抗菌药物的合理应用最新课件

抗菌药物的合理应用山东大学齐鲁医院呼吸科2011年7月概念抗菌药物具有杀菌或抑菌活性、主要供全身应用的抗生素及化学合成药物。抗生素来源于微生物，并在高稀释度下对一些特异微生物有杀灭或抑制作用的药物。抗菌药物分类ß-内酰胺类四环素类氨基糖苷类噁唑烷酮大环内酯类林可霉素类多肽类抗生素氯霉素类磷霉素类喹诺酮类抗真菌药磺胺类按PK/PD分类

可将抗生素分为三类：1.时间依赖性药物：包括大多数内酰胺类抗生素、林可霉素类；2.浓度依赖性药物：包括氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类和二性霉素B等；3.与时间有关但抗菌作用持续时间较长的抗菌药物：如阿奇霉素等大环内酯类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。

PK(药代动力学) 描述血浆中药物浓度感染部位的渗透性PD(药效动力学)敏感性–MIC浓度/时间依赖性的杀菌力抗生素后效应(PAE)各类抗生素特点一、时间依赖性抗菌药物抗菌作用与同细菌接触时间密切相关该类药在大约4-5倍MIC时杀菌率处于饱和，更高的浓度也不可能产生更高的杀菌作用，且此类药无PAE或短PAE，故药物浓度低于MIC时细菌即快速恢复生长。所以要求给药间隔时间中血药浓度均高于MIC。因而对于半衰期短的药物需多次给药方能达到要求。最好的疗效评价参数是：T>MIC（一）天然青霉素类代表：青霉素G特点：1．杀菌作用强，毒性小；2．除G+球菌外，对阳性杆菌、阴性球菌及螺旋体有效；3．窄谱，对肠道阴性菌无效；4．口服不吸收，对酸不稳定，不耐酶；5．约80%金葡菌对其不同程度耐药；6．有过敏反应，严重者发生过敏性休克。MRSAMethicillinRsistantStaphlococcusAureus耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；耐药机制：细菌表面青霉素结合蛋白发生改变，不能与β内酰胺类药物结合。耐药特点：对所有的β内酰胺类药物耐药！敏感的药物：万古霉素、利奈唑胺、替考拉宁100%利福平50—60%阿米卡星20—30%氟喹诺酮20—30%（三）广谱青霉素

1．氨基青霉素，代表：氨苄西林、阿莫西林特点：（1）对青霉素G敏感菌的作用与青霉素G相似；（2）对G-杆菌作用超过青霉素G（但目前耐药菌株很多，值得注意）；（3）对肠球菌有效；（4）不耐酶，对产β-内酰胺酶的金葡菌无效；（5）绿脓杆菌和克雷伯杆菌对其天然耐药。2．羧基青霉素，代表：羧苄西林、替卡西林特点：抗菌谱与氨基青霉素相似，但逊于氨基青霉素，主要对绿脓杆菌有一定抗菌作用。3．磺基青霉素代表：磺苄西林特点：抗菌谱与羧基青霉素相似，但对于绿脓杆菌和金葡菌作用略强于羧苄西林。4．酰脲类青霉素代表：呋苄西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林，目前认为是临床应用最有价值的一类青霉素。特点：（1）抗菌谱广；（2）抗菌作用强；（3）对青霉素G敏感的细菌作用与青霉素G相似，对肺炎链球菌的作用优于青霉素G和氨苄西林；（4）对常见的敏感性G-杆菌作用相似或优于氨苄西林；（5）对绿脓杆菌有强大抗菌作用；（6）具有较好的膜穿透作用；（7）与PBP-1、PBP-2及PBP-3均有较强结合作用；（8）对β-内酰胺酶不稳定，但相对稳定性超过其他抗生素。目前国内/省内广泛应用的是哌拉西林。（氧哌嗪青霉素）

青霉素类注意事项

无论采用何种给药途径：过敏史，并须先做青霉素皮肤试验。过敏性休克：皮下注射肾上腺素、吸氧、应用升压药、肾上腺皮质激素等。全身应用大剂量青霉素可引起腱反射增强、肌肉痉挛、抽搐、昏迷等中枢神经系统反应（青霉素脑病），此反应易出现于老年和肾功能减退患者。青霉素不用于鞘内注射。青霉素钾盐不可快速静脉注射。本类药物在碱性溶液中易失活。

头孢菌素类

属β-内酰胺类抗生素。与青霉素类相比，头孢菌素类抗生素的抗菌谱广、对-内酰胺酶稳定性高、作用强，因而自60年代以来一直是新抗菌药物研究开发的热点，迄今已有四代头孢菌素。第一代头孢菌素

第一代头孢菌素主要有：头孢噻吩Cephalothin头孢噻啶Cephaloridine头孢来星Cephaloglycin头孢氨苄Cephalexin头孢唑啉Cefazolin头孢拉啶Cefhradine头孢曲秦Cefatrizine头孢匹林Cephapirin其中，头孢唑林（先锋霉素V号）的应用价值最高。第二代头孢菌素

第二代头孢菌素主要有：头孢呋肟cefuroxime西力欣、新菌灵头孢替安cefotiamPansporln凡斯博林头孢孟多cefamandole头孢西丁cefoxitin头孢尼西cefonicid头孢替坦cefotetan头孢美唑cefmetazole头孢克洛cefaclor

Ⅱ代特点：1．提高了对阴性杆菌β-内酰胺酶的稳定性2．抗阴性杆菌的活性加强，但不如第三代3．对阳性球菌包括产酶耐药金葡菌仍保留抗菌活性，作用比III代头孢菌素强，但不如第一代4．对厌氧菌有一定作用，个别品种有较强作用5．对绿脓杆菌，肠球菌无效6．肾毒性比Ⅰ代头孢菌素低

Ⅲ代特点：1.对G阴性杆菌的β-内酰胺酶高度稳定2.有强大抗阴性杆菌作用，明显＞Ⅱ代＞Ⅰ代3.抗菌谱扩大，对绿脓与厌氧菌有不同程度作用4．对Ｇ+球菌抗菌作用不如Ⅰ代，Ⅱ代5．体内分布广，组织通透较好

注意事项

禁用:头孢菌素类过敏史;青霉素过敏性休克。慎用：有青霉素类、其他β内酰胺类及其他药物过敏史的患者，有明确应用指征时应谨慎使用本类药物。本类药物多数主要经肾脏排泄，中度以上肾功能不全患者应根据肾功能适当调整剂量。中度以上肝功能减退时，头孢哌酮、头孢曲松可能需要调整剂量。注意事项氨基糖苷类和第一代头孢菌素注射剂合用可能加重前者的肾毒性，应注意监测肾功能。头孢唑林+阿米卡星头孢哌酮可导致低凝血酶原血症或出血，合用维生素K可预防出血；本药亦可引起戒酒硫样反应。用药期间及治疗结束后72小时内应避免摄入含酒精饮料。戒酒硫样反应一般在用药与饮酒后15-30分钟发生，表现为头痛、头晕、心跳加快、血压下降、呼吸困难等.许多抗菌药具有与双硫仑(戒酒硫)相似的作用:头孢哌酮、头孢美唑等;甲硝唑;许多抗菌药可阻止乙醇在体内代谢;

戒酒硫样反应醉酒后慎用头孢菌素类！

---ß-内酰胺酶抑制剂本身几乎无抗菌活性：“盾牌”作用！与细菌所产生的ß-内酰胺酶不可逆结合，保护抗生素不受酶的破坏。产品有：克拉维酸:诱导产ß-内酰胺酶舒巴坦：广泛应用！他唑巴坦：作用最好β-内酰胺类与β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂

羟氨苄青霉素+棒酸（2：1）Augmentine安美汀氨苄青霉素+青霉烷砜（2：1）unasyn优立新替卡西林+棒酸timentin特美汀头孢哌酮（先锋必）+青霉烷砜舒普深哌拉西林+三唑巴坦特治星、邦达、他唑仙与ß-内酰胺酶抑制剂合剂阿莫西林+克拉维酸（5：1或2：1安美汀）替卡西林+克拉维酸（30：1或15：1特美汀）氨苄西林+舒巴坦（2：1优立新、舒氨西林）头孢哌酮+舒巴坦（2：1或1：1舒普深）哌拉西林+他唑巴坦（16：1或8：1特治星）

-----敏感性明显提高二、浓度依赖性抗生素

影响其疗效的主要是药物的浓度，而与其作用时间关系不密切。对于此类药物可通过提高药物浓度来提高疗效，但不能增加药物对机体的毒性反应。最好的疗效评价参数是：AUC/MIC90和Cmax/MIC90

对于此类药物可通过提高峰浓度和药时曲线下面积与最低抑菌浓度比值来提高临床疗效。对于革兰氏阴性菌需AUC/MIC90大于125，而Cmax/MIC90大于8-10，其抗菌效果较好，且也有减缓耐药性产生的作用。氨基糖苷类链霉素：第一个抗结核药物；卡那霉素：毒性大，已少用；阿米卡星：耐药性较少；庆大霉素：无抗结核妥布霉素：奈替米星(奈特)：依提米星(悉能)：肾耳毒性小，为数不多的国产一类西药。氨基甙类抗生素

抗菌作用机制

抑制细菌蛋白质合成，作用于蛋白质合成的多个重要环节。氨基甙类共同特点：1、以抗G-菌和金葡菌为特点的静止期杀菌剂，链球菌对该类抗生素不敏感。2、口服基本不吸收，碱性环境中作用最好，缺氧情况下难发挥效果。3、被细菌产生之各种钝化酶灭活，其中以丁胺卡那稳定性最好。（磷酸化酶、腺菌化酶、乙酰化酶）4、不同程度的耳、肾毒性，以及神经肌肉接头阻滞作用。

乙基西梭霉素Netilmicin（力克菌星）药理特性均同庆大霉素，但对耳肾毒性低于庆大。对绿脓不如妥布、沙雷氏菌不如庆大、厌氧菌无效，但副作用较小。一组254例报告：肾毒性0%，妥布为15%，耳毒性分别为3%、10%。耐药菌株如对庆大耐药者不如丁胺、与苯唑青联用对金葡，与青G联合对肠球菌，与羧苄联合对绿脓均有协同作用。丁胺卡那amikacin对G-杆菌和G+杆菌均有较强抗菌活性，与卡那霉素相似，突出优点是对许多G-杆菌和绿脓杆菌产生的乙酰化酶、磷酸化酶和核苷化酶稳定，仅为其中一种酶纯化，因而对庆大等耐药者用药仍敏感；其次它的血峰浓度较高；第三，耳肾毒性均较低。氟喹诺酮类

抗菌作用机制：

抑制细菌的DNA螺旋酶，从而影响DNA的正常形态与功能达到抗菌目的。特点：1、菌谱广，尤其G-杆菌，包括许多耐药菌；2、某些品种对细胞内生长的病原体（军团菌、分支杆菌、衣原体等）也有良好作用；3、细菌突变耐药发生率低；4、体内分布广，组织内，体液内可达有效浓度；5、口服吸收好，半衰期长，应用方便；6、常用的几种，同时具有抗结核菌作用；新的氟喹诺酮类药物：

近年研制开发的氟喹诺酮类新品种的抗菌谱与环丙沙星等已上市品种相比，具有以下特点：(1)对革兰氏阳性球菌的抗菌活性增强，如肺炎链球菌（PSSP，PRSP），但耐环丙沙星菌株对之仍耐药；(2)对厌氧菌包括脆弱拟杆菌的作用增强；(3)对衣原体属、支原体属、军团菌属、弓形虫及结核分枝杆菌及某些分枝杆菌的作用；(4)保留对革兰氏阴性杆菌的良好抗菌活性。已上市的品种有莫西沙星（Moxifloxacin）吉米沙星（Gemifloxacin）

关于呼吸喹诺酮上世纪90年代上市10余种药物中有若干品种抗肺炎链球菌和厌氧菌活性显著提高，并基本上保留了环丙沙星等第III代喹诺酮类的抗G－杆菌活性，而且对呼吸道非典型病原体亦具良好活性，因而被称为呼吸喹诺酮类。其主要药物有司帕沙星（Sparfloxacin）、格帕沙星（grepafloxacin）、加替沙星（gafifloxacin）、莫西沙星（moxifloxacin）、吉米沙星（gemifloxacin）,多数文献将左氧氟沙星（levofloxacin）亦包括在内。但是司帕沙星因光毒性及与茶碱的药物相互作用相当突出、格帕沙星心脏不良反应（Q－T间期延长和心律紊乱）发生率高而被限制应用指征或撤回批文，吉美沙星完成II、III期临床试验，仍有待批准。因此呼吸喹诺酮目前主要指加替沙星和莫西沙星和左氧氟沙星。喹诺酮类第一代：萘啶酸、吡哌酸，抗G-杆菌第二代：氧氟沙星、环丙沙星，抗G-杆菌为主第三代：左氧沙星、帕珠沙星,抗G-杆菌、G+球菌第四代：莫西沙星、甲替沙星，抗G-杆菌、G+球菌、厌氧菌喹诺酮类诺氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星;少用！左旋氧氟沙星：作用较氧氟沙星强1倍！环丙沙星:铜绿假单孢菌首选！洛美沙星、氟罗沙星:无优势,已少用加替沙星:糖代谢紊乱!莫西沙星：呼吸病！新喹诺酮类抗菌作用特点：

加替沙星与莫西沙星

抗革兰阴性杆菌作用与环丙沙星相似，但对非发酵菌无效。抗革兰阳性球菌作用明显增强：肺链；增强抗厌氧菌作用：外科！组织渗透性好，细胞内抗菌药物浓度增高对呼吸道致病菌有很强抗菌作用齐鲁医院氟喹诺酮类抗生素的抗菌谱社区获得性下呼吸道感染病原体的覆盖喹诺酮类共同的不良反应：

1.过敏：必须询问过敏史；2.胃肠反应：恶心、呕吐、轻度肝功损害；3.神经系统：头晕、失眠；癫痫,精神病禁用!4.骨关节损害：18岁以下禁用；5.心脏毒性：Q-T间期延长，有生命危险。6.血糖改变:加替沙星,糖尿病患者不宜用!------输注速度不可太快，0.2/40分钟！喹诺酮类-------血糖改变一项加替沙星上市后的临床研究（超过１５０００例患者）结果显示：低血糖事件率非糖尿病患者为0.03％糖尿病患者为0.64％高血糖事件率非糖尿病患者为0.007％糖尿病患者为1.3％

喹诺酮类超广谱抗菌药：革兰氏阴性杆菌为主；但耐药性高！支原体、衣原体、军团菌；奴卡氏菌非结核分支杆菌结核菌:含有加替沙星或莫西沙星的治疗方案明显比标准治疗方案或含氧氟沙星的治疗方案更有效。如果用加替沙星代替乙胺丁醇，可将标准的六个月治疗方案缩短至四个月

军团菌

新型大环内酯类抗生素替代红霉素治疗军团菌与大环内酯类抗生素相比，新型氟喹诺酮类更强的抗菌作用，而且有明显的抗生素后效应，包括莫西沙星、左氧沙星体外药物敏感试验显示，对军团菌的MIC90罗红霉素为0.6mg/L，阿奇霉素为1.0mg/L，左氧沙星0.03mg/L，莫西沙星为0.015mg/L现已推荐用新喹诺酮来代替大环内酯类抗生素喹诺酮类体内分布十分广泛；口服及静脉均可应用；因应用太多，耐药性已十分明显，有较明显的交叉耐药性；毒性相对较大，血药浓度低，适用于轻中度感染。三、与时间有关但抗菌活性时间较长的抗菌药物

时间依赖PAE或T1/2较长属于该类的药物有：碳青霉烯类万古霉素类林可霉素类及大环内酯类有PAE，可以在治疗间隔的时间内血药浓度低于MIC。大环内酯类

抗菌作用机制：抑制细菌蛋白质合成大环内酯类抗生素分类：目前临床应用的大环内酯类按其化学结构可分为以下三类

特点：1、属窄谱抗生素；2、本属内存在不完全交叉耐药性；3、碱性环境内作用强；4、组织内浓度高，但不易透过血脑屏障；部分品种具有很强的细胞内穿透作用；5、多由胆汁排泄；6、毒性低，胃肠道反应，静脉炎。

大环内酯类药物动力学参数比较

其中，阿奇霉素有较为广谱的抗菌活性：阿奇霉素对下列病原菌具有体外抗菌活性G+呼吸道病原菌G-呼吸道病原菌呼吸道非典型病原菌性传播疾病的病原菌其他肠道病原菌细胞内微生物

碳青霉烯类I代亚胺培南/西司他丁商品名泰能（Imipenem/cilastatinTienem）帕尼培南/倍他丰隆商品名卡尔倍宁（Panipenem/BetamipromCarbenin）II代美罗培南（meropenem）比阿培南（Biapenem）II代与I代比较①不被肾羟基肽酶水解；②对G+菌<Ⅰ代，对G-菌>Ⅰ代。

特点1、易进入细菌外膜，具有特殊通道，对敏感菌不存在外膜屏障。2、具有极强的PBPs亲合力和极强的β-内酰胺酶稳定性。3、广谱高效快速杀菌。4、明显的抗生素后效应（PAE）。5、与β-内酰胺类无交叉耐药性。

糖肽类万古霉素1、作用机制：抑制细菌细胞壁粘肽合成2、特点：①对耐药金葡菌高度有效；②有较强的抗厌氧菌的作用；③血清半衰期较长（6小时），以原形自肾脏排出；④有一定的肾毒性，特别是与氨基糖苷类联合用药时容易出现肾毒性国产同类药物为去甲万古霉素替考拉宁特点：①对多重耐药革兰阳性菌显著的抗菌活性；②具有抗厌氧菌活性；③良好的组织渗透性；④90-95%与血浆蛋白结合，血清半衰期长，在组织中分布缓慢，需要给与负荷剂量；⑤良好的耐受性和安全性；⑥灵活简单的给药方案（静推、静滴、肌注均可，每天只需给药1次）

与万古霉素相比较：1．抗菌活性比较（表）2．药代动力学特点，替考拉宁半衰期较万古霉素明显延长，半衰期：替考拉宁80小时万古霉素6小时3．疗效无差别；4．毒副反应比较：①肾毒性替考拉宁小于万古霉素，分别为28/585和58/544；②替考拉宁不引起红人综合征；③替考拉宁引起血小板减少的发生率高于使用万古霉素糖肽类抗生素多粘菌素B、E：G-杆菌！泛耐药不动杆菌！属窄谱抗生素,对G-杆菌(包括绿脓杆菌)作用强，B>E,由于毒性较大作局部应用多。

毒性大:肾毒性,神经毒性,B>E-----用于其他药物无效时!救世主？糖肽类抗生素---不良反应：1，肾毒性：去甲万古霉素更大！2，耳毒性：3，红人综合征：静点本品过快引起，每克药物至少用200ml液体。噁唑烷酮类（Oxazolidinones）

利奈唑胺：1，作用与万古霉素大致相仿，但对肠球菌的作用明显优于万古霉素。2，对类杆菌属、难辨梭菌、消化链球菌等厌氧菌亦具抗菌活性。3，利奈唑胺尚对结核分支杆菌，包括对常用抗结核药耐药株具抗菌作用

噁唑烷酮类（Oxazolidinones）利奈唑胺口服后吸收完全，与静脉给药相比，其绝对生物利用度达100%不良反应：主要为腹泻（4.0%），恶心（3.3%），头痛（1.9%）等，需中途停止者占2.1%；无肾毒性！骨髓抑制、血小板降低多见！夫西地酸Fucidin1.抗菌谱似万古霉素，敏感性90%以上；2.细菌易产生耐药性，需联合用药；3.不易入CSF；4.有肝毒性，肾毒性低；5.可静滴，口服，需大量液体；其他抗球菌药物替加环素：100%敏感！头孢吡普：100%敏感！达托霉素：100%敏感！

抗菌药物临床应用中的

有关问题

一、经验治疗

经验用药是临床上应用得最多、最普遍、也是问题最多的一种方法。概念：经验治疗不是仅凭个人以往的经验使用药物，而是需要建立在流行病学资料和依据循证医学原则，加上详细的搜集临床资料和周密的病情分析判断的基础上，是相对于针对致病微生物和根据药敏结果选用抗菌药物的治疗而言的。

1、判断可能的病原菌，依据有：（1）病史（2）感染部位（3）实验室检查2、参考用药史，从而评估可能的耐药情况；3、采用的抗生素应覆盖所有可能的病原体，G+菌感染应包括对MRSA有效的抗生素，G-菌感染，应包括对ESBLs和AmpC酶有效的抗生素；4、剂量要足够，用药间隔应合理；5、一旦获得细菌学诊断后即改用针对性更强的抗生素。譬如：G+球菌：第一代青霉素，第一代头孢菌素，大环内酯类，糖肽类。疑有MRSA感染，须选用糖肽类中的万古霉素或替考拉宁。G-杆菌:

氨基甙类，第二、三代青霉素或头孢菌素，氟喹喏酮类，碳青霉烯类。疑有ESBLs感染时，须选用β-内酰胺类与β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂，或者碳青霉烯类。

二、常见耐药菌感染抗菌药物的选择（一）绿脓杆菌感染抗菌药物的选择

为假单胞菌属，条件致病菌，广泛存在于自然界，近年来对人致病作用明显增强，寄生于皮肤，呼吸道、肠道、尿道，具有天然和后天获得性耐药性，治疗棘手。致病主要为外毒素A、内毒素、致死毒素、肠毒素、溶血素和胞外酶等，并与宿主免疫状态有关。常发生于：（1）老年体弱、免疫缺陷等慢性疾病；（2）长期应用抗生素，免疫抑制剂、化、放疗时；（3）气管切开，内窥镜，各种插管，引流管等。考虑选用药物：1、青霉素族羧基青霉素：如羧苄西林、替卡西林、特美汀；酰脲基青霉素：如：哌拉西林、美洛西林等；2、头孢菌素族Ⅲ代头孢：如头孢他啶、头孢哌酮等；3、不典型β-内酰胺类（单环类），如君刻单；4、碳青霉烯类：如泰能、美平等；5、氨基甙类：庆大霉素、妥布霉素、丁胺卡那、乙基西梭霉素等；6、氟喹诺酮类：环丙沙星、氧氟沙星等；7、外部应用：磺胺灭脓，磺胺嘧啶银盐；8、生物制剂：抗绿脓血浆、特异性抗绿脓转移因子。

（二）产生ESBLs细菌感染抗菌药物选用

我国部分经济发达地区检出率70%，欠发达地区10%左右，大多数地区检出率15%~50%之间，主要存在于大肠埃希氏菌和肺炎克雷白杆菌中，传统认为产AmpC酶为主的肠杆菌属中ESBLs也不少产生，在阴沟肠杆菌中检出率达23.6%。1.碳青霉烯类；2.头霉素；3.β–内酰胺类抗生素/酶抑制剂，其中哌拉西林/他唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦活性较好；4.根据药敏选择β–内酰胺以外的抗生素；5.有争议的药物：美国国家临床实验室标准化委员会（NCCLS）在1999年和2001年的标准中2次指出：产ESBLs细菌即使体外表现对第三、四代头孢菌素敏感也要视为耐药。但近期确有报道，头孢吡肟治疗体外对其敏感的产ESBLs细菌感染，可以获得满意疗效。（三）产AmpC酶（头孢菌素酶）菌主要为肠杆菌科（如阴沟肠杆菌），不动杆菌属及铜绿假单孢菌等。1.第四代头孢菌素；2.碳青霉烯；3.β–内酰胺类抗菌药物也是一种可能有效的途径。同时产AmpC和ESBLs的阴沟肠杆菌仅对碳青霉烯敏感。（四）不动杆菌属碳青霉烯类头孢菌素或广谱青霉素及其与酶抑制剂复合制剂氨基糖苷类（五）嗜麦芽窄食单孢菌感染抗菌

药物的选择从下列抗生素中任选两种联合应用：磺胺、替卡西林/克拉维酸钾（特美汀）、头孢哌酮/舒巴坦钠（舒普深）、头孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦（特治星）、氟喹诺酮。碳青霉烯无效。北京协和医院一项资料表明对嗜麦芽窄食单孢菌敏感由高到低依次为：磺胺药、头孢哌酮/舒巴坦钠、特美汀、替卡西林/克拉维酸钾、头孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦（特治星）（六）MRSA感染时抗菌药物的选用

MRSA不但对甲氧西林耐药，同时对多种抗金葡菌的抗生素都耐药，即多重耐药。MRSA不仅造成治疗困难，而且是一种潜在的医院内感染甚至暴发流行的致病原。治疗MRSA感染时具有肯定作用的只有糖肽类，如万古霉素、替考拉宁、去甲万古霉素。因而它们是首选药物。体外抗菌试验有效，但抗MRSA作用尚不肯定的药物有：利福平、氟喹诺酮类等。碳青霉烯类体外抗MRSA有肯定的作用，但β-内酰胺类抗生素是MRSA结构基因转录表达PBP2a的诱导剂，因而原则上避免使用。头霉烯类也属于β-内酰胺类，也适用于上述原则。

三、抗菌药物的联合应用

抗菌药物的联合应用要有明确指征，单一药物可有效治疗的感染，不需联合用药。有如下情况时可联合用药原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染。单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染。单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染。需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病。通常采用2种药物联合，3种及3种以上药物联合仅适用于个别情况，如结核病的治疗。此外必须注意联合用药后药物不良反应将增多。由于药物协同抗菌作用，联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少，选用具有协同或相加抗菌作用的药物联合。

四、序贯治疗(Sequentialtherapy)是指严重感染时必须经静脉应用抗生素的感染病人，经静脉途径给药使病情明显改善后（通常3~5天），即转换为口服给药的一种治疗程序。序贯疗法中所使用的抗生素可能为同一种药物，剂型不同，如：氧氟沙星静脉使用后改为口服制剂；也可能为同一类药物，如：静脉应用I代头孢，之后改为II代头孢；也可以不同类药物，如：静脉使用III代头孢菌素，然后改为氟喹诺酮类。序贯疗法中所使用的抗生素主要是β-内酰胺类及氟喹喏酮类。

序贯治疗原则采用同类抗生素或抗菌谱相仿的不同类药物分两阶段进行治疗，前阶段为静脉给药2～3天，后阶段为口服给药至第7～10天。抗菌药物序贯治疗的机理

感染早期，病灶部位细菌大量繁殖，治疗使感染部位药物浓度迅速超过致病菌的最小抑菌浓度(MIC)并持续，经最初2～3天静脉给药后，病灶部位药物浓度迅速升高，可有效杀灭致病菌，使病情改善和稳定。后续口服治疗中，维持血药浓度持续超过MIC，可达到最佳治疗目标。口服头孢丙烯、头孢克洛、莫西沙星、氧氟沙星、阿奇霉素和多西环素等均有很好的生物利用度。抗真菌药二性霉素B：广谱吡咯类：咪唑类：酮康唑、益康唑；局部用三唑类：氟康唑：白色念珠菌、隐球菌有效伊曲康唑:念珠菌、隐球菌及曲菌有效。

伏立康唑：念珠菌属、隐球菌、曲霉属、组织胞浆菌5—氟胞嘧啶：对念珠菌、隐球菌属有效，但作用较弱，多为联合用药。卡泊芬净：念珠菌属、曲霉；伏立康唑抗真菌谱：念珠菌属(包括光滑念珠菌及克柔念珠菌)、新生隐球菌、曲霉属、镰刀霉属和荚膜组织胞浆菌等致病真菌，对接合菌无活性。药代动力学：口服生物利用度可达90％，约80％由肝脏代谢，仅有1％以原型从尿中排泄。广泛分布于人体各组织和体液，可透过血脑屏障。临床应用：念珠菌病，包括氟康唑耐药念珠菌引起的感染，侵袭性曲霉病，镰刀霉引起的感染，有效率为52．8％伊曲康唑抗真菌谱：念珠菌属、曲霉、隐球菌和组织胞浆菌药代动力学：为脂溶性，其胶囊制剂生物利用度较低并受饮食等因素的影响较大，仅用于皮肤感染；口服液生物利用度40%；伊曲康唑和环糊精复合物制成的静脉注射剂型环糊精几乎均以原型从肾脏排泄。临床应用：曲霉、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等引起的真菌感染的治疗；曲霉和念珠菌感染的预防。Caillot等：伊曲康唑治疗31例肺侵袭性曲霉病，静脉注射伊曲康唑400mg／d，后改为200mg／d，共12d，以后用伊曲康唑口服液维持治疗，平均疗程78．5d，有效率48％。抗生素的选用原则根据细菌培养+药敏：首要药代动力学患者体质经济状况抗生素的选用原则——细菌培养痰细菌培养:阳性率低（20%），特异性低(12%～50%),耗时长(3天)，难以满足临床要求；肺炎链球菌、流感嗜血杆菌难以在普通培养基上生长，阳性率更低；杂菌的影响；特异性仅12%～50%最终：抗生素应用仍以经验用药为主。抗生素的选用原则——细菌培养血液细菌培养骨髓细菌培养分泌物细菌培养导管细菌培养用药前、多次！抗菌药物应用中的几点建议社区获得性感染：肺链---头孢唑林、莫西沙星！院内获得性感染：铜绿假单胞菌---环丙沙星、头孢他定！第三代头孢菌素无效，要警惕产ESBL及AmpC酶细菌感染；长期应用碳青霉烯类，警惕嗜麦芽窄食单胞菌感染术后腹腔感染：大肠杆菌感染，选择喹喏酮要警惕；MRSA和肠球菌：万古霉素敏感，但及早应用！长期应用广谱抗菌药物,警惕真菌感染。社区获得性感染主要致病菌：

肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、支原体；抗菌药物可选用：

头孢曲松（或口服三代头孢）联合大环内酯类；轻症者：头孢拉定(青霉素G)+大环内酯类。莫西沙星:院内获得性感染主要致病菌：铜绿假单孢、不动杆菌、金葡菌；细菌耐药性较高；抗生素：哌拉西林+阿米卡星