毒物的体内过程培训课件

1目的要求：了解外源化学物的来源掌握毒物在体内的来踪去路掌握毒物在体内的分布与贮存熟悉毒物在体内的吸收与排泄掌握生物转化过程1目的要求：了解外源化学物的来源2天然物衍生物污染物添加剂第一节食品中外源化学物的来源补2天然物第一节食品中外源化学物的来源补3一、天然物（一）植物性有害物质

①功能团，如植物酚类②生理作用物质，如胆碱酯酶抑制剂或活化剂③产生毒素的，如生氰甙④致癌物，如苏铁素⑤抗营养物，如黄豆中的外源凝集素龙葵碱3一、天然物龙葵碱4（二）动物性有害物质

本身无毒的条件性有毒（某一阶段是有毒的）本身有毒的，如河豚鱼4（二）动物性有害物质本身无毒的5二、衍生毒物

衍生毒物是食品在制造、加工（包括烹调）或贮放过程中化学反应或酶反应形成的（或潜在）有毒物质。如，多环芳烃（PAH）、杂环胺、N-亚硝胺在喜食熏鱼的北欧国家—冰岛、芬兰、挪威，胃癌的发病率非常高，我国胃癌和食道癌高发区的居民也有喜食烟熏肉和腌制蔬菜的习惯。蔬菜切莫久放冰箱！

5二、衍生毒物衍生毒物是食品在制造、加工（包括烹调）或贮放6三、污染物

――生物学污染物和化学污染物

容器和包装材料

植物、禽畜和水生动物肉、蛋、奶空气、水、土壤白俄罗斯1986年发生的切尔诺贝利核电站事故，最终造成了欧洲的许多地区环境和食品受到污染6三、污染物

――生物学污染物和化学污染物7四、添加剂

按照使用的用途不同，我国《食品添加剂分类和代码》中将食品添加剂分为21类（不包括香料）酸度调节剂、抗结剂消泡剂、抗氧化剂漂白剂、膨松剂增味剂、面粉处理剂防腐剂、稳定和凝固剂甜味剂、增稠剂其他食品添加剂7四、添加剂按照使用的用途不同，我国《食品添加剂分类和代码定义：指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于Ⅱ相反应的底物。肾脏、小肠、肺脏和皮肤）7-10nm微孔，分子量<6万的物质（进入人体的酒精，90％以上要在肝脏代谢而生成有毒性的乙醛，乙醛也有损害肝细胞的作用）8、什么是毒物代谢酶的诱导和抑制？（四）特殊屏障作用：颗粒物和大分子物质乳头层：输送养分、含水分、弹性蛋白1、简单扩散（又称脂溶扩散）胞饮（吞饮）：液体外源化学物被伸出的生物膜包围，然后并入细胞内，达到转运的目的。谷胱甘肽在体内生成与储备有限，如大量环氧化物在短时间内形成，可出现谷胱甘肽耗竭，而引起严重损害。（一）气态外源化学物经肺吸收的影响因素：对急性中毒具有保护作用，减少在靶器官中的外源化学物的量主动转运对被吸收进入体内的外源化学物的排泄过程也很重要。影响胃肠道吸收的因素：2、什么是分布？机体内外源化学物的贮存库有哪些？定义：是指毛细血管内皮细胞和聚集包围毛细血管的星形胶质细胞的软脑膜组成的一种特殊的功能结构。外来化合物在脂质中的溶解度(包括：质膜、核膜、线粒体膜、内质网膜和溶酶体膜等)只有既易溶于脂肪又易溶于水的化合物，才最容易透过生物膜进行扩散。8中国人在食品中完成了化学扫盲

从大米里我们认识了石蜡

从火腿里我们认识了敌敌畏

从咸鸭蛋、辣椒酱里我们认识了苏丹红

从火锅里我们认识了福尔马林

从银耳、蜜枣里我们认识了硫磺

从木耳中认识了硫酸铜

今天三鹿又让同胞知道了三聚氰胺的化学作用

外国人喝牛奶结实了

中国人喝牛奶结石了

日本人口号：一天一杯牛奶振兴一个民族

中国人口号：一天一杯牛奶，震惊一个民族

定义：指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性9第二节生物膜和生物转运

一、外源化学物的体内动态过程

吸收（Absorption）→分布(Distribution)→代谢(Metabolism)→排泄(Excertion)

ADME过程统称为毒物动力学生物转运量变过程质变过程

生物转化

补9第二节生物膜和生物转运一、外源化学物的体内动态过程10生物转运（biotransport）:是指外源化学物主要依据物理学规律，本身不发生化学结构改变，从接触部位吸收，转运进入血液、再转运至组织与脏器（分布）、最终转运到排泄器官离开机体。即为外源化学物在体内量改变的过程。生物转化(biotransformation)：是指外源化学物经酶催化后化学结构发生改变的代谢过程，即为外源化学物在体内质改变的过程。补10生物转运（biotransport）:是指外源化学物主要11二、生物膜(biomembrane)

生物膜是细胞膜和细胞器膜的总称。

(包括：质膜、核膜、线粒体膜、内质网膜和溶酶体膜等)植物细胞结构P3211二、生物膜(biomembrane)生物膜是细胞膜和细121213

生物膜的结构：流动镶嵌模型生物膜的主要组成成分：

脂质蛋白少量的糖13生物膜的结构：流动镶嵌模型14生物膜的模式结构图磷脂分子的化学结构14生物膜的模式结构图磷脂分子的化学结构15生物膜主要有三个功能：①隔离功能，包绕和分隔内环境②是进行很多重要生化反应和生命现象的场所③内外环境物质交换的屏障15生物膜主要有三个功能：16简单扩散膜孔滤过易化扩散被动转运主动转运胞吞作用胞吐作用膜动转运高→低低→高三、生物转运

耗能耗能16简单扩散被动转运主动转运胞吞作用膜动转运高→低低→高三、171、简单扩散（又称脂溶扩散）是指外源化学物在体内由生物膜的分子浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧达到动态平衡时，扩散即中止。随浓度梯度，不需要消耗能量；毒物与生物膜不发生化学反应；生物膜不具有主动性，只相当于物理过程。（一）被动转运(passivetransport)

毒理学意义：在一般情况下，大部分外源化学物是通过简单扩散进行生物转运的。171、简单扩散（又称脂溶扩散）（一）被动转运(passiv18非极性的小分子：氧气、二氧化碳、氮气可以快速通过不带电荷的极性分子：水、尿素、甘油等可以通过分子量略小的分子：葡萄糖、蔗糖等难以通过带电荷的离子：氢离子、钠离子、钾离子、氯离子等高度不易通过。18非极性的小分子：氧气、二氧化碳、氮气可以快速通过19

影响简单扩散的因素有：

生物膜两侧浓度梯度差外来化合物在脂质中的溶解度

脂/水分配系数：外源化合物在脂相中的浓度与水相中的浓度的比值。

只有既易溶于脂肪又易溶于水的化合物，才最容易透过生物膜进行扩散。外来化合物的电离或离解状态和体液中的PH生物膜两侧体液的蛋白质浓度和与蛋白质结合的亲和力酒精酸碱19影响简单扩散的因素有：酒精酸碱202、滤过（水溶扩散）滤过是外源化学物透过生物膜上亲水性孔道的过程，依靠生物膜两侧的渗透压梯度和液体静压的作用。影响因素：化学物分子量的大小。4nm孔道：>200的分子不通过70nm孔道：>60000分子不通过

毒理学意义：水及一些溶于水而不溶于脂质的物质，可通过滤过完成生物转运过程。

202、滤过（水溶扩散）毒理学意义：水及一些溶于水而不溶于21

3、易化扩散（又称为载体扩散）

非脂溶性或脂溶性很小的物质，借助于细胞膜上的运载蛋白或通道蛋白的帮助，顺浓度梯度和（或）顺电位梯度（电位差）通过细胞膜的转运过程，称为易化扩散，也可称为促进扩散。

包括：以载体为中介的易化扩散以通道为中介的易化扩散

如，葡萄糖由胃肠道进入血液，由血浆进入红细胞，并由血液进入神经组织，都是通过载体扩散213、易化扩散（又称为载体扩散）如，葡萄糖由胃肠道进2、什么是分布？机体内外源化学物的贮存库有哪些？按照使用的用途不同，我国《食品添加剂分类和代码》中将食品添加剂分为21类（不包括香料）3、脂肪组织作为贮存库可能成为一种游离型化学物的来源，具有潜在的慢性中毒的危害生物膜的结构：流动镶嵌模型第四节分布（distribution）滤过是外源化学物透过生物膜上亲水性孔道的过程，依靠生物膜两侧的渗透压梯度和液体静压的作用。随浓度梯度，不需要消耗能量；①隔离功能，包绕和分隔内环境外源化学物是通过简单扩散进行生物转运的。(3)其它屏障O-脱烷基和S-脱烷基反应①隔离功能，包绕和分隔内环境肾脏有两种主动转运系统，负责外源化学物由体内向体外的排泄肝脏的首过效应和肠道吸收处发生的外源化学物代谢现象都是进入体循环前的代谢和排泄。（二）动物性有害物质2、胞吐：某些大分子物质也可通过被生物膜包裹，再从细胞内转运到细胞外的过程，又称为出胞作用。④致癌物，如苏铁素（一）与血浆蛋白结合动态平衡一般通过呼吸道途径吸收的外源化学物，吸收快的是衍生毒物是食品在制造、加工（包括烹调）或贮放过程中化学反应或酶反应形成的（或潜在）有毒物质。22

由载体中介的易化扩散示意图2、什么是分布？机体内外源化学物的贮存库有哪些？22由载23由通道中介的易化扩散23由通道中介的易化扩散24（二）主动转运（activetransport）

外源化学物透过生物膜由低浓度处向高浓度处移动的过程。24（二）主动转运（activetransport）25主动转运的特点：（P35）可逆浓度梯度转运，消耗一定的代谢能量转运过程需要载体参加载体有一定的容量主动转运有一定的选择性竞争抑制

脂溶性低的化学物解磷定25主动转运的特点：（P35）可逆浓度梯度转运，消耗一定的代26主动转运对被吸收进入体内的外源化学物的排泄过程也很重要。肾脏有两种主动转运系统，负责外源化学物由体内向体外的排泄肝脏系统中至少有三种主动转运系统，分别负责有机酸、有机碱和中性化合物的生物转运神经系统有两个，能够分别将有机酸和有机碱运离脑脊液。26主动转运对被吸收进入体内的外源化学物的排泄过程也很重要。27272828经静脉、腹腔、皮下和肌肉注射定义：指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于Ⅱ相反应的底物。是由谷胱甘肽转移酶催化而进行的。脂/水分配系数接近于1的化合物易被吸收入血液。神经系统有两个，能够分别将有机酸和有机碱运离脑脊液。一些含有羧基的外源化学物，如有机酸可与氨基酸结合。肠肝循环的毒理学意义：由于有些外源化学物再次排泄的主要途径：肝脏的首过作用（firstpasseffect）：由于消化道血液循环的特点，除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的物质都要汇入肝-门静脉，到达肝脏，在肝脏中进行代谢转化后再进入体循环。连接角质层,阻止水溶性物质肝脏系统中至少有三种主动转运系统，分别负责有机酸、有机碱和中性化合物的生物转运消化道主要吸收水或食物毒理学意义：在一般情况下，大部分③内皮细胞的小洞和裂隙少1、遗传因素：种属差异、个体差异吞噬（入胞）：固体外源化学物被伸出的生物膜包围，然后并入细胞内，达到转运的目的。定义：外源化学物通过吸收进入血液和体液后，随血流和淋巴液分散到全身各组织的过程称为分布。肾小管重吸收（简单扩散、载体转运）70nm孔道：>60000分子不通过一、外源化学物分布的毒理学意义29

（三）、膜动转运(cytosis)

颗粒物和大分子物质

1、吞噬作用、吞饮作用

2、胞吐（出胞作用）

经静脉、腹腔、皮下和肌肉注射29（三）、膜动转运(cyt30吞噬（入胞）：固体外源化学物被伸出的生物膜包围，然后并入细胞内，达到转运的目的。胞饮（吞饮）：液体外源化学物被伸出的生物膜包围，然后并入细胞内，达到转运的目的。30吞噬（入胞）：固体外源化学物被伸出的生物膜包围，然后并入312、胞吐：某些大分子物质也可通过被生物膜包裹，再从细胞内转运到细胞外的过程，又称为出胞作用。

膜动转运需要消耗能量。出胞作用312、胞吐：某些大分子物质也可通过被生物膜包裹，再从细胞内32

吸收是指外源化学物从接触部位通过生物膜屏障进入血液循环的过程。

主要途径：

呼吸道

主要吸收气体和小颗粒气溶胶

消化道

主要吸收水或食物

皮肤

任何与之接触的物质都有可能

注射吸收：皮下、肌肉、静脉、腹腔P36第三节吸收(absoption)32吸收是指外源化学物从接触部位通过生物膜屏障进入血液循环33一、经消化道（胃肠道）吸收

是主要吸收途径主要吸收部位：小肠吸收方式？简单扩散：胃、小肠

如苯甲酸、苯胺滤过胞吞作用

如偶氮染料颗粒主动转运

33一、经消化道（胃肠道）吸收34胃组织学结构HE染色40倍HE染色400倍34胃组织学结构HE染色40倍HE染色400倍脂/水分配系数：外源化合物在脂相中的浓度与水相中的浓度的比值。进入血液的外源化学物在某些器官组织蓄积而浓度较高，如果外源化学物对这些器官组织未显示明显的毒作用，称为贮存库(storagedepot)如DDT、六六六外源化学物代谢的一般模式图生物膜的结构：流动镶嵌模型在喜食熏鱼的北欧国家—冰岛、芬兰、挪威，胃癌的发病率非常高，我国胃癌和食道癌高发区的居民也有喜食烟熏肉和腌制蔬菜的习惯。皮肤组织学结构示意图（2）少量的糖一般通过呼吸道途径吸收的外源化学物，吸收快的是甲基来自蛋氨酸，生物胺类与甲基结合而被解毒排泄。在喜食熏鱼的北欧国家—冰岛、芬兰、挪威，胃癌的发病率非常高，我国胃癌和食道癌高发区的居民也有喜食烟熏肉和腌制蔬菜的习惯。毒理学意义：水及一些溶于水而不溶于脂质的物质，3、肺泡的通气量和肺的血流量（通气与血流比值）醇类，酚类和胺类的代谢产物与硫酸结合形成硫酸酯。定义：指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于Ⅱ相反应的底物。肝脏的首过作用（firstpasseffect）：由于消化道血液循环的特点，除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的物质都要汇入肝-门静脉，到达肝脏，在肝脏中进行代谢转化后再进入体循环。代谢活化：外源化学物经生物学转化使其毒性增强，甚至可使机体产生致畸、致癌效应的代谢过程，又称为生物活化。白俄罗斯1986年发生的切尔诺贝利核电站事故，皮肤、骨骼肌、结缔组织、脂肪只相当于物理过程。35小肠结构小肠绒毛脂/水分配系数：外源化合物在脂相中的浓度与水相中的浓度的比值36

影响胃肠道吸收的因素：1、胃肠道的蠕动情况2、外源化学物的分子结构及理化性质

脂溶性、分散度较大的外源化学物易于吸收3、胃肠道的酸碱度4、胃肠道中的某些物质及菌丛

芳香硝基化合物还原成芳香胺（致癌、致甲状腺肿）36影响胃肠道吸收的因素：37

肝脏的首过作用（firstpasseffect）：由于消化道血液循环的特点，除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的物质都要汇入肝-门静脉，到达肝脏，在肝脏中进行代谢转化后再进入体循环。首过作用现在将在吸收部位发生代谢再进入体循环的现象都理解为首过效应。肝脏的首过效应和肠道吸收处发生的外源化学物代谢现象都是进入体循环前的代谢和排泄。补37肝脏的首过作用（firstpasseffe38

二、经呼吸道吸收

肺是呼吸道中主要的吸收器官，以肺泡吸收为主主要吸收气体、小颗粒气溶胶和脂水分配系数较高的物质不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环而分布全身主要通过简单扩散方式吸收38二、经呼吸道吸收39呼吸道分布示意图39呼吸道分布示意图40（一）气态外源化学物经肺吸收的影响因素：1、气态物的浓度、在血液中的溶解度

即毒物在吸入空气中的分压（或称张力）

血-气分配系数：在饱和状态时，气体在血液中的质量浓度（mg/L）与肺泡气中质量浓度（mg/L）之比。2、溶解度和相对分子质量非脂溶性的物质，相对分之质量越大吸收越慢脂溶性的物质，脂/水分配系数越大吸收越快3、肺泡的通气量和肺的血流量（通气与血流比值）

40（一）气态外源化学物经肺吸收的影响因素：41（二）气溶胶外源化学物经肺吸收的影响因素：

1、粒子大小决定了气溶胶的沉积部位一般只有直径小于2µm的才能到达肺泡

2、水溶性水溶性大者易被吸收、毒性较强溶解度大的易在上呼吸道吸收，溶解度低的气溶胶易到达肺泡被吸收2µm41（二）气溶胶外源化学物经肺吸收的影响因素：2µm42经呼吸道吸收的外源化学物与经消化道吸收的相比，在进入体循环之前有何不同？前者不会随同肝门静脉血流进入肝脏，未经肝脏的生物转化过程。

一般通过呼吸道途径吸收的外源化学物，吸收快的是气体、小颗粒气溶胶以及脂/水分配系数较高的物质。42经呼吸道吸收的外源化学物与经消化道吸收的相比，在进入体循43皮肤组织学结构示意图（2）表皮真皮皮下组织角质层透明层颗粒层生发层基底层：生成新表皮细胞乳头层：输送养分、含水分、弹性蛋白网状层：含水分、弹性蛋白、胶原蛋白、提供张力

三、经皮肤吸收43皮肤组织学结构示意图（2）表皮真皮皮下组织角质层透明层颗44外源化学物经皮肤吸收的两条途径外源化学物表皮毛囊、汗腺、皮脂腺

表皮角质层,阻止MW>300

连接角质层,阻止水溶性物质

基底膜血液主要途径占表皮面积的0.1-1%44外源化学物经皮肤吸收的两条途径外源化学物表皮毛囊、汗腺、皮肤完整性、角质层的厚度肾小管分泌（又叫主动排泌）吞噬（入胞）：固体外源化学物被伸出的生物膜包围，然后并入细胞内，达到转运的目的。肠肝循环的毒理学意义：由于有些外源化学物再次（三）化学毒物与组织器官的亲和力（二）主动转运（activetransport）肝脏系统中至少有三种主动转运系统，分别负责有机酸、有机碱和中性化合物的生物转运8、什么是毒物代谢酶的诱导和抑制？联苯胺是染料工业的重要中间体，常用于制造偶氮染料、橡胶硬化剂和塑料薄膜等。醇类，酚类和胺类的代谢产物与硫酸结合形成硫酸酯。第二节生物膜和生物转运2、什么是分布？机体内外源化学物的贮存库有哪些？代谢活化：外源化学物经生物学转化使其毒性增强，甚至可使机体产生致畸、致癌效应的代谢过程，又称为生物活化。（四）特殊屏障作用：定义：指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于Ⅱ相反应的底物。体内有毒金属和环氧化物能与谷胱甘肽结合而被解毒。肾脏、小肠、肺脏和皮肤）呼吸道主要吸收气体和小颗粒气溶胶皮肤、骨骼肌、结缔组织、脂肪尿排泄：肾小球过滤+肾小管分泌－肾小管再吸收45外源化学物经皮肤吸收的两个阶段穿透阶段吸收阶段

吸收方式：简单扩散皮肤完整性、角质层的厚度45外源化学物经皮肤吸收的两个阶段46影响皮肤吸收的因素：

外源化学物的理化性质相对分子量、脂溶性脂/水分配系数接近于1的化合物易被吸收入血液。皮肤血流速度和出汗的状况皮肤完整性、角质层的厚度皮肤的通透性部位差异:阴囊>腹部>额部>背部>足底种属差异：大鼠和兔的皮肤通透性好，豚鼠、猪和猴的皮肤通透性与人接近46影响皮肤吸收的因素：47四、其它途径经眼吸收经胎盘吸收经静脉、腹腔、皮下和肌肉注射47四、其它途径48第四节分布（distribution）一、外源化学物分布的毒理学意义定义：外源化学物通过吸收进入血液和体液后，随血流和淋巴液分散到全身各组织的过程称为分布。毒物分布的特点：不均匀分布毒理学意义：研究化学毒物在体内的分布规律，有利于了解化学毒物的靶器官和贮存库，进而探讨其中毒规律和防治措施。48第四节分布（distribution）一、外源化学49二、影响外源化学物分布的因素（一）与血浆蛋白结合

动态平衡

（二）组织器官的血流速度

化学毒物初始分布主要取决于组织器官的灌注速率，灌注好的器官，化学毒物浓度高。灌注速率高的器官：心、肝、肾、脑、肺、肾上腺、甲状腺灌注速率低的器官：皮肤、骨骼肌、结缔组织、脂肪49二、影响外源化学物分布的因素（一）与血浆蛋白结合动50（三）化学毒物与组织器官的亲和力

进入血液的外源化学物在某些器官组织蓄积而浓度较高，如果外源化学物对这些器官组织未显示明显的毒作用，称为贮存库(storagedepot)50（三）化学毒物与组织器官的亲和力51

体内的贮存库1、与血浆蛋白结合作为贮存库血浆白蛋白，CO与Hb具有高度亲和力2、肝和肾作为贮存库

肝、肾既是毒物贮存的场所，又是重要的转化和排泄器官。3、脂肪组织作为贮存库

如DDT、六六六4、骨骼组织作为贮存库

铅有40%可沉积于骨骼中

51体内的贮存库52化学毒物在体内贮存的两重含义：对急性中毒具有保护作用，减少在靶器官中的外源化学物的量可能成为一种游离型化学物的来源，具有潜在的慢性中毒的危害52化学毒物在体内贮存的两重含义：53（四）特殊屏障作用：

(1)血-脑屏障

(blood-brainbarrier)

定义：是指毛细血管内皮细胞和聚集包围毛细血管的星形胶质细胞的软脑膜组成的一种特殊的功能结构。53（四）特殊屏障作用：54血脑屏障结构血脑屏障结构特点：①毛细血管内皮细胞相互连接比较紧密②脑组织毛细血管内皮细胞无胞饮作用③内皮细胞的小洞和裂隙少④基底膜外的星影胶质细胞数量多，而且星形胶质细胞间的连接点也很紧密⑤星形胶质细胞可产生粘多糖类物质，分泌到内皮细胞和星形胶质细胞之间．增加粘合性。星形(神经)胶质细胞基底膜毛细血管内皮细胞紧密连接点54血脑屏障结构血脑屏障结构特点：星形(神经)胶质细胞基底膜55(2)胎盘屏障

位于母体血液循环系统与胚胎之间的几层细胞结构。(3)其它屏障

如：血-眼屏障，血-睾屏障55(2)胎盘屏障56胎盘屏障结构合体滋养层细胞滋养层和基膜绒毛结缔组织绒毛毛细血管56胎盘屏障结构合体滋养层细胞滋养层和基膜绒毛结缔组织绒毛毛57第五节排泄

排泄(excretion)是化学毒物及其代谢产物向机体外转运的过程。排泄的主要途径：

经肾脏随尿液排出

经肝脏随同胆汁丛粪便排出挥发性物质经肺随呼吸排出随各种分泌液排出57第五节排泄

一、经肾脏排泄

主要排泄机理：肾小球滤过

7-10nm微孔，分子量<6万的物质

肾小管重吸收（简单扩散、载体转运）如：氨基酸、葡萄糖、钠离子等肾小管分泌（又叫主动排泌）有机阴离子和有机阳离子的两套主动转运系统

尿排泄：肾小球过滤+肾小管分泌－肾小管再吸收

一、经肾脏排泄59二、经肝与胆排泄

外源化学物随同胆汁进入小肠后，可能有两种去路：1、随粪便直接排出体外如：水溶性高结合物（葡萄糖醛酸、谷胱甘肽结合物）2、进入肠肝循环：

59二、经肝与胆排泄60肠肝循环示意图

肠肝循环：一部分外源化学物的代谢产物随同胆汁进入小肠后，在肠粘膜和肠内菌丛的水解酶的作用下，被分解为脂溶性较高的产物，它们又被肠道重新吸收经肝门静脉进入肝脏，这种现象被称为肠肝循环。

肠肝循环的毒理学意义：由于有些外源化学物再次吸收，使其在体内停留时间延长，毒性作用增强。60肠肝循环示意图肠肝循环：一部分外源化学物的代谢产616162经肝胆排出和肝肠循环毒物肠道全身其他脏器胆汁贮存代谢肝脏消化道血液粪便解毒排出体外消化道不吸收肠肝循环重吸收首过作用62经肝胆排出和肝肠循环毒物肠道全身其他脏器胆汁贮存代谢肝脏抑制：有些外源化学物可使某些代谢过程催化酶系活力降低或酶的含量减少。2、什么是分布？机体内外源化学物的贮存库有哪些？不带电荷的极性分子：水、尿素、甘油等可以通过肝、肾既是毒物贮存的场所，又是重要的转化和排泄器官。1、与血浆蛋白结合作为贮存库肠肝循环的毒理学意义：由于有些外源化学物再次人和犬体内有N-羟化酶，而豚鼠缺乏此酶，故联苯胺只引起人和犬的膀胱癌，对豚鼠无致癌性。影响因素：化学物分子量的大小。毒理学意义：研究化学毒物在体内的分布规律，有利于了解化学毒物的靶器官和贮存库，进而探讨其中毒规律和防治措施。(3)其它屏障代谢活化：外源化学物经生物学转化使其毒性增强，甚至可使机体产生致畸、致癌效应的代谢过程，又称为生物活化。挥发性物质经肺随呼吸排出如DDT、六六六外源化学物代谢的一般模式图定义：指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于Ⅱ相反应的底物。在喜食熏鱼的北欧国家—冰岛、芬兰、挪威，胃癌的发病率非常高，我国胃癌和食道癌高发区的居民也有喜食烟熏肉和腌制蔬菜的习惯。（肝脏是含生物转化酶最丰富组织）影响胃肠道吸收的因素：外来化合物的电离或离解状态和体液中的PH是指外源化学物在体内由生物膜的分子浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧达到动态平衡时，扩散即中止。定义：指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于Ⅱ相反应的底物。63三、经肺排泄

如：一氧化碳、四氯化碳、醇类等气态物质

四、其它排泄途径

汗、唾液、泪水、乳汁、毛发和指甲抑制：有些外源化学物可使某些代谢过程催化酶系活力降低或酶的含64分析讨论：

1、根据DDT的理化性质分析其主要分布在脂肪组织，短时间禁食可导致更严重的中毒征象。

2.由于DDT主要分布在脂肪组织，短期接触体胖者比体瘦者的耐受性更大。DDT是一种有机氯农药，用作农用杀虫剂。它可经皮肤吸收，是暴露中毒的典型代表，由于其在常压时即使在12℃以下，也有一定的蒸发，所以吸入DDT蒸气亦能引起中毒，还可经消化道进入体内引起中毒。该化学物吸收进入人体后，可随血液分布至全身，其主要受损部位是神经系统、肝脏、肾脏及心脏。本品为脂溶性物质，故对富含脂肪的组织具有特殊的亲和力，在人体和动物体的脂肪中的蓄积性极强。问题：

1、动物给予DDT后，短时间禁食会出现什么现象？

2、短期暴露DDT，体胖者与体瘦者谁的耐受性更大？64分析讨论：

1、根据DDT的理化性质分析其主要分布在脂肪65第六节生物转化（代谢）

生物转化(biotransformation)，又称代谢转化，是指外源化学物进入机体后，经过多种酶催化而发生的一系列化学变化，并形成衍生物以及分解产物的代谢转化过程。是机体对外源化学物处置的重要的环节，是机体维持稳态的主要机制。

生物转化的器官：

肝脏、肾脏、小肠、肺脏、皮肤、肠道菌群等

（肝脏是含生物转化酶最丰富组织）

（进入人体的酒精，90％以上要在肝脏代谢而生成有毒性的乙醛，乙醛也有损害肝细胞的作用）

P4565第六节生物转化（代谢）生物转化(biotransf66外源化学物体内（肝脏、肾脏、小肠、肺脏和皮肤）代谢酶毒性降低

水溶性降低水溶性增强毒性增强致癌、致突变、致畸

毒性增强生物转化一、生物转化的意义（二重性）

66外源化学物体内（肝脏、代毒性降低水溶性降低毒性增强致癌67代谢解毒：外源化学物经生物学转化使其毒性降低，并易于排出体外的过程。（正面意义）如，多氯联苯类化学物代谢活化：外源化学物经生物学转化使其毒性增强，甚至可使机体产生致畸、致癌效应的代谢过程，又称为生物活化。

（负面意义）如，对硫磷→对氧磷、乐果→氧乐果；磺胺类化合物

一、生物转化的意义（二重性）

补67代谢解毒：外源化学物经生物学转化使其毒性降低，并易于排出68二、生物转化的过程外源化学物初级产物次级产物排泄氧化-还原水解结合Ⅰ相反应Ⅱ相反应外源化学物代谢的一般模式图68二、生物转化的过程外源化学物初级产物次级产物排泄氧化-还69二、生物转化的过程Ⅰ相反应Ⅱ相反应生物转化氧化反应还原反应水解反应结合反应极性增高毒性变化随尿排出肝、肺、胃、肠和皮肤69二、生物转化的过程Ⅰ相反应Ⅱ相反应生物转化氧化反应结合反701、Ⅰ相反应类型：氧化、还原和水解定义：指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于Ⅱ相反应的底物。补701、Ⅰ相反应类型：氧化、还原和水解补71微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应非微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应前列腺素生物合成过程中的共氧化反应氧化反应71微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应非微粒体混合功能氧化酶72O2H2ONADPH2NADPRH（毒物）ROH（氧化产物）混合功能氧化酶系定位：内质网的微粒体混合功能氧化酶系：

细胞色素P-450氧化酶

还原型辅酶Ⅱ-细胞色素P-450还原酶

微粒体FAD-单加氧酶P4672O2H2ONADPH2NADPRHROH混合功能氧化酶系73氧化反应的类型脂肪族羟化芳香族羟化环氧化反应N-脱烷基反应O-脱烷基和S-脱烷基反应N-羟化反应烷基金属脱烷基反应脱硫反应73氧化反应的类型脂肪族羟化74脂肪族羟化O八甲磷N-羟甲基八甲磷74脂肪族羟化O八甲磷N-羟甲基八甲磷75芳香族化合物的羟化西维因1-羟基-1-萘-N-甲基氨基甲酸酯1-萘-N-羟基氨基甲酸酯苯环氧化酚分子重排（非酶促反应）75芳香族化合物的羟化西维因1-羟基-1-萘-N-甲基氨基甲76胺类化合物的N-羟化芳香族羟化苯胺对氨基酚邻氨基酚N-羟化N-羟基苯胺或76胺类化合物的N-羟化芳香族羟化苯胺对氨基酚邻氨基酚N-羟77胺类化合物的N-氧化O三甲胺三甲氨氧化物77胺类化合物的N-氧化O三甲胺三甲氨氧化物782、Ⅱ相反应

定义：指进入机体的（极性）外源化学物在代谢过程中与某些其他内源性化合物或基团进行化学结合的反应，包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、甲基化，与谷胱甘肽结合以及氨基酸结合。结合物：外源化学物及其代谢物与体内某些内源性化合物和基团结合所形成的产物。参与结合反应的必须为内源性化合物，直接由体外输入者不能进行。782、Ⅱ相反应定义：指进入机体的（极性）外源化学物在代谢79Ⅱ相反应—结合反应1.葡萄糖醛酸结合

含羟基，氨基，羧基和代巯基化合物均能发生结合反应。2.硫酸结合

醇类，酚类和胺类的代谢产物与硫酸结合形成硫酸酯。3.乙酰化

芳香胺类，酰肼类等化合物通过氨基与乙酰辅酶A反应。79Ⅱ相反应—结合反应1.葡萄糖醛酸结合804.谷胱甘肽结合体内有毒金属和环氧化物能与谷胱甘肽结合而被解毒。是由谷胱甘肽转移酶催化而进行的。谷胱甘肽在体内生成与储备有限，如大量环氧化物在短时间内形成，可出现谷胱甘肽耗竭，而引起严重损害。5.氨基酸结合一些含有羧基的外源化学物，如有机酸可与氨基酸结合。与甘氨酸结合最为常见。如，甲苯→苯甲酸+甘氨酸→马尿酸（排出）6.甲基结合（甲基化）甲基来自蛋氨酸，生物胺类与甲基结合而被解毒排泄。804.谷胱甘肽结合81

结合反应的后果：某些功能基团失去活性以及丧失毒性使极性增强，脂溶性降低，加速由体内的排泄过程8182三、影响生物转化的因素

案例：联苯胺是染料工业的重要中间体，常用于制造偶氮染料、橡胶硬化剂和塑料薄膜等。联苯胺可经呼吸道、胃肠道、皮肤进入人体，急性毒性较小，形成高铁血红蛋白的作用微弱。短期接触联苯胺对眼睛、皮肤、粘膜及呼吸道有刺激作用；反复接触联苯胺，损害肝、肾、和骨髓，引起膀胱反复性乳头状瘤和膀胱癌，膀胱癌发病率是正常人群的28倍。在体内，联苯胺分子中的氮发生羟化，羟化后再与硫酸结合形成酯，成为终致癌物。人和犬体内有N-羟化酶，而豚鼠缺乏此酶，故联苯胺只引起人和犬的膀胱癌，对豚鼠无致癌性。问题：1、为什么联苯胺能引起人和犬的膀胱癌，而对豚鼠却无此作用？

2、影响外源化学物在体内的代谢因素有哪些？82三、影响生物转化的因素案例：83三、影响生物转化的因素

1、遗传因素：种属差异、个体差异如，苯胺在小鼠体内的生物半减期为35min，狗为167min。安替比林在大鼠体内的生物半减期为140min，人为600min。2、外源化学物代谢酶的抑制或诱导诱导：有些外源化学物可使某些代谢过程催化酶系活力增强或酶的含量增加。诱导的结果可促进其他外源化学物的生物转化过程，使其增强或加速。抑制：有些外源化学物可使某些代谢过程催化酶系活力降低或酶的含量减少。竞争抑制83三、影响生物转化的因素1、遗传因素：种属差异、个体差异843、代谢的饱和状态随着外源化学物吸收剂量或浓度的增加，其代谢过程中所需的基质可能被耗尽，或者参与代谢的酶的催化能力不能满足其需要，这样单位时间内的代谢产物量就不再随毒物浓度升高而增大，经某种途径进行生物转化的能力就会达到饱和，正常的代谢途径就可能发生改变，这种代谢过程达到饱和的现象称为代谢饱和（metabolicsaturation）。4、其他影响因素

环境、年龄、性别、营养状况、疾病等

843、代谢的饱和状态85案例：对乙酰氨基酚（扑热息痛）为解热镇痛药，治疗剂量的对乙酰氨基酚在肝脏代谢后绝大部分与葡萄糖醛酸相结合而形成复合物，排出体外，仅大约10%对乙酰氨基酚被P450氧化，生成N-乙酰-对-苯醌亚胺（NAPQI），与肝细胞内谷胱甘肽（GSH）结合而被解毒。问题：为什么大剂量可引起动物和人肝细胞损害？简述其原因？提示：当剂量较大时，因谷胱甘肽储量有限，容易导致谷胱甘肽耗竭，使结合反应降低，未经结合的NAPQI(环氧化物)可与DNA、RNA或蛋白质反应，呈现毒性作用。85案例：86外源化学物皮肤肺消化道肝血液循环白蛋白结合型游离型肾肺分泌腺器官组织（贮存库）靶器官（损害）粪胆汁尿呼气乳汁汗外源化学物在体内的动态过程******生物膜性屏障接触①

吸收接触④排泄*********************③代谢②分布④排泄*********************

***①吸收首过作用再吸收肠肝循环86外源皮肤消化道肝血液循环肾肺分泌腺器官组织靶器官粪胆汁尿87

思考题：1、什么是吸收？机体吸收外源化学物的途径有哪些？2、什么是分布？机体内外源化学物的贮存库有哪些？3、外源化学物与血浆蛋白结合对机体有何重要的生物学意义？4、根据皮肤的构造说明，为什么大多数的外源化学物（分子量大于300）不易通过无损的皮肤？5、根据图，阐述外源化学物在体内的动态变化过程。6、什么是生物转化？生物转化的意义是什么？7、列举影响外源化学物的生物转化的因素。8、什么是毒物代谢酶的诱导和抑制？87思考题：888889

由载体中介的易化扩散示意图89由载体中介的90（二）主动转运（activetransport）

外源化学物透过生物膜由低浓度处向高浓度处移动的过程。90（二）主动转运（activetransport）91主动转运对被吸收进入体内的外源化学物的排泄过程也很重要。肾脏有两种主动转运系统，负责外源化学物由体内向体外的排泄肝脏系统中至少有三种主动转运系统，分别负责有机酸、有机碱和中性化合物的生物转运神经系统有两个，能够分别将有机酸和有机碱运离脑脊液。91主动转运对被吸收进入体内的外源化学物的排泄过程也很重要。92

（三）、膜动转运(cytosis)

颗粒物和大分子物质

1、吞噬作用、吞饮作用

2、胞吐（出胞作用）

92（三）、膜动转运(cytosis)93

肝脏的首过作用（firstpasseffect）：由于消化道血液循环的特点，除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的物质都要汇入肝-门静脉，到达肝脏，在肝脏中进行代谢转化后再进入体循环。首过作用现在将在吸收部位发生代谢再进入体循环的现象都理解为首过效应。肝脏的首过效应和肠道吸收处发生的外源化学物代谢现象都是进入体循环前的代谢和排泄。补93肝脏的首过作用（firstpasseffe94第四节分布（distribution）一、外源化学物分布的毒理学意义定义：外源化学物通过吸收进入血液和体液后，随血流和淋巴液分散到全身各组织的过程称为分布。毒物分布的特点：不均匀分布毒理学意义：研究化学毒物在体内的分布规律，有利于了解化学毒物的靶器官和贮存库，进而探讨其中毒规律和防治措施。94第四节分布（distribution）一、外源化学959596脂肪族羟化O八甲磷N-羟甲基八甲磷96脂肪族羟化O八甲磷N-羟甲基八甲磷97目的要求：了解外源化学物的来源掌握毒物在体内的来踪去路掌握毒物在体内的分布与贮存熟悉毒物在体内的吸收与排泄掌握生物转化过程1目的要求：了解外源化学物的来源98天然物衍生物污染物添加剂第一节食品中外源化学物的来源补2天然物第一节食品中外源化学物的来源补99一、天然物（一）植物性有害物质

①功能团，如植物酚类②生理作用物质，如胆碱酯酶抑制剂或活化剂③产生毒素的，如生氰甙④致癌物，如苏铁素⑤抗营养物，如黄豆中的外源凝集素龙葵碱3一、天然物龙葵碱100（二）动物性有害物质

本身无毒的条件性有毒（某一阶段是有毒的）本身有毒的，如河豚鱼4（二）动物性有害物质本身无毒的101二、衍生毒物

衍生毒物是食品在制造、加工（包括烹调）或贮放过程中化学反应或酶反应形成的（或潜在）有毒物质。如，多环芳烃（PAH）、杂环胺、N-亚硝胺在喜食熏鱼的北欧国家—冰岛、芬兰、挪威，胃癌的发病率非常高，我国胃癌和食道癌高发区的居民也有喜食烟熏肉和腌制蔬菜的习惯。蔬菜切莫久放冰箱！

5二、衍生毒物衍生毒物是食品在制造、加工（包括烹调）或贮放102三、污染物

――生物学污染物和化学污染物

容器和包装材料

植物、禽畜和水生动物肉、蛋、奶空气、水、土壤白俄罗斯1986年发生的切尔诺贝利核电站事故，最终造成了欧洲的许多地区环境和食品受到污染6三、污染物

――生物学污染物和化学污染物103四、添加剂

按照使用的用途不同，我国《食品添加剂分类和代码》中将食品添加剂分为21类（不包括香料）酸度调节剂、抗结剂消泡剂、抗氧化剂漂白剂、膨松剂增味剂、面粉处理剂防腐剂、稳定和凝固剂甜味剂、增稠剂其他食品添加剂7四、添加剂按照使用的用途不同，我国《食品添加剂分类和代码定义：指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于Ⅱ相反应的底物。肾脏、小肠、肺脏和皮肤）7-10nm微孔，分子量<6万的物质（进入人体的酒精，90％以上要在肝脏代谢而生成有毒性的乙醛，乙醛也有损害肝细胞的作用）8、什么是毒物代谢酶的诱导和抑制？（四）特殊屏障作用：颗粒物和大分子物质乳头层：输送养分、含水分、弹性蛋白1、简单扩散（又称脂溶扩散）胞饮（吞饮）：液体外源化学物被伸出的生物膜包围，然后并入细胞内，达到转运的目的。谷胱甘肽在体内生成与储备有限，如大量环氧化物在短时间内形成，可出现谷胱甘肽耗竭，而引起严重损害。（一）气态外源化学物经肺吸收的影响因素：对急性中毒具有保护作用，减少在靶器官中的外源化学物的量主动转运对被吸收进入体内的外源化学物的排泄过程也很重要。影响胃肠道吸收的因素：2、什么是分布？机体内外源化学物的贮存库有哪些？定义：是指毛细血管内皮细胞和聚集包围毛细血管的星形胶质细胞的软脑膜组成的一种特殊的功能结构。外来化合物在脂质中的溶解度(包括：质膜、核膜、线粒体膜、内质网膜和溶酶体膜等)只有既易溶于脂肪又易溶于水的化合物，才最容易透过生物膜进行扩散。104中国人在食品中完成了化学扫盲

从大米里我们认识了石蜡

从火腿里我们认识了敌敌畏

从咸鸭蛋、辣椒酱里我们认识了苏丹红

从火锅里我们认识了福尔马林

从银耳、蜜枣里我们认识了硫磺

从木耳中认识了硫酸铜

今天三鹿又让同胞知道了三聚氰胺的化学作用

外国人喝牛奶结实了

中国人喝牛奶结石了

日本人口号：一天一杯牛奶振兴一个民族

中国人口号：一天一杯牛奶，震惊一个民族

定义：指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性105第二节生物膜和生物转运

一、外源化学物的体内动态过程

吸收（Absorption）→分布(Distribution)→代谢(Metabolism)→排泄(Excertion)

ADME过程统称为毒物动力学生物转运量变过程质变过程

生物转化

补9第二节生物膜和生物转运一、外源化学物的体内动态过程106生物转运（biotransport）:是指外源化学物主要依据物理学规律，本身不发生化学结构改变，从接触部位吸收，转运进入血液、再转运至组织与脏器（分布）、最终转运到排泄器官离开机体。即为外源化学物在体内量改变的过程。生物转化(biotransformation)：是指外源化学物经酶催化后化学结构发生改变的代谢过程，即为外源化学物在体内质改变的过程。补10生物转运（biotransport）:是指外源化学物主要107二、生物膜(biomembrane)

生物膜是细胞膜和细胞器膜的总称。

(包括：质膜、核膜、线粒体膜、内质网膜和溶酶体膜等)植物细胞结构P3211二、生物膜(biomembrane)生物膜是细胞膜和细10812109

生物膜的结构：流动镶嵌模型生物膜的主要组成成分：

脂质蛋白少量的糖13生物膜的结构：流动镶嵌模型110生物膜的模式结构图磷脂分子的化学结构14生物膜的模式结构图磷脂分子的化学结构111生物膜主要有三个功能：①隔离功能，包绕和分隔内环境②是进行很多重要生化反应和生命现象的场所③内外环境物质交换的屏障15生物膜主要有三个功能：112简单扩散膜孔滤过易化扩散被动转运主动转运胞吞作用胞吐作用膜动转运高→低低→高三、生物转运

耗能耗能16简单扩散被动转运主动转运胞吞作用膜动转运高→低低→高三、1131、简单扩散（又称脂溶扩散）是指外源化学物在体内由生物膜的分子浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧达到动态平衡时，扩散即中止。随浓度梯度，不需要消耗能量；毒物与生物膜不发生化学反应；生物膜不具有主动性，只相当于物理过程。（一）被动转运(passivetransport)

毒理学意义：在一般情况下，大部分外源化学物是通过简单扩散进行生物转运的。171、简单扩散（又称脂溶扩散）（一）被动转运(passiv114非极性的小分子：氧气、二氧化碳、氮气可以快速通过不带电荷的极性分子：水、尿素、甘油等可以通过分子量略小的分子：葡萄糖、蔗糖等难以通过带电荷的离子：氢离子、钠离子、钾离子、氯离子等高度不易通过。18非极性的小分子：氧气、二氧化碳、氮气可以快速通过115

影响简单扩散的因素有：

生物膜两侧浓度梯度差外来化合物在脂质中的溶解度

脂/水分配系数：外源化合物在脂相中的浓度与水相中的浓度的比值。

只有既易溶于脂肪又易溶于水的化合物，才最容易透过生物膜进行扩散。外来化合物的电离或离解状态和体液中的PH生物膜两侧体液的蛋白质浓度和与蛋白质结合的亲和力酒精酸碱19影响简单扩散的因素有：酒精酸碱1162、滤过（水溶扩散）滤过是外源化学物透过生物膜上亲水性孔道的过程，依靠生物膜两侧的渗透压梯度和液体静压的作用。影响因素：化学物分子量的大小。4nm孔道：>200的分子不通过70nm孔道：>60000分子不通过

毒理学意义：水及一些溶于水而不溶于脂质的物质，可通过滤过完成生物转运过程。

202、滤过（水溶扩散）毒理学意义：水及一些溶于水而不溶于117

3、易化扩散（又称为载体扩散）

非脂溶性或脂溶性很小的物质，借助于细胞膜上的运载蛋白或通道蛋白的帮助，顺浓度梯度和（或）顺电位梯度（电位差）通过细胞膜的转运过程，称为易化扩散，也可称为促进扩散。

包括：以载体为中介的易化扩散以通道为中介的易化扩散

如，葡萄糖由胃肠道进入血液，由血浆进入红细胞，并由血液进入神经组织，都是通过载体扩散213、易化扩散（又称为载体扩散）如，葡萄糖由胃肠道进2、什么是分布？机体内外源化学物的贮存库有哪些？按照使用的用途不同，我国《食品添加剂分类和代码》中将食品添加剂分为21类（不包括香料）3、脂肪组织作为贮存库可能成为一种游离型化学物的来源，具有潜在的慢性中毒的危害生物膜的结构：流动镶嵌模型第四节分布（distribution）滤过是外源化学物透过生物膜上亲水性孔道的过程，依靠生物膜两侧的渗透压梯度和液体静压的作用。随浓度梯度，不需要消耗能量；①隔离功能，包绕和分隔内环境外源化学物是通过简单扩散进行生物转运的。(3)其它屏障O-脱烷基和S-脱烷基反应①隔离功能，包绕和分隔内环境肾脏有两种主动转运系统，负责外源化学物由体内向体外的排泄肝脏的首过效应和肠道吸收处发生的外源化学物代谢现象都是进入体循环前的代谢和排泄。（二）动物性有害物质2、胞吐：某些大分子物质也可通过被生物膜包裹，再从细胞内转运到细胞外的过程，又称为出胞作用。④致癌物，如苏铁素（一）与血浆蛋白结合动态平衡一般通过呼吸道途径吸收的外源化学物，吸收快的是衍生毒物是食品在制造、加工（包括烹调）或贮放过程中化学反应或酶反应形成的（或潜在）有毒物质。118

由载体中介的易化扩散示意图2、什么是分布？机体内外源化学物的贮存库有哪些？22由载119由通道中介的易化扩散23由通道中介的易化扩散120（二）主动转运（activetransport）

外源化学物透过生物膜由低浓度处向高浓度处移动的过程。24（二）主动转运（activetransport）121主动转运的特点：（P35）可逆浓度梯度转运，消耗一定的代谢能量转运过程需要载体参加载体有一定的容量主动转运有一定的选择性竞争抑制

脂溶性低的化学物解磷定25主动转运的特点：（P35）可逆浓度梯度转运，消耗一定的代122主动转运对被吸收进入体内的外源化学物的排泄过程也很重要。肾脏有两种主动转运系统，负责外源化学物由体内向体外的排泄肝脏系统中至少有三种主动转运系统，分别负责有机酸、有机碱和中性化合物的生物转运神经系统有两个，能够分别将有机酸和有机碱运离脑脊液。26主动转运对被吸收进入体内的外源化学物的排泄过程也很重要。1232712428经静脉、腹腔、皮下和肌肉注射定义：指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于Ⅱ相反应的底物。是由谷胱甘肽转移酶催化而进行的。脂/水分配系数接近于1的化合物易被吸收入血液。神经系统有两个，能够分别将有机酸和有机碱运离脑脊液。一些含有羧基的外源化学物，如有机酸可与氨基酸结合。肠肝循环的毒理学意义：由于有些外源化学物再次排泄的主要途径：肝脏的首过作用（firstpasseffect）：由于消化道血液循环的特点，除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的物质都要汇入肝-门静脉，到达肝脏，在肝脏中进行代谢转化后再进入体循环。连接角质层,阻止水溶性物质肝脏系统中至少有三种主动转运系统，分别负责有机酸、有机碱和中性化合物的生物转运消化道主要吸收水或食物毒理学意义：在一般情况下，大部分③内皮细胞的小洞和裂隙少1、遗传因素：种属差异、个体差异吞噬（入胞）：固体外源化学物被伸出的生物膜包围，然后并入细胞内，达到转运的目的。定义：外源化学物通过吸收进入血液和体液后，随血流和淋巴液分散到全身各组织的过程称为分布。肾小管重吸收（简单扩散、载体转运）70nm孔道：>60000分子不通过一、外源化学物分布的毒理学意义125

（三）、膜动转运(cytosis)

颗粒物和大分子物质

1、吞噬作用、吞饮作用

2、胞吐（出胞作用）

经静脉、腹腔、皮下和肌肉注射29（三）、膜动转运(cyt126吞噬（入胞）：固体外源化学物被伸出的生物膜包围，然后并入细胞内，达到转运的目的。胞饮（吞饮）：液体外源化学物被伸出的生物膜包围，然后并入细胞内，达到转运的目的。30吞噬（入胞）：固体外源化学物被伸出的生物膜包围，然后并入1272、胞吐：某些大分子物质也可通过被生物膜包裹，再从细胞内转运到细胞外的过程，又称为出胞作用。

膜动转运需要消耗能量。出胞作用312、胞吐：某些大分子物质也可通过被生物膜包裹，再从细胞内128

吸收是指外源化学物从接触部位通过生物膜屏障进入血液循环的过程。

主要途径：

呼吸道

主要吸收气体和小颗粒气溶胶

消化道

主要吸收水或食物

皮肤

任何与之接触的物质都有可能

注射吸收：皮下、肌肉、静脉、腹腔P36第三节吸收(absoption)32吸收是指外源化学物从接触部位通过生物膜屏障进入血液循环129一、经消化道（胃肠道）吸收

是主要吸收途径主要吸收部位：小肠吸收方式？简单扩散：胃、小肠

如苯甲酸、苯胺滤过胞吞作用

如偶氮染料颗粒主动转运

33一、经消化道（胃肠道）吸收130胃组织学结构HE染色40倍HE染色400倍34胃组织学结构HE染色40倍HE染色400倍脂/水分配系数：外源化合物在脂相中的浓度与水相中的浓度的比值。进入血液的外源化学物在某些器官组织蓄积而浓度较高，如果外源化学物对这些器官组织未显示明显的毒作用，称为贮存库(storagedepot)如DDT、六六六外源化学物代谢的一般模式图生物膜的结构：流动镶嵌模型在喜食熏鱼的北欧国家—冰岛、芬兰、挪威，胃癌的发病率非常高，我国胃癌和食道癌高发区的居民也有喜食烟熏肉和腌制蔬菜的习惯。皮肤组织学结构示意图（2）少量的糖一般通过呼吸道途径吸收的外源化学物，吸收快的是甲基来自蛋氨酸，生物胺类与甲基结合而被解毒排泄。在喜食熏鱼的北欧国家—冰岛、芬兰、挪威，胃癌的发病率非常高，我国胃癌和食道癌高发区的居民也有喜食烟熏肉和腌制蔬菜的习惯。毒理学意义：水及一些溶于水而不溶于脂质的物质，3、肺泡的通气量和肺的血流量（通气与血流比值）醇类，酚类和胺类的代谢产物与硫酸结合形成硫酸酯。定义：指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于Ⅱ相反应的底物。肝脏的首过作用（firstpasseffect）：由于消化道血液循环的特点，除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的物质都要汇入肝-门静脉，到达肝脏，在肝脏中进行代谢转化后再进入体循环。代谢活化：外源化学物经生物学转化使其毒性增强，甚至可使机体产生致畸、致癌效应的代谢过程，又称为生物活化。白俄罗斯1986年发生的切尔诺贝利核电站事故，皮肤、骨骼肌、结缔组织、脂肪只相当于物理过程。131小肠结构小肠绒毛脂/水分配系数：外源化合物在脂相中的浓度与水相中的浓度的比值132

影响胃肠道吸收的因素：1、胃肠道的蠕动情况2、外源化学物的分子结构及理化性质

脂溶性、分散度较大的外源化学物易于吸收3、胃肠道的酸碱度4、胃肠道中的某些物质及菌丛

芳香硝基化合物还原成芳香胺（致癌、致甲状腺肿）36影响胃肠道吸收的因素：133

肝脏的首过作用（firstpasseffect）：由于消化道血液循环的特点，除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的物质都要汇入肝-门静脉，到达肝脏，在肝脏中进行代谢转化后再进入体循环。首过作用现在将在吸收部位发生代谢再进入体循环的现象都理解为首过效应。肝脏的首过效应和肠道吸收处发生的外源化学物代谢现象都是进入体循环前的代谢和排泄。补37肝脏的首过作用（firstpasseffe134

二、经呼吸道吸收

肺是呼吸道中主要的吸收器官，以肺泡吸收为主主要吸收气体、小颗粒气溶胶和脂水分配系数较高的物质不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环而分布全身主要通过简单扩散方式吸收38二、经呼吸道吸收135呼吸道分布示意图39呼吸道分布示意图136（一）气态外源化学物经肺吸收的影响因素：1、气态物的浓度、在血液中的溶解度

即毒物在吸入空气中的分压（或称张力）

血-气分配系数：在饱和状态时，气体在血液中的质量浓度（mg/L）与肺泡气中质量浓度（mg/L）之比。2、溶解度和相对分子质量非脂溶性的物质，相对分之质量越大吸收越慢脂溶性的物质，脂/水分配系数越大吸收越快3、肺泡的通气量和肺的血流量（通气与血流比值）

40（一）气态外源化学物经肺吸收的影响因素：137（二）气溶胶外源化学物经肺吸收的影响因素：

1、粒子大小决定了气溶胶的沉积部位一般只有直径小于2µm的才能到达肺泡

2、水溶性水溶性大者易被吸收、毒性较强溶解度大的易在上呼吸道吸收，溶解度低的气溶胶易到达肺泡被吸收2µm41（二）气溶胶外源化学物经肺吸收的影响因素：2µm138经呼吸道吸收的外源化学物与经消化道吸收的相比，在进入体循环之前有何不同？前者不会随同肝门静脉血流进入肝脏，未经肝脏的生物转化过程。

一般通过呼吸道途径吸收的外源化学物，吸收快的是气体、小颗粒气溶胶以及脂/水分配系数较高的物质。42经呼吸道吸收的外源化学物与经消化道吸收的相比，在进入体循139皮肤组织学结构示意图（2）表皮真皮皮下组织角质层透明层颗粒层生发层基底层：生成新表皮细胞乳头层：输送养分、含水分、弹性蛋白网状层：含水分、弹性蛋白、胶原蛋白、提供张力

三、经皮肤吸收43皮肤组织学结构示意图（2）表皮真皮皮下组织角质层透明层颗140外源化学物经皮肤吸收的两条途径外源化学物表皮毛囊、汗腺、皮脂腺

表皮角质层,阻止MW>300

连接角质层,阻止水溶性物质

基底膜血液主要途径占表皮面积的0.1-1%44外源化学物经皮肤吸收的两条途径外源化学物表皮毛囊、汗腺、皮肤完整性、角质层的厚度肾小管分泌（又叫主动排泌）吞噬（入胞）：固体外源化学物被伸出的生物膜包围，然后并入细胞内，达到转运的目的。肠肝循环的毒理学意义：由于有些外源化学物再次（三）化学毒物与组织器官的亲和力（二）主动转运（activetransport）肝脏系统中至少有三种主动转运系统，分别负责有机酸、有机碱和中性化合物的生物转运8、什么是毒物代谢酶的诱导和抑制？联苯胺是染料工业的重要中间体，常用于制造偶氮染料、橡胶硬化剂和塑料薄膜等。醇类，酚类和胺类的代谢产物与硫酸结合形成硫酸酯。第二节生物膜和生物转运2、什么是分布？机体内外源化学物的贮存库有哪些？代谢活化：外源化学物经生物学转化使其毒性增强，甚至可使机体产生致畸、致癌效应的代谢过程，又称为生物活化。（四）特殊屏障作用：定义：指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于Ⅱ相反应的底物。体内有毒金属和环氧化物能与谷胱甘肽结合而被解毒。肾脏、小肠、肺脏和皮肤）呼吸道主要吸收气体和小颗粒气溶胶皮肤、骨骼肌、结缔组织、脂肪尿排泄：肾小球过滤+肾小管分泌－肾小管再吸收141外源化学物经皮肤吸收的两个阶段穿透阶段吸收阶段

吸收方式：简单扩散皮肤完整性、角质层的厚度45外源化学物经皮肤吸收的两个阶段142影响皮肤吸收的因素：

外源化学物的理化性质相对分子量、脂溶性脂/水分配系数接近于1的化合物易被吸收入血液。皮肤血流速度和出汗的状况皮肤完整性、角质层的厚度皮肤的通透性部位差异:阴囊>腹部>额部>背部>足底种属差异：大鼠和兔的皮肤通透性好，豚鼠、猪和猴的皮肤通透性与人接近46影响皮肤吸收的因素：143四、其它途径经眼吸收经胎盘吸收经静脉、腹腔、皮下和肌肉注射47四、其它途径144第四节分布（distribution）一、外源化学物分布的毒理学意义定义：外源化学物通过吸收进入血液和体液后，随血流和淋巴液分散到全身各组织的过程称为分布。毒物分布的特点：不均匀分布毒理学意义：研究化学毒物在体内的分布规律，有利于了解化学毒物的靶器官和贮存库，进而探讨其中毒规律和防治措施。48第四节分布（distribution）一、外源化学145二、影响外源化学物分布的因素（一）与血浆蛋白结合

动态平衡

（二）组织器官的血流速度

化学毒物初始分布主要取决于组织器官的灌注速率，灌注好的器官，化学毒物浓度高。灌注速率高的器官：心、肝、肾、脑、肺、肾上腺、甲状腺灌注速率低的器官：皮肤、骨骼肌、结缔组织、脂肪49二、影响外源化学物分布的因素（一）与血浆蛋白结合动146（三）化学毒物与组织器官的亲和力

进入血液的外源化学物在某些器官组织蓄积而浓度较高，如果外源化学物对这些器官组织未显示明显的毒作用，称为贮存库(storagedepot)50（三）化学毒物与组织器官的亲和力147

体内的贮存库1、与血浆蛋白结合作为贮存库血浆白蛋白，CO与Hb具有高度亲和力2、肝和肾作为贮存库

肝、肾既是毒物贮存的场所，又是重要的转化和排泄器官。3、脂肪组织作为贮存库

如DDT、六六六4、骨骼组织作为贮存库

铅有40%可沉积于骨骼中

51体内的贮存库148化学毒物在体内贮存的两重含义：对急性中毒具有保护作用，减少在靶器官中的外源化学物的量可能成为一种游离型化学物的来源，具有潜在的慢性中毒的危害52化学毒物在体内贮存的两重含义：149（四）特殊屏障作用：

(1)血-脑屏障

(blood-brainbarrier)

定义：是指毛细血管内皮细胞和聚集包围毛细血管的星形胶质细胞的软脑膜组成的一种特殊的功能结构。53（四）特殊屏障作用：150血脑屏障结构血脑屏障结构特点：①毛细血管内皮细胞相互连接比较紧密②脑组织毛细血管内皮细胞无胞饮作用③内皮细胞的小洞和裂隙少④基底膜外的星影胶质细胞数量多，而且星形胶质细胞间的连接点也很紧密⑤星形胶质细胞可产生粘多糖类物质，分泌到内皮细胞和星形胶质细胞之间．增加粘合性。星形(神经)胶质细胞基底膜毛细血管内皮细胞紧密连接点54血脑屏障结构血脑屏障结构特点：星形(神经)胶质细胞基底膜151(2)胎盘屏障

位于母体血液循环系统与胚胎之间的几层细胞结构。(3)其它屏障

如：血-眼屏障，血-睾屏障55(2)胎盘屏障152胎盘屏障结构合体滋养层细胞滋养层和基膜绒毛结缔组织绒毛毛细血管56胎盘屏障结构合体滋养层细胞滋养层和基膜绒毛结缔组织绒毛毛153第五节排泄