈吸收微波，故微波特别适宜液体药物的灭菌。辐射灭菌法：钻60作用细菌DNA和RNA，使其降解，失去合成蛋白质和遗传的功能，使其停止增殖而死亡。GMP的基本点：要保证药品质量，必须做到防止生产中药品的混批、混杂污染和交叉污染。P8GMP的中心指导思想是：任何药品质量形成是设计和生产出来的，而不是检验出来的。必须强调预防为主，在生产过程中建立质量保证体系，实行全面质量保证，确保药品质量。二、GMP三大目标要素1.将人为的差错控制在最低的限度2.防止对药品的污染和降低质量3.保证高质量产品的质量管理体系输送器：重力输送器、带式输送器、螺旋输送器、振动输送器、气力输送、升运机等P17药品分装计量：1、粉体药品计量：有定容法粉体药品计量（适用于堆密稳定、剂量小的药品）、称重法粉体药品计量（适用于堆密度不稳定的药品）2、粒状药品计量：多采用模孔计数法，有盘式、转鼓式、推板式、直线条式及光电式等3、液体药品计量：药液定量方法可分为称重定量法和容积定量法4、稠性药品计量：由于药品粘度大、流动性差，软软膏、流浸膏，软胶囊等，多采用机械压力式灌装°P341、药品包状目的药品是一种特殊的商品，应采用适当的材料、容器进行包装，使其在临床使用前的运输、贮藏、装卸等流通过程中保护药品的质量P50药品包装作用：保护功能、使用功能、销售功能及贮运功能...药品包装存在的问题：包装不能满足包装功能、过度包装.......药品包装分类：主要包括内包装、外包装，内、外包装标签和药品使用说明书p51药品包装设计原则：包装材料与被包装药物有良好相容性，即具有物理、化学、生物学惰性；有耐灭菌性、耐贮运性、良好的密闭性和保护性；无生物活性，无污染、易于清洗或清洁等。研究：药品稳定性试验（常温、加速、低温、冻融）相容性试验药品包装材料：纸包装材料与容器：纸的定量是指单位面积的质量（g/m2），纸器是指纸盒、纸箱等。塑料与容器、玻璃与容器、金属包装材料与容器。药用铝塑泡罩包装机：p59DPA250滚筒式泡罩包装机p60平板式泡罩包装机P64DPT220滚筒式泡罩包装机P163注射液定义供注入人体内的溶液、乳状液及供临床用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。分类：按体积为：小体积注射液、大体积注射液.按分散系统分：溶液型针剂、注射用灭菌粉末、混悬剂及乳剂。注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液。注射液包括溶液型或乳状液型注射液。可用于肌内注射、静脉注射或静脉滴注等。其中，供静脉滴注用的大体积（除另有规定外，一般不小于100ml）注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指供临用前用适宜的无菌溶液配制成溶液的无菌粉末或无菌块状物。可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注。无菌粉末用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得；无菌块状物用冷冻干燥法制得。注射用浓溶液系指临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。特点:药效迅速，剂量准确，作用可靠；适用于不能口服给药的病人及不能口服的药物；可使一些药物发挥定向的局部作用。使用不便，注射疼痛；生产过程复杂、对环境及设备的要求较高给药途径：静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射、脊椎腔注射质量要求：无菌、无热原、澄明度、安全性、渗透压、pH、稳定性、降压物质、中药有关物质及附加剂注射液主要工艺流程水针：配液——灌封——灭菌检漏包装——入库粉针：配液——灌封一冻干——灯检包装——入库其他辅助工序：脱包装、器具灭菌、辅料处理等制药用水分类：P253制药用水：按照质量标准及使用范围不同而分为饮用水、纯化水、注射用水及灭菌用水。其用途及分类为：饮用水：制备纯水水源、口服液瓶子初洗、设备容器初洗、中药材、中药饮片的清洗、浸润和提取，标准：GB5749-85纯水：又可分为蒸馏水、去离子水、反渗透水：可用作口服液配液、洗瓶、注射剂、无菌冲洗瓶子的初洗、非无菌原料药制备、制备注射用水的水源。饮用水中可能含有的杂质：重金属、有机物、余氯、悬浮物纯化水的预处理：可加絮凝剂、过滤、吸附剂，当盐含量达到500mg/1时，用用电渗析或反渗透脱盐，超过800mg/L时，应在反渗透前增加钠离子交换订或弱酸床。注射用水：注射剂、无菌冲洗剂配料、无菌原料药精制、无菌原料药直接接触无菌原料包装材料的最后洗涤用水。灭菌注射用水：注射用无菌粉末的溶剂、注射液的稀释溶剂。中国药典标准。纯化水制备工艺流程（P254）：（1）离子交换柱：（2）电渗析器（3）反渗透装置（4）电渗析和离子交换相比，有以下异同点：分离离子的工作介质虽均为离子交换树脂，但前者是呈片状的薄膜，后者则为圆球形的颗粒；从作用机理来说，离子交换属于离子转移置换，离子交换树脂在过程中发生离子交换反应。而电渗析属于离子截留置换，离子交换膜在过程中起离子选择透过和截阻作用。所以更精确地说，应该把离子交换膜称为离子选择性透过膜;电渗析的工作介质不需要再生，但消耗电能；而离子交换的工作介质必须再生，但不消耗电能。电渗析法处理特点是：不需要消耗化学药品，设备简单，操作方便。制备纯水的过程：预处理、交换、再生：让使用过的树脂重新获得使用性能的处理过程再生方式：顺流再生、逆流再生注射用水的制备工艺流程P257注射用水的设备蒸馆水机分类列管式多效蒸馏水机工作原理，P257盘管式多效蒸馏水机：P259闪汽式多效蒸馏水机：工作原理，P2596、注射用水的贮存注射用水制备出来时的温度约为0°C，其诸存可采用80°C以上保温、70°C（以前是65°C）以上保温循环或4°C以下存放安瓿概念：水针使用的玻璃小容器。目前我国使用的是按照GB2637-1995规定的曲颈易折安瓿。以前的直颈安瓿等已被淘汰。原因：使用直颈安甑、曲颈（不易折）安甑等玻璃容器包装注射剂，在折断时产生玻璃屑落入药液中，危及人民身体健康。质量要求：瓶内不允许沾带微生物及不溶性的尘埃颗粒，因此必定要经过反复清洗、灭菌干燥才能用于生产。洗瓶设备：喷淋式安甑洗瓶机组：P164气水喷射安甑洗瓶机组：P165超声波安甑洗瓶机：P167送瓶机构原理P169灌封设备：p168将洁净药液，定量灌注于安甑瓶内，并加以封口的过程称为灌封。对于易氧化的药品，还要在灌装时充填惰性气体以取代安甑瓶内药液上方的空气。药液的灌装和封口应在同一设备上完成。洗瓶设备P154联动线P179由安甑超声波清洗机、烘干灭菌机和安甑灌封机组成。安甑洗灌封联动线工艺流程：安甑上料一一喷淋水一一超声波洗涤一一第一次冲循环水——第二次冲循环水——压缩空气吹干一一冲注射用水三次吹压缩空气一一预热一一高温灭菌——冷却——进瓶——前充气——灌药——后充气——预热一一拉丝封口——计数——成品。安瓿灌封过程中的常见问题及其解决措施P172灭菌隧道烘箱P154工作原理：瓶口朝上的盘装安甑由隧道的一端用传送带送进烘箱。隧道加热分三段：预热段、灭菌段及降温段，预热段内安瓶由室温升至100°C左右，大部分水分在这里蒸发，灭菌段为高温干燥灭菌区，温度达300〜4500C,残余水分进一步蒸干，细菌及热原被杀灭，降温区是由高温降至1000C左右，层流的作用是形成垂直气流空气幕，一则保证隧道的进、出口与外部污染的隔离；二则保证出口处安瓶的冷却降温。外部空气经风机前后的两级过滤达到一百级净化气要求。通过风机的无级调速来保持气流速度在0.35〜0.6m/s。安甑干燥灭菌机，具有杀菌和除热原的作用。有红外灭菌干燥机和热空气灭菌干燥机。灭菌干燥机P182除热原温度与时间：那么300度左右温度下，理论加热时间只需要3分钟250度30~45min200度60min180度3~4h。输液剂与灭菌设备：p216安甑灌封设备P168配液罐在进行液体制剂生产时，先要将主药、辅药和其他添加剂在配液罐中溶解配制成溶液，然后再用罐封机进行分装。制药生产用的配液罐是用耐酸、碱和电化学腐蚀的不锈钢材料制成，主要部件有缸体、搅拌器，一般设计有夹套，夹套外填充保温材料，夹套内可通蒸汽或冷却水进行恒温控制，罐顶装设人孔、进料口、回流口、消毒口、清洗口，并装设空气呼吸器，底部装有出料口、液位探头、侧面装设温度计接口。配制方法有浓配法和稀配法两种。将原料加入所需的溶剂中，一次性配制成规定浓度的溶液，此法叫稀配法；先将原料药加入部分溶剂中配制成浓溶液，经加热、过滤、冷藏、除沉淀后，再稀释成所需溶液浓度的过程叫浓配法，又口热处理冷藏法。稀配法采用稀配罐，浓配法采用浓配罐。冲液与束液（P172）封口（P172）：焦头、泡头、平头、尖头灭菌与检漏设备避菌条件较好的情况下生产可采用流通蒸气灭菌，1〜5ml安甑多采用流通蒸气100°C、30min；10〜20ml安甑常用100°C、45min灭菌。要求按灭菌效果F0大于8进行验证。F0：在湿热灭菌时，参比温度定为121C，以嗜热脂肪芽孢杆菌作为微生物指示菌，该菌在121C时，Z值为10C。则：即把各温度下灭菌效果都转化成121C下灭菌的等效值。因此称F0为标准灭菌时间（min）。F0目前仅应用于热压灭菌。检漏：灭菌后的安甑应立即进行漏气检查。若安甑未严密熔合，有毛细孔或微小裂缝存在，则药液易被微生物与污物污染或药物泄漏，污损包装，应检查剔除。检漏一般采用灭菌和检漏两用的灭菌锅将灭菌、检漏结合进行。灭菌后稍开锅门，同时放进冷水淋洗安甑使温度降低，然后关紧锅门并抽气，漏气安甑内气体亦被抽出，当真空度为640〜680mmHg（85326〜90657Pa）时，停止抽气，开色水阀，至颜色溶液（0.05%曙红或亚甲蓝）盖没安甑时止，开放气阀，再将色液抽回贮器中，开启锅门、用热水淋洗安甑后，剔除带色的漏气安甑。也可在灭菌后，趁热立即放颜色水于灭菌锅内，安甑遇冷内部压力收缩，颜色水即从漏气的毛细孔进入而被检出。深色注射液的检漏，可将安甑倒置进行热压灭菌，灭菌时安甑内气体膨胀，将药液从漏气的细孔挤出，使药液减少或成空安甑而剔除。还可用仪器检查安甑隙裂。灭菌与检漏设备：目前常用单扉式灭菌柜，三个功能（P174）溶液型非静脉用注射液20支（瓶）供试品中，均不得检出可见异物。如检出其他可见异物，应另取20支（瓶）同法复试，初、复试的供试品中，检出其他可见异物的供试品不得超过2支（瓶）。注射用无菌粉末5支（瓶）供试品中，均不得检出可见异物。如检出其他可见异物，其数量应符合下表规定；如仅有1支（瓶）不符合规定，另取10支（瓶）同法复试，均应符合规定。注射液异物（澄明度）检查如果有异物进入药液，输入体内后可能会引起肉芽肿、微血管阻塞及肿块等不同程度的损害。目前多是采用人工检测法进行检查（P174）。其缺点：P174自动检查仪：其原理：该检查仪是利用旋转的安甑带动药液旋转，当安甑突然停止转动时，药液会在惯性的作用下继续旋转。在安甑停止旋转的瞬问，用光束照射安甑，此时在背后的荧光屏上会同时出现安甑及药液的图像。再利用光电系统采集运动图像中微粒的大小和数量的信号，并排除静止的干扰物，从而检查出含有异物的不合格安甑，并将其剔除出去。本机工艺流程：待检品一进瓶一光电检测区一旋瓶一刹车一拍照一分瓶器根据软件指令区分合格品、不合格品印字包装生产线：由开盒机、印字机、贴签机及捆扎机组成P177输液包装容器主要有三种形式，即玻璃瓶、塑料瓶、塑料袋（PVC和非PVC）三种形式。输液剂定义P190生产过程包括原辅料的准备、浓配、稀配、瓶外洗、粗洗、精洗、灌封、灭菌、灯检、包装等步骤。三种输液剂概述：全开方式:即把要输注的液体倒入一个广口大容量玻璃瓶内，盖上瓶盖。瓶的下端用一根橡胶管与患者连接。需要向瓶内加入药物时打开瓶盖从瓶的开口处加入，液体完全暴露在空气中。半开放式:液体装在封闭的玻璃瓶或塑料瓶内,输液时在瓶口橡胶塞上插入一次性PVC输液器，另一端与患者连接；同时需在瓶口胶塞处另外插入通气管路，使空气进入瓶内，产生压力通过液体将药物和液体输注人体内。全密闭式:液体装在塑料软袋内，只需一条与人体相连的出液管路，无需使用通气管路将空气引入。大气压作用于软袋外壁，可自行将液体输入人体。全部输液过程保持全密闭状态,液体不与空气接触。灭菌设备（P217）蒸汽类灭菌柜快冷式灭菌柜：水浴式灭菌柜：回转式灭菌柜：灭菌工艺条件（P216）灭菌操作过程p217灭菌工序质量检查条件（P220）粉针生产过程：西林瓶处理一一粉剂的填充与盖胶塞一一半成品检查一一粘贴标签装盒、装箱——封蜡西林瓶简介P225洗瓶机简介P227根据工作原理可分为毛刷洗瓶机和超声波洗瓶机。超声波清洗机：原理、分类P229西林瓶灭菌干燥设备P227分类：柜式电热烘箱：p230、。隧道式灭菌干燥机、p231丁基橡胶塞简介：丁基橡胶瓶塞（包括普通丁基橡胶瓶塞和卤化丁基橡胶瓶塞。卤化丁基橡胶瓶塞也称为丁基橡胶瓶塞，目前一般指卤化丁基橡胶瓶塞）由于其气密性好、耐热性好、耐酸碱性好、内在洁净度高很快取代了天然橡胶瓶塞而应用于医药包装领域。存在一些问题。例如丁基橡胶塞与药物的相容性问题、不溶性微粒问题、穿刺落屑问题以及硅油污染问题等。针对这些问题各专家学者和相关技术人员均在不断地探索。冷冻干燥流程p250过程：a.制品的制备（前处理）：如药物的培养、灭菌、分装、洗瓶、半加塞等，食品原料的挑选、清洗、切分、灭酶、分装等。b.制品的冻结（预冻）：将制品冻结成固态。c.第一阶段干燥（升华干燥）：将制品中的冰晶以升华方式除去。d.第二阶段干燥（解吸干燥）：将残留于制品的水分在较高温度下蒸发一部分，使残余水分达到预定要求。e.密封包装：已干制品一般应在真空或充惰性气体条件下密封包装，以利于储存。冷冻干燥曲线：搁板温度与制品温度随时间变化的曲线。冻干曲线的形状与制品的性能、装量的多少、分装容器的种类、冻干机的性能等诸多因素有关。即使同一制品，生产厂家不同，其冻干曲线亦不完全一样。液体制剂定义是指药物分散在液体分散介质中所制成的内服或外用液态制剂。分散介质多为水、乙醇、植物油及甘油等。分类：按照分散系统分，可分为溶液型、胶体型、乳浊型及混悬型；按照给药途径分为内服液体制剂（合剂、芳香水剂、糖浆剂、口服溶液剂、乳剂及混悬剂等、）外用液体制剂（洗剂、搽剂、洗耳剂、滴鼻剂、含漱剂、灌洗剂）主要工艺过程p273口服液包装p275口服液灌灭菌设备蒸汽灭菌：对口服溶液剂来说，口服液瓶检漏灭菌柜一般套用了安甑检漏灭菌柜方式，其是通过附加的真空泵、色水罐、色水泵，利用真空或真空加色水技术，对口服液瓶等在灭菌前或灭菌后实施真空检漏，并由附加的喷淋装置进行检漏后的清洗。对口服混悬剂、口服乳剂来说，可使用回转式灭菌柜，其柜体装载灭菌物品的灭菌车以一个可以调整的速度不断地正反旋转，因而强制对流形成强力扰动达到均匀趋化温度场，从而缩短柜室内温度均衡时间。同时，瓶内药液被均匀地搅拌加热、恒温、冷却完成灭菌全过程。特点：由于回转运动，柜内温度场更趋一致，因而灭菌效果更佳、灭菌周期更短；适用于混悬剂、乳剂等易产生沉淀的药液灭菌，因为不断地正反旋转可防止产生分层，维持药液的稳定性和均匀性；对粘稠性大的口服液等的快速灭菌、真空检漏和干燥，因为不管瓶子的缺陷在何处，通过旋转过程全方位的运动，总能比静态式更理想地达到上述效果。洗瓶设备（P277）灌封设备、轧盖设备p296生产联动线p287片剂生产方法：待压原辅料要有良好的流动性、可压性1）全粉末压片：是指将药物的粉末与适宜的辅料分别过筛并混合后,不经过制颗粒（湿法制粒或干法制粒）而直接压制成片的工艺。粉末直接压片与其他片剂生产工艺相比，具有较明显的优势，如工艺简单、节能省时、生产成本低、产品质量稳定等。2）颗粒压片：将原辅料制成颗粒，压制成型，可分为干颗粒法、湿颗粒法和一步制粒法1）制粒目的：改善流动性；防止成分离析；防止粉尘飞扬及器壁上的粘附；调整堆密度，改善溶解性能；改善压片过程中压力的传递均匀性。2）制粒方法：按照原辅料的混合方法可分为：全粉制粒、药材细粉和稿膏混合制粒，全浸膏制粒及提纯物制粒；按照不同的操作方法：挤出制粒、流化喷雾制粒、滚转制粒及喷雾干燥制粒等3）制粒前混合：为邮确保原料与辅料充分混匀，达到均匀的相分布，确保片剂剂量准确，质量差异在可控范围内。混合设备P301槽型混合机、V型混合槽P302三维运动混合机制粒设备：P302摇摆式制粒机P302快速混合制粒机P304沸腾制粒机：P307干燥设备：热风循环烘箱P306沸腾干燥机P306压片机概述：P313单冲压片机工作过程（1）上冲抬起，同时下冲由中模孔下降到适合位置（2）利用加料器（饲料靴）向模孔中填充药物颗粒（3）加料器平移离开，同时上冲冲头下降进入中模孔对药物颗粒加压（4）上冲抬起，同时下冲上升至与中模一个平面顶出药片（5）下冲降至原位，准备下一次填充（1）剂量的控制：冲头中模直径的选择（6mm、8mm）：调节下冲在中模里的高度（2）药片厚度及松密度控制：通过调节上下冲头的位置来改变压力的大小从而控制片剂的厚度与送密度压片过程中容易出现的与设备相关的问题及其解决办法：松片：冲头长短差异：应更换冲头。裂片：冲模不合要求：可更换冲模。黏冲：冲模表面粗糙或有缺损，冲头刻字（线）太深，或冲头表面不洁净。应更换冲模，并擦净冲头表面。片重差异超限：两侧加料器安装高度不同，或加料器堵塞，使填充颗粒的速度不一，或下冲塞模不灵活，致颗粒填充量不一。应停机检查，调整后再压片。变色或表面斑点：上冲油垢过多，落入颗粒产生油点：应经常擦拭机器。单冲压片机工作过程（1）上冲抬起，同时下冲由中模孔下降到适合位置（2）利用加料器（饲料靴）向模孔中填充药物颗粒（3）加料器平移离开，同时上冲冲头下降进入中模孔对药物颗粒加压（4）上冲抬起，同时下冲上升至与中模一个平面顶出药片（5）下冲降至原位，准备下一次填充片剂的包衣一般分为薄膜衣系指以高分子聚合物为衣料形成的薄膜衣片，又称保护衣。薄膜衣料包括成膜材料、增塑剂、着色剂、溶剂和掩蔽剂。优点：①节省辅料，衣层薄而增重少；②操作简化，生产周期短；③衣层牢固强度好，对片剂崩解影响小。缺点：①有机溶媒耗量大；②美观作用差，不能完全掩盖片剂原有色泽。糖衣：糖衣物料包括糖浆（有色糖浆）、胶浆、滑石粉、白蜡等肠溶衣指在37°C的人工胃液中2h以内不崩解或溶解，而在人工肠液中1h内崩解或溶解，并释放出药物的包衣片。适用范围：凡药物易被胃液（酶）所破坏、对胃有刺激性，或需要在肠道发挥疗效者。包衣设备定义与分类P：324可分为：糖衣锅、高效包衣机、沸腾喷雾包衣机P325应用薄膜包衣技术进行包衣时，无论是采用传统包衣锅、高效包衣机，还是流化床进行包衣,都应遵照如下原则:一是片心硬度要够硬，否则开始包衣时,片心与锅壁反复摩擦，将会出现松片、麻面等现象;二是片床温度要保持恒定;三是设备中溶剂蒸发量与喷液过程中带入的溶剂量要保持平衡，即溶剂蒸发与喷液速率处于动态平衡。片面平整、细腻的关键在于整个过程中要掌握锅温、喷量、转速三者之间的关系这是薄膜包衣操作过程中的重中之重。操作时，包衣液的雾化程度直接影响包衣所成衣膜的外观质量，而喷液的雾化效果直接由雾化压力以及雾化系统决定。喷雾开始时，掌握喷速和吹热风温度的原则是:使片面略带湿润，又要防止片面粘连，温度不宜过度过低若温度过高,则干燥太快,成膜容易粗糙，片色不均;若温度过低，或喷速过快，则会使锅内湿度过度高，很快就会出现片的粘连等现象。锅的转速与包衣操作之间的关系是：转速低，衣膜附着力强;转速高，衣膜附着力差，易剥落。包衣过程中，温度过低，喷量过大,片子流动滞留，则有可能会出现粘片现象。这时可加大转速使其改善必要时还可适当调节温度和喷量、喷程等加以克服。在使用包衣粉质量不变的情况下，包衣操作中常出现的问题及解决的方法如下：（1）粘片:主要是由于喷液速度太高,雾化空气不足或包衣锅转速太低。当喷枪相距过近时，也可能会导致这种问题。喷量大于干燥能力，片子表面潮湿,违反了溶剂蒸发平衡原则而使片相互粘连。出现这种情况应适当降低包衣液喷量,提高热风温度，加快锅的转速等。（2）出现“桔皮”膜主要是由于包衣膜干燥不当引起的。包衣液喷雾压力低而使喷出的液滴受热浓缩程度不均造成衣膜出现波纹。出现这种情况应立即控制蒸发速率,提高喷雾压力。（3）“架桥”：是指片剂上的字母或数字被干燥的包衣液填充造成标志模糊。原因一般是过高的喷液速度和过高的空气量雾化空气不足或工具设计有缺陷。解决的办法是:放慢包衣喷速，降低干燥温度，同时应注意控制好热风温度等。（4）桥接现象:是由于薄膜的弹性系数过高,膜的强度差，粘附性不好，解决的方法是通过使用低分子量的聚合物增加增塑性的浓度及高附着力的成膜材料来解决。（5）出现色斑:这种情况是由于配包衣液时搅拌不匀或固体状特质细度不够所引起的。解决的方法是:配包衣液时应充分搅拌均匀,最终包衣液能够通过80目的网筛。（6）药片表面或边缘衣膜出现裂纹、破裂、剥落或者药片边缘磨损:若是包衣液固含量选择不当、包衣机转速过快、喷量太小引起的则应选择适当的包衣液固含量，适当调节转速及喷量的大小;若是片心硬度太差所引起，则应改进片心的配方及工艺。（7）衣膜表现出现“喷霜”：这种情况是由于热风湿度过高、喷程过长、雾化效果差引起的。此时应适当降低温度，缩短喷程，提高雾化效果。（8）药片间有色差:这种情况是由于喷液时喷射的扇面不均或包衣液固含量过度或者包衣机转速慢所引起的。此时应调节好喷枪喷射的角度,降低包衣液的固含量，适当提高包衣机的转速。1、液体胶囊传统的胶囊通常分为两大类，即硬胶囊与软胶囊，前者适用于灌装颗粒、粉末等固体药物，后者适用于填充液体状药物。充囊胶囊应用：难溶性药物、低熔点药物、低剂量或强效药物、缓释药物、定位释放药物、易氧化或有特殊气味的药物、中药。胶囊剂分类：硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊生产工艺流程图制粒充------抛光---包装胶囊壳规格：0-5号，号数越大，容积越小，也有说是0001-4号胶囊的材质：明胶（来源于动物猪、牛骨）、植物，有牛胶、鱼胶、人胶、HPMC胶囊壳的储存：因空心胶囊具有含水量过少容易碎裂、过多容易软化变形的特性，所以空心胶囊出厂的水份应控制在12.5-17.5%之间；装有胶囊的容器应置放于货架上，避开窗户和管道使其处于阴凉通风处，避免日光照射和靠近热源；不可随意放置和重压；未使用前包装容器应保持密封，如果已打开请采取相应灭菌措施，否则易造成细菌污染；库存温度应保持在15-25°C；相对湿度保持在35-65%；不可储藏于高温高湿条件下，否则会因受热变软而发生粘连和变形，也不可置放于温度过低或过于干燥的环境下，否则胶囊易产生发脆易碎现象；按上述储存条件储存，胶囊可完好地储存9个月以上。胶囊壳的商业贸易运输注意事项：在运输过程中注意防压、防晒、防潮、防热。干法制粒技术将具一定相对密度的中药提取液，经喷雾干燥得到干浸膏粉，添加一定辅料后，以干挤制粒机压成薄片，再粉碎成颗粒。设备性能特点1、主机有送料、压片、制粒、整粒、过筛、除尘等集于一体。2、辅机可以定量自动上料，余料返回，成品自动输出等，全过程封闭运行，有效防止粉尘飘扬，杜绝交叉污染。3、PLC集中控制，设有故障监控并自动排除。4、可储存信息菜单便于控制室集中控制自动生产流水线。5、全封闭的机箱和独立的电气控制柜，有效防止粉尘入侵电器及运动机件。6、采用模块化设计，清洗拆装方便。胶囊填充机生产现状：P342胶囊充填的工艺过程：空心胶囊的自由落料、空心胶囊的定向排列、胶囊帽和体的分离、未分离的胶囊剔除、胶囊帽体的水平分离胶囊体中充填药料、胶囊帽体重新套合及封闭、充填后的胶囊成品被排出机外。抛光目的：能除去胶囊及片剂表面上的粉尘，提高表面光洁度，同时能去除空壳及碎囊。抛光机主要由料斗、抛光筒、密封筒、毛刷、联轴器、分体式轴承座、电机、配电箱、去废头、出料斗和机架等组成。本机工作原理，是通过毛刷的旋转运动，带动胶囊沿抛光筒管壁作圆周螺旋运动，使胶囊顺螺旋弹簧前进，在与毛刷、抛光筒壁的不断摩擦下，使胶囊壳外表抛光，被抛光的胶囊从出料口进入废斗。在去废器中，由于负压的作用，胶囊在气流作用下，重量轻的不合格胶囊上升，通过吸管进入吸尘器内，重量大的合格胶囊继续下落，通过活动出料斗出料，有效达到抛光去废目的。抛光过程中被刷落的药粉及细小碎片，通过抛光筒壁上的小孔进入密封筒后，被吸入吸尘器内回收。一、软胶囊剂P407适宜制成软胶囊的药物：黏稠性强的中药浸膏：中药制剂多为浸膏制剂，中药浸膏与空气接触时容易吸湿，受热易软化。油性药物与低熔点药物：这类药物在常温下是液体或半固体，加工时常采用吸收、固化等技术处理具有挥发性成分或不良气味的中药：中药制剂在制备和贮藏中,挥发性成分容易挥发损失且具有特殊气味，将其制成软胶囊剂，密封在胶囊壳内，由于密封严密，不易挥发损失，有效地提高了药品的质量。如蕾香正气软胶囊、十滴水软胶囊等生物利用度差的药物：某些中药制成常规制剂时生物利用度差，若将其制成软胶囊，可获得良好的生物利用度。遇光、湿、热不稳定，易氧化的药物：软胶囊的囊材由明胶、甘油等组成，壁厚且无透气性，是防止药物氧化的优良制剂。中药软胶囊的囊芯通常选用与水不相混溶的挥发液体和植物油、油酸及其酯等。配制后的药液应不含水分,以免水分透入胶壳使胶丸变型，在制备与贮存中发生质量变化。其内容物可为液体或混悬液，也可以填充固体药物。填充的液体赋形剂可分为3类:与水不相混溶的挥发性或不挥发性液体，如植物油或芳香油;能与水混溶的不挥发性液体，如聚乙二醇和非离子表面活性剂；能与水相溶而挥发性小的化合物,如甘油、丙二醇中药软胶囊囊壁具有可塑性和弹性，这既是软胶囊剂的特点，也是软胶囊剂成形的基础。软胶囊囊壳在处方中一般由胶料、增塑剂、水、附加剂4类物质所构成。成型工艺：软胶囊的制法有两种:滴制法和压制法一是由浸膏直接制备。浸膏与油难以直接混合，可采用乳化法制得较细腻的乳剂。在制备过程中浸膏水分不能过高，否则易造成胶囊渗漏。药物量小时可将易于研成细粉的药物加入浸膏中，降低水分，提高硬度。如复方丹参胶丸就是将三七研成细粉加入到丹参浸膏中制备成囊的。另一种方法是由干膏粉制备。如利鼻软胶囊是将水提液浓缩制成干浸膏粉，与植物油按1：1的比例混匀后投料。软胶囊经常出现的问题：渗油问题、崩解迟缓：明胶产生交联反应所致。软胶囊剂与包装容器的粘连现象、盲目采用软胶囊剂型:软胶囊中含有药材粉。软胶囊特点1）外表整洁、美观，与片剂相比，有崩解速度快、生物利用度高、易于吞服、便于储存和携带等；2）可以掩盖药物的不适味道；3）可制成速效、缓释、肠溶、胃溶等软胶囊剂；4）含油量高不易制成片剂或丸剂的药物可制成软胶囊剂，或主药的剂量小、难溶于水，在消化道内不容易吸收的药物，可将其溶于适宜的油中再制成软胶囊剂5）对光敏感及不稳定的药物，可填装于不透光的胶囊中，提高其稳定性；6）由于完全密封，其内容物不易被破坏，具有防伪功能；7）可制成保健品、化妆品等。缺点如下：1）药物的水溶液或稀醇溶液能使明胶溶解，不能制成软胶囊剂；2）软胶囊剂一般不适用于婴幼儿及消化道有溃疡的患者；3）遇高温、热易分解。软胶囊生产工艺流程图：化胶填充制丸一一洗丸一一干燥一包装软胶囊化胶工序：首先用蒸馏水将明胶溶解，加入甘油，在真空溶解罐中搅拌，待完全均匀溶解后开动真空，除去明胶溶液中的气泡，边加热边蒸除明胶溶液中的水分，直至达到所规定的粘度。配制中，加入的甘油量与软胶囊成品软硬程度有关。加人甘油量多，成品较柔软；反之，就会变得坚硬。软硬程度与胶囊皮膜的水分有关，必须控制皮膜的水分。化胶操作要点1）投入配方量甘油、纯化水、羟苯乙脂乙醇溶液，搅拌加热升温至72C；2）投入配方量明胶颗粒，投明胶时不关搅拌防止水包胶，投完胶后，锅内温度在60C〜65C范围内（实践经验证明此温度范围明胶溶解速度最快而不破坏明胶质量），立即抽真空至-0.08mPa，放胶口抛气，把放胶管口的甘油、水抛至锅内，再抽至真空-0.08mPa状态下溶胶，升温，溶胶时间一般为50min左右，温度不超过72C，实验证明72C时或以上温度对明胶破坏很大，胶液质量呈直斜线下降势头；3）检查明胶是否溶解均匀，无颗粒，检查粘度预测抽真空时间；4）投入配方量色素（液体钙的色素为钛白粉，在投明胶前把配方量的钛白粉用10kg-15kg纯化水分散均匀），色素多为水溶性，用适量水充分溶解后投入，透明胶液则不需要这一步骤，称取色素一定要双人复核5）搅拌升温至68C，真空脱泡、除水分、降温，抽真空时化胶罐要处于密闭状态出胶口阀门的胶垫容易破损，导致抽真空吸入空气，气泡除不净，注意检查），刚抽真空室注意海面层上升情况，防止跑料，堵塞真空管道，液面不再上升后起算抽真空时间。6）不断观察胶液情况，以适当控制其水份含量、粘度，抽真空时间25〜50min。7）放胶前务必检查胶液是否有密集如针的气泡，颜色是否与样品一致，放胶温度掌握在60C为宜，胶液粘度必须保证在2.7mPa.S〜3.2mPa.S范围内，含水量为30%〜36%。化胶工序尽量在2小时内完成，否则明胶水解而质量降低。8）放胶前应次序关闭搅拌、热水、真空等，打开必要的阀等，安全规范规操作，可以直接感官检验胶液是否已达到要求，9）放胶80目过滤，二次使用的明胶桶桶口边缘的水珠应擦拭干净，桶底凝固着气泡的胶冻要移除，两人放胶与盛胶应密切配合，协调工作。胶囊制粒技术及其设备干法制粒：是先将药粉和辅料投到干粉混合机中混合均匀，再转入干法制粒机中经二只压轮压合成片状，经粉碎箱打碎后进入整粒箱中整粒，使片状物料变成颗粒。颗粒的大小由筛网孔径大小决定。制成的颗粒是干颗粒，可直接用于压片、冲剂颗粒或充填胶囊，省去烘干工序，不仅减少烘干时药物受污染及烘干排气对环境造成污染，特别是大大减少了能源的消耗。容易出现的问题：轧辊易坏：轧辊错位：得粒率低：清洁难：压力不稳定：效率低压制法软胶囊制造设备又可分为滚模式和平板模式两种。滚模式软胶囊压制机普遍使用，英国、意大利、中国等均有生产。（P411）软膏剂p393验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动，主要包括：设备验证、检验方法验证、工艺验证及产品验证设备验证：目的是针对设备的选型、安装及运行等进行检查及试运行，以证明设备达到设计要求及规定的技术指标，能满足生产操作需要并符合工艺标准要求，设备验证应选择影响药品质量的关键工译进行。工艺验证：指与加工产品有关的工艺过程验证，是为了证实某一生产工艺过程确实能够始终如一地生产出符合规定规格及质量标准的产品，是以确保工艺的可靠性和重现性为目标。产品验证：是指在特定监控条件下的试生产，可分为模拟试生产和产品试生产两个阶段。检验方法验证：对生产和验证所涉及到的仪器、仪表、分析测试方法、取样方法等进行的有效验证。安装确认（IQ）运行确认（OQ）性能确认（PQ工艺及产品验证（PV）炮制定义：是药物应用前或制成各种剂型前必要的加工处理过程。目的：1）减轻或消除药物的毒、副作用。2）增强药物的作用，提高疗效。3）改变药物的性能，适应病情需要。4）便于调剂5）除去非药用部分，纯净药物。6）矫臭、矫味，便于服用。1、修制法：1）纯净处理：挑、拣、簸、筛、刮、刷。2）粉碎处理：捣、碾、镑、锉。3）切制处理：切、铡。2、水制法：用较低温度的水或液体处理药物的方法。洗、润、泡、漂、水飞3、火制法：1）炒A清炒：炒黄、炒焦、炒炭B辅料炒：固体辅料。2）炙：蜜炙、酒炙、醋炙、姜汁炙、盐水炙、童便炙3）煅：明煅、密闭煅4）煨：直接煨、隔纸煨、面裹煨4、水火共制法：煮、蒸、潭、淬。5、其它制法：制霜、发酵、发芽中药材前处理1、中药材一挑选一洗药一切制---炮炙、烘干---粉碎---筛分一包装。将原药材进行净选、切制、炮制等制作而制成一定规格的炮制品，即饮片。有生品和各种制品之分。将净选后的中药进行软化，再切成片、段、块等的切制品，一般通称为生片。将净药材或生片经炒制、烫制、煨制、煅制等或加人液态辅料（如黄酒、米醋、姜汁、蜂蜜等）使渗入组织内部，再经炒制、蒸制、煮制等所得饮片称为制品。净选设备：净选是除去药材中的杂质以达到一定净度标准，保证剂量的准确净选的主要方法有：挑选、筛选、风选、洗净、漂净等。洗药机是用清水通过翻滚、碰撞、喷射等方法对药材进行清洗的机器，将药材所附着的泥土或不洁物洗净。目前洗药机以滚筒式为主。滚筒式洗药机利用内部带有筛孔的圆筒在回转时与水产生相对运动，使杂质随水经筛孔排出，药材洗净后在另一端排出。圆筒内有内螺旋导板推进物料，实现连续加料。洗水可用泵循环加压，直接喷淋于药材。滚筒式洗药机适用于直径5〜240mm或长度短于300mm的大多数药材的洗涤。履带式洗药机是利用运动的履带将置于其上的药材用高压水喷射而将药材洗净。适用于长度较长的药材的洗净。刮板式洗药机是利用三套旋转的刮板将置于浸入水槽内的弧形滤板上的药材搅拌，并推向前进。杂质通过弧形滤板的筛孔落于槽底。不能洗涤小于20mm的颗粒药材p420药材切制设备切制是将净选后的中药进行软化（水冷浸或蒸煮等）再切成一定规格的片、段、块等。切制品一般通称生片。药材切制的目的是便于煎出药效，便于进一步加工制成各种剂型，便于进行炮制，便于处方调配和鉴别。将制作饮片的药材浸润，使其软化的设备为润药机。对根、茎、块、皮等药材进行均匀切制的设备为切药机。润药设备药材切制前，对干燥的原药材均需软化处理。一般采用冷浸软化和蒸煮软化。冷浸软化，可分为水泡润软化、水湿润软化。蒸煮软化可用热水悼和蒸煮处理。为加速药材的软化，可以加压或真空操作。润药机主要有卧式罐和立式罐两种。切药设备A：转盘式切药机p422适用于对根、茎、草、皮、块状及果实类药材的切制。不宜切坚硬、球状及粘过大的药材。B：往复式切药机切刀作上、下运动，药材通过刀床送出时即受到刀片的截切。切段长度由传送带的六种给进速度调节。适应于根、茎、叶、草等长形药材的截切，不适于块状、块茎等切制。药材干燥设备药材切制后应及时进行干燥，干燥温度一般不超过800C，含挥发性物质的饮片温度不超过500C。饮片干燥设备常用的有翻板式干燥器、远红外、微波干燥器、振动干燥器、隧道式干燥器等。炮制设备常用炮炙方法有蒸、炒、炙、煅等。炒制系直接在锅内加热药材，并不断翻动，炒至一定程度取出；炙制系将药材与液体辅料共同加热，使辅料渗人药材内，如蜜炙、酒炙、醋炙、盐炙、姜炙等；煅制一般分锻炭和煅石法。炒药机有卧式滚筒炒药机和立式平底搅拌炒药机P423可用于饮片的炒黄、炒炭、砂炒、麸炒、盐炒、醋炒、蜜炙等。卧式炒药机粉碎设备粉碎的目的是：①增加药物的表面积，促进药物的溶解与吸收，提高药物的生物利用度；②便于调剂和服用；③加速药材中有效成分的浸出或溶出；④为制备多种剂型奠定基础，如混悬液、散剂、片剂等°B：分类按产品粒度分类：产品粒度在数毫米以上为粗碎设备、数毫米至零点几毫米的为中碎设备、零点几毫米至数十微米为细碎设备、数微米以下为超细碎设备干燥：湿物料受热借气化作用除去水分或其他溶剂的过程一、物料中所含水分的性质自由水分（非结合水与部分结合水）总水分平衡水分（剩余结合水）一、物料中所含水分的性质1.结合水:存在于细小毛细管中和细胞中的水分，结合力强,难除去2.非结合水:润湿、粗大毛细管、物料孔隙中的水份，结合力弱,易除去平衡水:物料中的水分与湿空气处于动态平衡状态时所含的一定量不可除去的水分（平衡水分与物料性质空气状态有关）自由水：包括全部非结合水和部分结合水）干燥过程中可除去自由水，不能除去平衡水.二、影响干燥的因素被干燥物料的性质：是影响干燥速率的主要因素；湿物料的形状大小料层厚薄;物料水分结合方式、含水量；物料性状干燥介质的温度、湿度与流速:相对提高温度使干燥速率加快降低有限空间相对湿度可提高干燥效率（除湿机、排风、吸湿机）加大空气流速，小气膜厚度降度表面汽化阻力。干燥速度与干燥方法1干燥速度不宜过快,太块：易使表面假干现象2燥效率:静态干燥要逐渐升温，否则易出现结壳、假干现象3、干燥速率：动态干燥，大大增加其暴露面积，有利于干燥效率压力:减压干燥优点:1善蒸发、加快干燥；2低干燥温度,加快蒸发速度3产品疏松4质量稳定三、干燥方法与设备（一）烘干法原理:静态干燥，干燥速度不宜太快（假干现象）设备：烘箱、烘房（生产）；用于：各类物料干燥、干热灭菌（二）鼓式干燥法:原理：湿物料蘸附在被加热的金属转鼓上一热传导方式提供汽化所需热量干燥物料适用：浓缩药液及粘稠液体的干燥浸膏的干燥设备：单鼓式薄膜干燥器，双鼓式薄膜干燥器（三）带式干燥法：原理:湿物料平铺在传送带上传送入箱内，经箱内干热气流或红外线、微波干燥物料后传送出干燥箱外。应用：药材饮片生产、易结块物料、茶剂干燥灭菌等湿固体物料（四）吸湿干燥法:原理：置干燥器中加干燥剂吸湿而使物体干燥。应用：防止物品吸潮设备：干燥器（真空，常压）、电子吸湿干燥机（四）低温吸湿干燥法:原理：空气首先在前表冷器内进行冷却除湿，所含的部分水分被冷凝下来后，送入除湿轮中进行深度除湿。经除湿轮吸附除湿后的空气含水量非常低，相对湿度可以达到5%以下。处理后低湿度的空气，经后表冷器和电加热器调节温度、经加湿器调节相对湿度到最佳干燥参数，以一定风速进入干燥箱内对物料进行干燥（五）沸腾干燥法:原理:动态干燥；湿颗粒在热空气流中悬浮，成流化态与热空气进行热交换而干燥成干颗粒。速度快、热利用率高、产品外观好应用：湿粒性物料:片剂,颗粒剂、水丸、微丸的干燥。（六）喷雾干燥原理：一定比重的液态物料，雾化器喷射成雾状液滴落于一定流速的热气流中干燥成粉状或颗粒状制品特点:动态、瞬间干燥，粉粒疏松，溶解性好应用：热敏性物料、微囊制备、成型制剂干燥效果取决于:喷射雾滴大小（六）喷雾干燥过程：1、料液雾化成雾滴2、雾滴和干燥介质接触、混合及流动，即进行干燥;3、干燥产品与空气分离。4、喷雾干燥投资费用比较高;喷雾干燥属于缺点:对流型干燥,热效率比较低（除非利用非常高的干燥温度），一般为30%〜40%喷雾器组成:喷头（喷嘴）和高压空气装置，：喷嘴愈小，喷速愈高，雾滴愈小,干燥愈容易。喷雾器类型：1.压力式喷雾器：普遍采用,适用于中药粘性药物，动力消耗小2.气流式喷雾器p4473.离心式喷雾器p448喷雾干燥存在问题：1、料中药提取液喷雾干燥时的粘壁与干燥产品吸潮问题；2、难以处理粘度较大的浸膏;热敏性物料在喷雾干燥时的氧化问题;3、中药提取液是否能够真正实现直接喷雾制粒；以及喷雾干燥热效率低、设备庞大、结构要求高等问题。（七）真空干燥（减压干燥）：原理：湿物料置密闭容器中，加热同时抽取空气减压至规定压力、直至物料干燥。特点：干燥温度低,速度快，产品成松脆的海绵状,易粉碎。应用：热敏性物料或高温下易氧化物料；排出气体有使用价值需回收利用、有毒害，有燃烧性的物料（七）真空干燥（减压干燥）：缺陷：劳动强度高、热量消耗大、热效率低（热能利用率低于40%）；而且干燥时间长，易造成一些热敏性成分分解，颜色难看，药品质量降低；同时干燥过程中物料易结成硬块，较难粉碎口感差。（八）冷冻干燥法：（升华干燥）原理：冷冻干燥的机理就是将需干燥的物料在低温下先行冻结至其共熔点以下，使物料中的水分变成固态的冰，然后在适当的真空环境下，通过加热，使冰直接升华为水蒸气而除去.（八）冷冻干燥法：（升华干燥）原理：水的三相点图特点:物料在高度真空，低温条件下干燥;干燥品多孔疏松，易于溶解，含水量低1%-3%;可长期储存应用：避免高温分解变质、极不耐热物品,抗生素，血浆，血清（青霉素，天花粉）不足:①设备结构复杂、一次性投资大，一般24m干燥面积的真空冷冻干燥机国际市场价格达43万美元；②干燥过程中制冷、加热系统能耗占总能耗的80%以上，生产成本高，效率低；③干燥产品呈多孔疏松状结构，暴露于空气中容易吸湿和氧化,对包装和贮藏条件有特殊的要求。（九）红外线干燥法原理:含水物料分子吸收远红外线电磁波产生强烈振动转变为热能驱除水分气化而干燥应用:热敏性药物、溶点低、吸湿性强、物体表层的干燥、中药颗粒剂（九）远红外线干燥法远红外干燥干燥药材的原理是将电能转变为远红外辐射，从而被药材的分子吸收并产生共振，引起分子和原子的振动和转动，导致物体变热，经过热扩散、蒸发和化学变化，最终达到干燥的目的。该法优点是干燥效率高、操作方便易于控制温度、对环境污染小、药材霉变少、产品外观和内在质量稳定。但是远红外波长短透入深度小，适合干燥薄层药材，是否适用于所有类型药材的干燥还有待于更多深入研究。（十）微波干燥法原理：含水物料内部水分子强烈吸收微波能量不断的迅速转动，发生剧烈摩擦运动转化为热能使物体本身被加热干燥。特点：干燥从物料内部向外热效率高、产品外观好兼有灭菌作用。应用：利用微波穿透力强用于饮片、蜜丸、水丸、袋泡茶等。但该技术不适于热敏类成分（如蛋白质、氨基酸、多肽等）的中药。四、中药干燥技术发展趋势提高干燥效率的途径，为了提高中药浸膏的质量并降低浸膏有效成分的损失，一方面需要合理选择干燥工艺，另一方面则要不断改进干燥设备，提高干燥效率：1改进和完善已有设备的干燥工艺；2采用新的干燥方法及联合干燥方法，克服单一技术的缺陷；3由于干燥是中药生产中能耗较大的单元过程，因此，在设计和操作时应考虑到如何节能及符合环保要求。中药提取：是指利用适当溶媒和方法，将原料药中成分与药渣分离出来的过程，也称浸出。目前中药生产过程中主要采用溶媒提取法。成分：有效成分、辅助成分、无效成分、组织物。提取原理：相似相溶原理一一溶剂的极性与化学成分极性相似，化学成分就易被溶解。提取效果：可用浸出率或有效成分转移率为指标进行描述。提取过程：历经过程为溶剂浸润、润湿、溶解、扩散过程（P434）。提取溶剂：按极性可分为三类，即亲脂性有机溶剂、亲水性有机溶剂和水。常用于中药成分提取的溶剂按极性由弱到强的顺序如下：石油醚〈四氯化碳〈苯〈二氯甲烷〈氯仿〈乙醚〈乙酸乙酯〈正丁醇〈丙酮〈甲醇（乙醇）〈水。工业常用：水：强极性溶剂，对药材细胞穿透力大，中药中亲水性成分，如无机盐、有机酸盐、生物碱盐、糖类、苷类、鞣质、氨基酸、蛋白质等都能被水提出。作为提取溶剂有安全、经济、廉价易得等优点，缺点是水提取液（有其是含糖或蛋白质）易霉变，难以保存，而且不易浓缩和过滤。乙醇：极性较大且能与水相互混溶的有机溶剂，对中药材的细胞不仅有较强的穿透力，而且对许多成分的溶解性能好，价廉，回收方便，因此是提取中药成分最常用的溶剂提取方法分类1）按照药材、溶剂加入方式及作用原理可分为多类P4342）按压力作用可分为：常压提取、减压提取及加压提取；3）其他分类：如辅助提取。常压提取的常用方法：煎煮法、浸渍法、渗漉法、回流提取法、连续提取法、蒸馏法常压提取法一煎煮法：本法属热浸渍法，提取效率比冷浸法高。但含挥发性成分及遇热不稳定成分的提取不宜用此法。含多糖类成分药材煎煮后，药液黏稠，过滤较困难。此法仅适用于水作溶剂的提取。常压提取法一浸渍法又称冷浸法，适用于遇热易破坏成分以及含大量淀粉、树胶、果胶、黏液质等多糖成分的药材，多用水、乙醇作溶剂。但本法提取时间长，效率不高，特别是在用水作溶剂浸渍时，提取液易发霉变质，必要时可加适量防腐剂。常压提取法ja渗漉法往药材粗粉中不断添加浸取溶剂使其渗过药粉，下端出口流出浸取液的一种浸取方法。该法适用于以水、稀醇为溶剂。用低沸点易挥发的溶剂提取，不宜用此法。因室温下进行，故特别适用于遇热易破坏成分的提取。本法存在溶剂用量大、费时较长的缺点。常压提取法『回流提取法用有机溶剂加热提取中药成分时，为减少溶剂的挥发损失，需采用回流提取法。提取效率比浸渍法、渗漉法提取效率高。对热不稳成分的提取不宜用此法。常压提取法ja连续回流提取法也叫索氏提取法，此法是回流提取基础上的改进。用少量溶剂连续循环回流提取，提取效率高。但提取液受热时间长，一般需4〜10小时，不适用于对热不稳定成分的提取。常压提取法ja水蒸气蒸馅法水蒸气蒸馏法适用于能随水蒸气馏出而不被破坏的天然药物成分的提取。中草药中的挥发油、某些小分子生物碱、小分子酚性物质等都可采用本法提取。减压提取法减压回流提取法是在常规提取器上面加上真空系统，使溶剂在较低的温度下沸腾，避免热敏性成分被破坏的一种新型提取方法。减压提取法原理：使提取操作处于负压状态下工作，即可将溶媒沸点降低，并维持溶媒在较低的温度下沸腾。因为在沸腾状态下，溶液从内部，包括从浸泡膨胀后的药材植物体内产生溶媒蒸汽的气泡，而且这种气泡会不断的膨胀，能加速植物细胞膜的破裂，使细胞内的有效成分得以较快的溶出；而且沸腾有一种鼓泡搅动和冲撞的翻腾效应，使得浓度差得以降低并加速平衡，从而达到了较快地提取药材中热敏性成分的目的。减压提取法优点：利用减压的方法可以使中药提取时的沸腾温度降低，从而减少对热敏性物质的破坏，同时还能大大减少无效成分被带入溶媒中来，因而提高药液的质量，减少后续分离纯化工序的麻烦，缩短生产周期，节约成本。加压提取法在中药提取过程中，通过施加一定的压力，使提取设备系统内的压力超过常压的提取方法原理：通过加压使溶剂在超过沸点温度下仍保持液体状态，从而改变溶剂的溶解性和选择性，提高生物样品的提取率。是近年来发展起来的一种新的提取技术。生产常用设备一一多功能提取罐可作水提、醇提、热回流提取、循环提取、提挥发油、回收药渣中有机溶剂等。规格自0.5〜6m3。罐内操作压力为0.15MPa，夹层为0.3MPa，属于压力容器。生产常用设备一一多功能提取罐微倒锥形提取罐。其下部筒身为具有0°23'的倒锥形筒体，使一些难以自动出渣的药材在出渣门开启后全部排出垂落，缩短了出渣时间。生产常用设备一一多功能提取罐直筒形多功能提取罐、高径比2.5以上。占地省但要求空间高。罐内静压高，易出渣。其应用与锥筒提取罐相似，但更多地应用于渗漉、罐组逆流提取和醇提、药酒等，也可用于水提取生产常用设备一一多功能提取罐主罐：提取罐罐体带夹套，便于换热，上有入孔，下有气缸两只、加料口、出渣门。冷凝器：为药液蒸汽进行冷凝与酒精回收。冷却器：对冷凝液与溶媒进行冷却。油水分离器：在提油时，经冷却的回收液进行油分离，以获得需要的芳香油。搅拌器：搅拌缸内的物料，有利于出渣。操作①加热方式用水提取时通入蒸气加热，当温度达到提取温度后停止向罐内而改向夹层通蒸气进行间接加热，以维持罐内温度在规定范围内。如用醇提取，则全部用夹层通蒸气进行间接加热②强制循环在提取过程中，用泵对药液进行强制性循环，即从罐体下部放液口放出浸出液，经管道滤过器滤过，再用水泵打回罐体内。加速了固液两相间相对运动，从而增强对流扩散及浸出过程，提高了浸出效率。③提取挥发油的操作在提取过程中药液蒸气经冷却器进行再冷却后直接进入油水分离器进行油水分离，此时冷却器与气液分离器的阀门通道必须关闭。分离的挥发油从油出口放出。芳香水从回流水管道经气液分离器进行气液分离，残余气体放入大气而液体回流到罐体内。两个油水分离器可交替使用。提油进行完毕，对油水分离器内残留部分液体可从底阀放出。传统的正锥式、斜锥式多功能提取罐主要问题：加热形式：夹套加热，底部无热源形成加热死角。提取效率：静态加热方式，因底部无热源形成加热死角，使底部药材提取不完全。上漂浮的药材（提取沸腾后慢慢的浸入在提取液中）和其它的药材提取时间不一样提取不完全。设备结构问题降低了提取效率。安装空间：此结构设备直径大高度底，占用空间相对较小。传统的正锥式、斜锥式多功能提取罐主要问题：出渣出液：锥型提取大部分是大型设备，考虑其密封及底部热源问题采用此结构。但生产过程中出液及出渣较为困难。因底部面积小药材易堵塞造成出液不畅，出渣易搭桥需要人工辅助出渣，工人劳动强度大，占用非生产工时多。操作安全：夹套加热沸腾后较难控制二次蒸汽流量，因系统蒸汽压力的不稳定性，需要操作人员随时调控阀门控制蒸汽压力，来维持提取微沸状态，掌控不好夹套加热相对加热面积大）容易造成二次蒸汽流量大携带皂甙及漂浮的药材堵塞管道形成设备生产带压爆沸。给生产人员带来伤害，给生产带来损失。改进：搅拌强化一一动态提取罐（P442）提取过程中，搅拌浆将药材和提取液充分搅拌混合，同时使罐壁上的药液不断更新，形成强制对流，强化了传热传质效果，保证了罐内各处的温度和药液的浓度均匀。该方法主要需控制好搅拌浆的尺寸和搅拌转速，一般搅拌转速控制在30-80r/min。泵循环强化利用提取罐的药液排出泵：提取时，将药液排出口阀门关闭，打开循环口阀门，启动循环泵，罐底部温度低的液体不断被泵输送到罐顶部，通过液体分布器，将药液均匀喷洒在罐内液面上，底部形成液体空洞，上层药液在重力作用下及时填补空洞，罐内整个药液形成一个强制循环过程，从而使传质、传热效果大为改善。翻转式提取罐可用于药材的煎煮、热回流提取、提油等。罐身利用液压通过齿条、齿轮机构可使罐体倾斜125o，由上口出渣。本设备特点是料口直径大，容易加料与出料，适合于中药材质轻、杈多、块大、品种杂的特点。大多由筒体、椭圆形封头（或平盖）、气动出渣门、气动操作台等组成，具有分布均匀，出渣方便等特点。渗漉罐原理：渗漉时，溶剂渗入药材的细胞中溶解大量的可溶性物质，浓度增加，密度增大后向下移动，上层的浸取溶剂或稀浸液置换位置，造成良好的浓度差，使扩散较好地自然进行，故浸取效果优于浸渍法，提取也较完全。操作注意事项药材粉不宜太细：以免堵塞孔隙，妨碍溶济通过；装填时压力适中，松紧适宜：过松则溶剂很快通过药粉导，提取效果降低，过紧则压力不均，提取效果不一致。装填前一定要将药粉润湿，否则易膨胀。装填量应适宜：不宜超过其容积的2/3。渗漉速度应适宜。影响提取效果的因素：药材细度、提取溶剂、提取温度、提取时间、浓度差、提取压力超声提取法：超声提取罐是在原来的提取罐基础上增加的超声波提取新技术，它分为内置式和外置式两种原理：利用超声波的空化效应增加溶剂穿透力，从而破坏植物药材的细胞，加强胞内物质的释放、扩散和溶解，加速有效成分的浸出，提高药物溶出速度，缩短提取时间，加速提取过程。优点：提取温度低，可采低温提取，对热敏性药物不会破坏其药物；提取时间短，提取效率高，节约溶媒资源，提高产量，降低生产成本；适用于多种溶剂，满足各种提取的需要。装有中置式搅拌器，使药材接受超声波更均匀；装有回流循环，使药村提取更彻底。不足：超声波提取的机理尚不完全清楚;研究表明使用同一种溶剂,超声波提取所得的提取物较常规提取法的稳定性差一些。设备规模尚不能满足大生产的需要、因此,应加强超声波法提取过程中各因素对目标提取物影响方面的研究，同时加强工业化设备的研发。微波提取法由罐体、微波作用腔、搅拌器、加料口、加液口、微波源、出料口及出液口组成。该设备与常规动态提取罐结构相仿，不同之处是将蒸汽夹套加热改为微波腔加热，将平面加热改为立体加热，热源由蒸汽夹套壁改为料液本身的发热。可适用对块状、片状、颗粒状、粉状物料的提取，可以进行保温、恒温、常压、正压、负压提取。装机微波功率容量可从数百瓦到数百千瓦，罐体容积可从几十毫升到数立方米。原理：辐射过程是高频电磁波穿透萃取介质，到达物料的内部维管束和腺胞系统。由于吸收微波能，细胞内部温度迅速上升，使其细胞内部压力超过细胞壁膨胀承受能力，细胞破裂。细胞内有效成分自由流出，在较低的温度条件下萃取介质捕获并溶解。通过进一步过滤和分离，便获得萃取物料。微波所产生的电磁场加速被萃取部分成分向萃取溶剂界面扩散速率，用水作溶剂时，在微波场下，水分子高速转动成为激发态，所释放的能量传递给其他物质分子，加速其热运动，缩短萃取组分的分子由物料内部扩散到萃取溶剂界面的时间，从而使萃取速率提高数倍，同时还降低了萃取温度，最大限度保证萃取的质量。优点：具有选择性高、重现性好、省时节能、提取率高、不会破坏所提成分的生物活性与化学结构等优点。缺点：是微波萃取生产线微波装机功率较大、制造难度较高，提取生产线只能分批次作业，加料、进液、出液、出渣等辅助时间较长，降低了整机的利用率。鉴于微波穿透深度有限，微波萃取设备必须配备搅拌器，实现动态提取。超临界萃取：超临界流体：物质是以气、液和固3种形式存在，在不同的压力和温度下可以相的转换。在温度高于某一数值时，任何大的压力均不能使该纯物质由气相转化为液相，此时的温度即被称之为临界温度Tc；而在临界温度下，气体能被液化的最低压力称为临界压力Pc。当物质所处的温度高于临界温度，压力大于临界压力时，该物质处于超临界状态。在此情况下，气体不会液化，只是密度增大，具有类似液体性质，同时还保留有气体性能，这种状态的流体称为超临界流体。超临界流体性质：超临界流体具有许多独特的性质，如粘度小、密度、扩散系数、溶剂化能力等性质随温度和压力变化十分敏感：粘度和扩散系数接近气体，而密度和溶剂化能力接近液体。最常用的所体为CO2。1、溶解性强。密度接近液体，且比气体大数百倍，由于物质的溶解度与溶剂的密度成正比，因此超临界流体具有与液体溶剂相近的溶解能力。2、扩散性能好。因黏度接近于气体，较液体小2个数量级。扩散系数介于气体和液体之间，为液体的10-100倍。具有气体易于扩散和运动的特性，传质速率远远高于液体。3、易于控制。在临界点附近，压力和温度的微小变化，都可以引起流体密度很大的变化，从而使溶解度发生较大的改变。超临界提取原理：利用气体在超临界状态下具有气、液两相的双重特点，既具有与气体相当的高扩散系数和低粘度，又具有与液体相近的密度和对物质良好的溶解能力；因此超临界流体（液态）能将物料中的某些成分提取出来，利用程序升压可将不同极性的成分分步提取。提取后改变体系温度或压力使超临界流体变成气体（气态）逸出，从而达到植物功能成分提取和分离的目的。超临界萃取该装置主要由萃取釜、分离釜、精镏柱、CO2高压泵、副泵、制冷系统、CO2贮罐、换热系统、净化系统、流量计、温度、压力控制（保护）系统等组成。特点：超临界流体提取技术将提取与分离合二为一。不存在物料的相变过程，不需要高温加热,不必回收溶剂。操作方便,大大缩短了工艺流程，节约能耗，降低成本。常用的超临界流体为CO2,其最大的优势是提取温度低，可以防止热敏性成分的氧化,几乎能保留产品中的全部有效成分，无有机溶剂残留，产品纯度高。该方法主要适用于非极性及弱极性成分的提取，加入适宜的夹带剂可提取不同极性物质，应用范围较广。存在问题：目前国外超临界流体提取技术已用于油脂、咖啡因等有效成分提取的工业化生产;而国内基本上处于实验室阶段，用于工业化生产的极少，主要原因是超临界流体提取要求设备能耐高压（50MPa以上），国内现有设备较难满足要求，且一次性投资大、成本高。因此国内有必要加强超临界流体提取工业化设备的研究;对于极性较大成分的提取，应加强夹带剂选择方面的研究,以便提高收率、降低成本。半仿生提取法（简称SBE）它是从生物药剂学的角度，将整体药物研究法与分子药物研究法相结合，模拟口服药物经胃肠道转运吸收的环境，采用活性指导下的导向分离方法；是经消化道口服给药的制剂设计的一种新的提取工艺。特点：提取过程符合中医配伍和临床用药的特点和口服药物在胃肠道转运吸收的特点。在具体工艺选择上，既考虑活性混合成分又以单体成分作指标，这样不仅能充分发挥混合物的综合作用，又能利用单体成分控制中药制剂的质量。有效成分损失少。浓缩目的满足工艺要求；使大量提取精制液缩小体积成半成品或成品；单体有效成分经浓缩成过饱和溶液析出而提纯；回收溶剂，降低成本。常压浓缩含义：是在一个大气压下的蒸发浓缩特点：液体表面压力大，蒸发需较高温度，液面浓度高，粘度也增大；液面产生结膜现象而不利于蒸发，搅拌有利蒸发，耗时较长，易导致某些成分破坏。适用范围：耐热物料减压浓缩含义：是在降低蒸发器内的压力，在低于1个大气压下进行的蒸发浓缩。原理：密闭的容器中，通过减压抽掉并排除液面上的空气和蒸汽，以降低其内部压力、使液体沸点降低而沸腾蒸发。特点溶液的沸点降低；传热温度差增大，提高了蒸发效率；能不断地排除溶剂蒸汽，有利于蒸发顺利进行；沸点降低，可利用低压蒸汽或废气作加热源；耗能大，因维持真空和由于沸点的降低，黏度增大，传热系数降低，增加了耗能。薄膜浓缩含义：系指药液在快速流经加热面时，形成薄膜并且因剧烈沸腾产生大量的泡沫，达到增加蒸发面积，显著提高蒸发效率的浓缩方法。原理：减压条件下使液体形成薄膜而增加了巨大蒸发表面迅速蒸发的方法。两种方式:液体薄膜快速在加热面流动而蒸发；使药液剧烈沸腾产生大量泡沫,以泡沫内外表面为蒸发面。特点：浸提液的浓缩速度快，受热时间短；不受液体静压和过热影响，成分不易被破坏；可在常压或减压下进行连续操作；溶剂可回收重复使用。影响浓缩因素：装在密闭容器中的液体，随着蒸发过程的进行，蒸气密度不断增加，返回液体的分子数也不断增多。当在相同的时间内由液体中跑出的分子与返回液体的分子数相等时，宏观蒸发过程停止，蒸气达到饱和状态，称为饱和蒸气，对应的压强称为饱和蒸气压。饱和蒸气压与温度有关，温度越高，饱和蒸气压越大，饱和蒸气压的密度与蒸气压有关，压强越大，密度越大。△tm的影响：提高加热蒸汽压，使Atm升高；减压蒸发降低浓缩液的沸点使Atm升高。溶液的沸点随浓度增加而逐渐升高而使Atm降低。控制适宜的液层深度。传热系数K的主要影响：加热管垢层使K降低；提高管内传热膜系数（a.）使沸腾区膜状流动段延长，缩短预热区使a.加大：药液预热沸腾后进入蒸发器，使蒸发液作膜状快速流动a.加大其他：蒸发面积影响：增大表面积效数：采用多效蒸发搅拌液面蒸气浓度。浓缩设备一常压浓缩设备常用的设备为敞口倾倒式夹层蒸汽锅，浓缩过程中应加强搅拌，避免表面结膜。若提取液含有乙醇或其他有机溶剂，则可采用常压蒸馏装置回收。减压浓缩设备在减压及较低温度下使药液得到浓缩，同时可回收乙醇等有机溶剂。此设备回收乙醇的浓度一般在80%〜85%，采用乙醇精馏塔可提高回收乙醇的浓度。多效蒸发器类型按热循环方式分：内热循环式多效蒸发器外热循环式多效蒸发器三效蒸发器将前效所产生的二次蒸汽作为加热蒸汽引入另一串联的后效蒸发器组成的蒸发装置，由于二次蒸汽的反复利用，可组成多效蒸发器，节省能源，提高蒸发效率。三效蒸发器适用于易起泡、易跑料、易结垢中药提取液的浓缩。三效浓缩器有多种规格，各效真空度和蒸发温度一般为：一效-0.04MPa，85°C；二效-0.06MPa，75C；三效-0.08MPa，65C。药液可浓缩至相对密度1.20〜1.35。高效浓缩设备采用动态循环，增加了药液受热面积，提高了浓缩效率浓缩设备一升膜式蒸发器原理：料液预先加热后从管板底部泵入，沿着管程向流动，而加热介质进入壳程。料液沿管程向上的一段距离被加热到沸点，再向上一段管程，料液则形成核状沸腾，在上部管内形成汽核，产生更多的二次蒸汽，迫使液体随着蒸汽呈膜状快速向上流动，料液和二次蒸汽进入上部分离器进行汽液分离。特点与应用相对高的传热系数，短的产品滞留时间加热室和沸腾室的温差较高可在较高的负压条件下运行能效高、运行成本低。操作简单，维护和投资成本较低。适于处理较高粘性或带有泡沫的液体浓缩设备一降膜式蒸发器原理：物料由加热室顶部加入，经液体分布器分布后呈膜状向下流动。在管内被加热汽化，被汽化的蒸汽与液体一起由加热管下端引出，经气液分离后即得到浓缩液。特点及应用在降膜式蒸发器的操作过程中，由于物料的停留时间很短（约5〜10s），而传热系数很高，因此其较广泛地应用于热敏性物料，也可以用于蒸发粘度较大的物料、浓度高药液，但不适宜处理易结晶的溶液。浓缩设备一刮板式薄膜蒸发器原理：旋转刮板式薄膜蒸发器，是一种通过旋转刮板强制成膜，可在真空条件下进行降膜蒸发的新型高效浓缩设备。特点及应用传热系数大、蒸发强度高、过流时间短、操作弹性大，尤其适宜热敏性物料、高粘度、易结晶、易起泡、易结垢及含颗粒物料的蒸发浓缩浓缩设备一离心薄膜蒸发器料液由进料管直接输送到锥体加热面，通过对流体施加离心力，在整个加热面上形成一层非常薄且迅速转动的液膜，在此过程中，溶剂从加热面上蒸发形成的二次蒸汽通过和冷凝器直接相联的接口引出，浓缩液由出料收集管抽送到接受罐。特点及应用蒸发强度极限高：料液在高速旋转的锥形加热面上产生离心力，料液在加热面上形成的液膜厚约为0.1mm，因此它具有很小的热阻，总传热系数可达4000-8000kal/m2.h.C0；停留时间短：由于受强力离心力的作用，液膜能迅速从锥形加热器的小端输送到大端，整个受热时间约为1秒。适用热敏性物料：液体的滞留量非常小、在传热面上没有过热点；适用发泡性物料：由于强离心力作用，能对泡沫有强烈抑制作用。浓缩工艺选择原则在满足工艺要求基础上，所选择的工艺和设备尽可能不破坏有效成分，保证产品质量；设备应能满足多种浓缩工艺要求，工艺简单，操作方便；设备简单，适应性强，便于清洗和维修，符合GMP要求；生产能力大，能耗低。主要能耗大：热交换效率低、热量损失大；冷却水蒸发损失大；附属系统如真空系统容易坏。目前浓缩工艺及设备存在的问题主要能耗大：热交换效率低、热量损失大；冷却水蒸发损失大；附属系统如真空系统容易坏。中药精制定义：采用适当的方法和设备除去中药提取液中杂质的操作。常用的方法有：水提醇沉淀法、醇提水沉淀法、超滤法、离心法、大孔树脂吸附法、酸碱沉淀法、萃取法等。水提醇沉法：是先以水为溶剂提取药材有效成分，再用不同浓度的乙醇沉淀去除提取液中杂质的方法。水提醇沉法工艺设计依据：根据药材中各种成分在水和乙醇中的溶解性。通过水和不同浓度的乙醇交替处理，可保留生物碱盐类、甙类、氨基酸、有机酸盐等有效成分；去除蛋白质、糊化淀粉、粘液质、油脂、脂溶性色素、树脂、树胶、部分糖类等杂质。通常认为，料液中含乙醇量达到0%〜60%时，可去除淀粉等杂质，当含醇量达75%以上时，除鞣质、水溶性色素等少数无效成分外，其余大部分杂质均可沉淀而去除。操作要点加醇方式：分次醇沉：即每次回收乙醇后再加乙醇调至规定含醇量，使含醇量逐步提高，这样有利于除去杂质，减