肝切除术后伴高危因素联合索拉非尼治疗肝癌(中文图)课件

肝切除术后伴高危复发因素

联合索拉非尼治疗肝细胞癌

内容肝癌切除术伴高危复发因素联合索拉非尼的必要性肝癌切除术伴高危复发因素联合索拉非尼进入PAP的条件

肉眼观肿瘤切除干净，无明确残留肿瘤有高危复发因素，术后可能发生早期复发

肝癌切除术伴高危复发因素切除术的定义姑息性手术≠减瘤手术BCLC分期消融术0期

PST0,Child–PughA级极早期（0）

1HCC<2cm

原位癌早期(A)1个HCC或3个结节<3cm，PST0晚期(C)

门脉侵犯，N1,M1,PST1–2终末期(D)肝移植TACE手术切除对症治疗根治疗法姑息疗法相关疾病有无3个结节≤3cm升高正常1个HCC门脉压力/

胆红素D期

PST>2,Child–PughC级HCC中期(B)多结节，PST0A–C期

PST0–2,Child–PughA–B级手术切除在肝癌治疗中的实际应用手术治疗？多吉美®超指南手术在肝癌临床治疗中普遍应用中晚期患者选择接受手术的比例A期B期D期我国中晚期肝癌患者多见C期比例（%）BCLC分期62.32%33.61%20.83%中国肝癌特征和治疗现状调查

判别证据的主体不同医生的技术水平不同患者的需求不同

原因分析我国国情不能照搬使用BCLC分期台湾长庚医院B、C患者手术切除结果

n=478，平均随访25.9个月1，3，5年OS:74.6%，51.8%，40.7%

1，3，5年DFS:46.3%，32.2%，26.0%

ChangWT,etal.Hepaticresectioncanprovidelong-termsurvivalofpatientswithnon–early-stagehepatocellularcarcinoma:ExtendingtheIndicationforresection?Surgery.2012;152:809-20

StudynMediansurvival（month）Resection（n=68)NonResection（n=255)Supportive（n=88)WangJH(2012)41133.48.13.9BCLC分期C期患者不同治疗手段结果术后5年复发率≥80%早期复发：术后2年内占2/3；肿瘤细胞残存晚期复发：术后2年以上肝炎病毒活动，肿瘤再发术后复发仍是影响肝癌治疗效果的最大问题

早期复发晚期复发分子病理学研究

早期复发癌多为单克隆起源,肿瘤转移;晚期复发癌为常为多克隆起源,新生肿瘤可能。哪些原因是造成复发率高？非根治性切除术存在的问题复发率病理切缘阳性病灶11年内82%术后DSA造影有残存阳性病灶21年内87.2%合并脉管癌栓和/或合并胆道癌栓34个月78.3%病理证实淋巴结转移42年100%肝肿瘤破裂，临近器官侵犯51年61%肿瘤数目≥3个66个月60%术后2个月AFP未降至正常范围74个月80%肝癌非根治性手术存在隐忧——术后复发率高5.BuczkowskiAK,etal.JGastrointestSurg.2006;10(3):379-386.6.Bong-WanKim,etal.WorldJGastroenterol.2006;12(1):99-1047.NOBUOKAetal.ONCOLOGYREPORTS.2010;24(2):521-528.1.RonnieTung-PingPoon,etal.ANNALSOFSURGERY.2000;231(4):544-551.2.XinL,etal.ChineseMedicalSciencesJournal.2008;30(4):415-420.3.KangKookChoi,etal.JournalofGastroenterologyandHepatology.2011;26(11):1646–1651.4.Chao-WeiLee,etal.ASIANJOURNALOFSURGERY.2011;34(2):53-62.

AFP异常肿瘤数目≥3合并脉管癌栓和/或胆管癌栓肝肿瘤破裂切缘（+）DSA造影残存病灶淋巴结转移生存期短上述一系列问题导致姑息术后患者复发率高，生存期短复发率高

切除术后伴高危复发因素抗复发治疗至关重要多学科联合有助于提高治疗效果

肝癌的分子靶向治疗索拉非尼既往随机对照研究表明索拉非尼在一定程度上延长晚期肝癌病人的生存时间，但对肝癌术后抗复发方面的作用尚待进一步证实索拉非尼

中位OS:10.7月(周)安慰剂

中位OS:7.9月1.0000.750.500.2508081624324048566472700SHARP研究风险比HR:0.69

(95%CI:0.55,0.87)

p=0.00058生存率0.000.250.500.751.00(天)0100200300400500600Oriental研究索拉非尼中位OS:6.5月安慰剂中位OS:4.2月风险比

HR:0.6895%CI:0.50-0.93P=0.014索拉非尼治疗晚期HCC的III期临床研究13,14Llovetetal.NEJM2008;359:378-390Ann-LiiCheng,etal.LancetOncol.2009Jan;10(1):25-34.生存率索拉非尼显著延长HCC患者总生存时间晚期HCC的标准治疗——索拉非尼多个国际性权威指南推荐索拉非尼为晚期HCC标准治疗索拉非尼可作为晚期HCC患者的标准用药

推荐索拉非尼为不能手术和晚期HCC患者的标准治疗首选

推荐索拉非尼为BCLCC期HCC患者的标准治疗索拉非尼是第一个被证实可改善晚期HCC患者生存的药物亚太地区肝脏学会手术切除、TACE、分子靶向药物等多手段联合已成为中晚期肝癌的重要治疗策略3211.服药前2.服药2个月后3.服药5个月后术后复发行TACE+Sorafenib治疗病例一治疗前CT表现病例2治疗10个月后CT表现TACE+索拉非尼治疗15个月后的CT表现TACE+索拉非尼病例3XieB,etal.DigDisSci.2012;57(5):1122-9.

一月后抗复发治疗仍是目前肝癌治疗中的研究热点

PAP计划探索姑息手术后早期应用索拉非尼

能否延缓肿瘤复发、提高生存率理论依据：

HCC术后复发机制肿瘤的复发转移就像是种子播种于土壤种子即残余肿瘤细胞，而肿瘤复发转移的器官/组织为土壤IsaiahJ.Fidler,etal.NatureReviewsCancer.2003;3:453-8.姑息术仅能处理部分局部问题，却无法针对残余的“种子”和“土壤”发挥作用土壤种子残余肿瘤细胞微小病灶循环肿瘤细胞血管生成＋VEGFPDGF索拉非尼可弥补姑息性切除术的不足索拉非尼LiLiu,etal.CancerRes.2006;66:11851-58.抑制血管生成

VEGFPDGF抑制肿瘤细胞增殖（抑制种子生长）处理残余肿瘤细胞微小病灶循环肿瘤细胞抑制肿瘤血管生成（使土壤贫瘠）索拉非尼的双重抗肿瘤作用HCC术后复发机制

–肿瘤细胞增殖研究发现肝癌部分切除后，再生肝脏中肝细胞生长因子

HGF、转化生长因子TGF-α等表达显著升高1HGF、TGF-α可激活残存肝癌细胞内Raf-MEK-ERK信号通路导致细胞增殖这是肿瘤细胞增殖的关键通路1.FengYX,etal.Hepatology.2011;53(2):483-92.HCC术后复发机制

–肿瘤血管生成血管内皮生长因子VEGF、PDGF等可促进肿瘤血管生成高VEGF水平与HCC疾病进展及不良预后相关高基线血清VEGF水平与较短的复发时间DFS,及OS呈相关性1这是肿瘤血管生成的关键通路1.WorldJGastroenterol.2005;11(11):1705-8.HGF血管内皮细胞肿瘤细胞WilhelmSM,etal.CancerRes2004;64:7099–109

索拉非尼：同时靶向抑制肿瘤细胞增殖及血管生成索拉非尼抑制小鼠肝癌切除术后复发及转移索拉非尼减少术后复发率：索拉非尼组复发率低于对照组，复发时间长于对照组FengYX,etal.Hepatology.2011;53(2):483-92.索拉非尼显著抑制术后转移：对照组术后转移率大于治疗组腹部转移率复发率随访2年n=30一项双臂开放对照Ⅱ期研究：索拉非尼对肝癌切除术后早期复发的作用试验设计入组标准：分化不良单个肿瘤微血管侵润卫星灶对照组

（n=16）对照组：75%患者合并乙肝，31%患者合并丙肝，25%患者组织学分级3级，44%患者存在微血管侵润，75%患者存在卫星灶索拉非尼组：71%患者合并乙肝，21%患者合并丙肝，21%患者组织学分级3级，79%患者存在微血管侵润，79%患者存在卫星灶终点指标：无复发生存期；入组患者每2月评估一次疗效TheimpactofsorafenibonearlyrecurrenceofHCCafterhepaticsurgery索拉非尼组（n=14）手术后30天内索拉非尼

400mgQD终点指标：无复发生存期索拉非尼降低肝癌患者术后复发率TheimpactofsorafenibonearlyrecurrenceofHCCafterhepaticsurgery复发时间（月）P<0.008索拉非尼组对照组两组无复发生存时间对数秩检验显示：索拉非尼组无复发累积生存率显著高于对照组累积生存率索拉非尼提高肝癌患者术后生存期TheimpactofsorafenibonearlyrecurrenceofHCCafterhepaticsurgery索拉非尼组患者复发率大幅降低索拉非尼组患者生存率大幅上升复发率%累积无复发生存率%索拉非尼有效抑制复发与转移肝癌肝再生

ERK信号过度激活索拉非尼抑制复发、转移FengYX,etal.Hepatology.2011;53(2):483-92.索拉非尼双重作用：弥补姑息性切除术的不足XieB,etal.DigDisSci.2012;57(5):1122-9.

小结非根治性（姑息）手术有一定疗效肿瘤细胞残存导致术后早期复发率高索拉非尼可抑制肝癌细胞增殖及新生血管生成临床上治疗肝细胞癌已显示出良好效果动物实验及临床初步研究显示出良好效果姑息手术后

早期应用索拉非尼有可能延缓肿瘤复发外科手术