2-蔡三军教授-林奇综合征-复旦-课件

复旦大学肿瘤医院蔡三军2016-4

Lynch综合征复旦大学附属肿瘤医院工作介绍复旦大学肿瘤医院Lynch1PART1Lynch综合征PARTLynch综合征2结直肠癌散发性家族性息肉性腺瘤性息肉病综合征错构瘤息肉病综合征非息肉性家族性结直肠癌Lynch综合征/HNPCC结直肠癌分类结直肠癌散发性家族性息肉性腺瘤性息肉病综合征错构瘤息肉病综合3Lynch综合征1895年1913年1966年1980年代病理学家AldredWarthin发现他的女裁缝及其家族成员都死于女性生殖系统癌症或结直肠癌Warthog发表对该家族的研究报告，称之为G家族

Lynch等报道了两个类似的家族，此类家族癌症聚集的表现被称为“癌症家族综合征”.1980年代正式命名HNPCC，以强调其遗传性和有别于大肠家族性腺瘤病1984年由于Lynch等人的突出贡献，HNPCC又被称为林奇（Lynch）综合征Lynch综合征1895年1913年1966年1980年代病4阿姆斯特丹标准IIAmsterdam

criteriaII,

ACII家族中至少有3例经病理证实的Lynch综合征相关癌（结直肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管和肾盂癌）其中1例必须是另外2例的直系亲属必须累及连续的两代人至少有1例患者发病早于50岁除外家族性腺瘤病日本标准Japanese

criteria，JC1个家族中其子代有3例或3例以上结直肠癌患者1个家族中其子代有2例患结直肠癌病伴有一下任何情况之一者：癌发病年龄＜50岁右侧结肠癌有同时或异时多原发结直肠癌有其他器官癌可归纳为“3-2-1”：3个成员2代人连续1例小于50岁诊断标准-国际阿姆斯特丹标准IIAmsterdam

criteria5修订的Bethesda指导纲要，rBG结直肠癌诊断时年龄小于50岁同时或异时性结直肠癌或HNPCC相关肿瘤，任何年龄组织学检测MSI-H，年龄小于60岁一位及以上一级亲属发生HNPCC相关肿瘤，其中一例诊断时年龄小于50岁两位及以上一级亲属发生HNPCC相关肿瘤，任何年龄2015年ASCO推荐所有诊断时年龄小于等于70岁的结直肠癌患者，进行错配修复功能筛查筛检标准修订的Bethesda指导纲要，rBG结直肠癌诊断时年龄小6中国人HNPCC筛检标准——中国抗癌协会结直肠癌专业委员会（2003年）家系中至少2例组织病理学明确诊断的结直肠癌患者，其中的2例为父母与子女或同胞兄弟姐妹的关系并且符合以下一条至少1例为多发性结直肠癌患者（包括腺瘤）至少1例结直肠癌发病早于50岁家系中至少1人患HNPCC相关肠外恶性肿瘤（包括胃癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管或肾盂癌、卵巢癌、肝胆系统癌）复旦标准阿姆斯特丹标准II其中肠外肿瘤包含胃癌及肝癌中国标准中国人HNPCC筛检标准家系中至少2例组织病理学明确诊断的结7基因诊断Lynch综合征相关的主要MMR基因：MLH1

定位于

3p21MSH2

定位于2p16MSH6

定位于2p16PMS2

定位于7p22其他相关的MMR还有EPCAM、MLH3、PMS1、EXO1等检测MMR功能微卫星不稳定免疫组织化学表观遗传基因测序基因诊断Lynch综合征相关的主要MMR基因：检测819871993199419972002200720092014发现MLH1、PMS2为Lynch基因位点，描述Lynch相关性结直肠癌的病理学首次发现MLH1表现突变EPCAM缺失能引起MSH2表观突变MMR缺失导致的MSI在Lynch综合征中被描述，MSH2认定为首个Lynch基因位点发现MSH6为Lynch基因位点，发表BG标准发现MLH1表观突变的遗传性标准化5层分类系统划分MMR突变的机制，总结遗传咨询方面的技术国外基因研究发展MMR突变的菌株中观察到微卫星序列的不稳定性增加1987199319941997200220072009209作者时间（国家）标准测序MMR功能例数Barnetsonetal,2006

(英国)诊断年龄小于55岁，DNA突变MLH1,MSH2,MSH6MSI352IHC340Barrowetal,2010

(英国）基因突变携带者MLH1,MSH2,MSH6半定量IHC

(MLH1,MSH2,MSH6,PMS2)78Niessenetal,2006

(荷兰）诊断年龄小于50岁或HNPCC肿瘤患者MLH1,MSH2,MSH6MSI240IHC(MLH1,MSH2)183Southeyetal,2005(澳大利亚)AC/MSI-H/IHC异常MLH1,MSH2,MSH6MSI105IHC(MLH1,MSH2,MSH6,PMS2)105IHC+MSI105Kastrinosetal,2013(美国)来自CCFR的患者数据MLH1,MSH2,MSH6MSI1387IHC(MLH1,MSH2,MSH6,PMS2)1584国外代表性研究作者时间（国家）标准测序MMR功能例数Barnetson10对比国内研究国外研究：病例数较多检测开展：IHC结合MSI的开展IHC开展MSH6,PMS2检测较早半定量IHC在检测MMRP中的应用测序普遍包含MLH1及MSH2突变检测，PMS2及MSH6突变检测开展较少，其它基因更是未见报道对比国内研究国外研究：病例数较多11PART2研究介绍复旦大学附属肿瘤医院PART研究介绍复旦大学附属肿瘤医院12临床研究

[1] 陈瑞武,莫善兢,蔡宏,等.遗传性非息肉病性大肠癌（附10个家族报告）[J].中华消化杂志,1996(06):19-21.

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HNPCC在全部大肠癌病人中本病约占５％。许示心莫善兢,等，199839例Lynch共15处CRC2例合并内膜癌385/9(55.6%)发病年龄轻；近侧结肠癌多见；同时或异时大肠癌比例高Amsterdam

criteriaI:ACI;

Amsterdam

criteriaI:

ACII;

Japanese

criteria：JC;Bethesdaguideline:BG;

revisedBethesdaguideline：rBG临床研究研究家族数患者例数平均年龄多原发例数主要结果陈瑞武等,19915研究家族数患者例数肿瘤个数平均年龄多原发例数肠外肿瘤数主要结果徐烨蔡三军等，2002AC:22101例20例肠外肿瘤45.724/101(23.8%)20名患者发生肠外肿瘤20名患者发生肠外肿瘤,以胃癌居多蔡三军等，2004共58AC:24JC:15BG:19AC：116JC：54AC:46.1JC:51.4HNPCC外生性生长较多；低分化癌比例高肠外肿瘤以胃癌、子宫内膜癌为常见。徐烨蔡三军等，2005AC:41213例47.7

肠外肿瘤63例胃癌：25例内膜癌：11例累计危险度：大肠癌89.5%；胃癌24.5%,；子宫内膜癌29.6%；肝癌8.2%。肠外肿瘤中胃癌、子宫内膜癌及肝癌的累计危险度较高临床研究研究家族数患者例数平均年龄多原发例数主要结果徐烨蔡三军等，16研究家族数患者例数肿瘤个数平均年龄多原发例数肠外肿瘤数主要结果颜士岩蔡三军等,200724116例共

120处42.5肠外肿瘤32例男性多于女性,右半结肠肿瘤多于左半结肠;肿瘤分化均较好,病理类型以管状腺癌多见,占45.8%(11/24);蔡宏等，2008168例多原发结直肠癌18明确HNPCC9例高度怀疑HNPCC

多原发结直肠癌（MPCC）HNPCC占同期结直肠癌手术的4.6%明确HNPCC:18/168(10.7%)高度怀疑：9/168(5.4%)合并其他器官癌：14/168(8.3%)李建胜莫善兢等，20101864例共85处CRC41.8岁14/64(21.9%)发病年龄早,好发近侧结肠,易患多原发癌临床研究研究家族数患者例数平均年龄多原发例数主要结果颜士岩241117病理特征临床特征低分化腺瘤常见粘液腺癌比例升高多呈膨胀性生长周围伴淋巴细胞浸润或淋巴样细胞聚集肿瘤发生早，

平均发病在45岁左右好发于近端结肠

同时或异时结直肠癌发生率升高肠外肿瘤：子宫内膜、胃、小肠等病理特征临床特征低分化腺瘤常见肿瘤发生早，

平均发病在418分子病理/遗传学研究

[1]. 孙孟红等,遗传性非息肉病性大肠癌患者癌组织的临床分子病理学特征.中华医学杂志,2001(20):第55-56页.[2]. 蔡崎,典型遗传性非息肉病性结直肠癌家系临床病理及分子遗传学分析.中国病理学杂志,2001.5(30).

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criteria:ACJapanese

criteria：JCBethesdaguideline:BG;Fudan

criteria:FD分子病理/遗传学研究Amsterdam

criteria:22分子病理-研究进展孙，2001蔡，2001蔡，2003蔡，2004肿瘤组织中检测到高度MSI；hMLH1基因第11个外显子检测到回复突变hMSH2与hMLH1蛋白表达异常与错配修复基因生殖细胞突变密切相关12个未经报道过的新突变；hMLH1突变集中于外显子14-16hMLH1和hMSH2蛋白表达减低或缺失与HNPCC显著相关分子病理-研究进展孙，2001蔡，2001蔡，2003蔡，223分子病理-研究进展王，2005罗，2005徐，2006颜，2007mRNA逆转录扩增后测序5个测序家系中发现3个病理性突变，2个未经报道的新突变仅用BAT26可发现大部分高度微卫星不稳肿瘤测序规模扩大，39个家系进行测序，发现3种未经报道的错义突变以及1种新的SNP包括MSH6分子病理-研究进展王，2005罗，2005徐，2006颜，224分子病理-研究进展盛，2010魏，2011陈，2013刘，2014对PMS2进行检测分析MLH1-01495,MLH1-01496,MLH1-014973种MLH1基因的新的病理性突变1个MSH2可能的新热点进行拷贝数分析大规模测序分析，并比较适合中国人群的诊断标准袁，2015优化IHC检测：PMS2与MSH6两者结合检测MMR,简便准确。分子病理-研究进展盛，2010魏，2011陈，2013刘，225检测进展检测病例数：1例（1996年）——298例（2015年）检测方法:基于DNA——基于mRNA扩增免疫组化：MSH2,MLH1——MSH6,PMS2测序：直接DNA测序——拷贝数分析、表观遗传分析检测进展检测病例数：1例（1996年）——298例（201526研究样本例数实验方法实验结果主要结论孙孟红等，20011例2处原发；病理学检查；免疫组化；MSI分析；DNA测序神经内分泌肿瘤特征；两处肿瘤均MSI-H但具有不同组织来源hMLH1基因第11个外显子中检测到生殖细胞性突变，造成蛋白截短肿瘤组织中均检测到高度MSI；hMLH1基因第11个外显子检测到回复突变蔡崎,20014例5肿瘤组织微解剖；MSI分析；免疫组化；DNA测序5例均为MSI-H3例hMSH2蛋白表达异常1例hMLHl蛋白表达异常3个生殖细胞病理性突变中国人典型HNPCC病例中MMR基因突变率较高hMSH2与hMLH1蛋白表达异常与错配修复基因生殖细胞突变密切相关蔡崎等，2003AC:24JC:15BG:19DNA直接测序；hMSH2和hMLH1突变检测；突变患者进行肿瘤组织突变检测HNPCC突变家系：AC组突变率12/24JC组突变率3/15BG组突变率1/1916例家系先证者检测到6个hMSH2突变11个hMLH1种系突变其中12个突变是尚未报道过的新突变；hMLH1突变较hMSH2突变多见突变集中于hMLH1外显子14-16突变基因型与疾病表现型共分离研究样本例数实验方法实验结果主要结论孙孟红等，20011例病27

研究样本例数实验方法分组结果实验结果主要结论

蔡崎等，2003AC：24JC：15BG：19MSI分析免疫组化AC:MSI-H24/24100%;

JC:MSI-H14/1593.3%;BG:MSI-H7/1353.8%hMSH2或hMLH1表达异常占比：AC组：81.8%(18/22)JC组：,45.5%(5/11)BG组：57.1（4/7)临床诊断的基础上合用免疫组化和微卫星不稳定性检测

,可以较全面地检测到错配修复缺陷肿瘤。蔡三军徐烨等，2004共66例A:HNPCC组

19例B:高度可疑20例C:BG标准可疑14例D:散发性CRC

13例免疫组化hMLH1和hMSH2表达hMLH1和hMSH2蛋白表达减低或缺失：A组：72.8%;B组：

60.0%;C组：

28.4%；D组：

7.7%hMLH1和hMSH2蛋白表达减低或缺失与HNPCC显著相关hMLH1蛋白表达减低或缺失率显著高于hMSH2hMLH1和hMSH2蛋白表达减低或缺失与HNPCC显著相关免疫组化检测该二种蛋白表达能快速、有效达到筛检目的王朝夫等，200512家系共14例逆转录hMLH1和hMSH2的RNA逆转录，扩增后测序。

hMLH1突变位于第8、12、16和第19外显子；hMSH2突变分别位于第1和第2外显子;7个突变中有5个为病理性,分布于5个不同家系该5个家系被确诊为HNPCC家系

6个家系中(6/12,50%)检出7个胚系突变,（4个hMLH1突变和3个hMSH2突变）其中5个突变为国际上尚未报道的突变;基于外周血hMLH1和hMSH2mRNA异常的检测能确立HNPCC家系;该方法敏感、省时、节约成本

样本例数实验方法分组结果实验结果主要结论

AC：24MSI28研究样本例数实验方法实验结果主要结论

Wanget.2005ACII12家系共12例

RT-PCR方法hMLH1和hMSH2

测序

6/1250%家系发现突变7种基因突变4个hMLH1突变(4/12,33.3%);分布在第8,12,16,19号外显子。

3个

hMSH2突变%);(3/12,25%)分布在1，2号外显子

反转录扩增测序经济可行；发现7个未经报道的突变，其中6个是病理性突变

Luoet.200516例AC:9JC:7肿瘤组织

9例外周血白细胞显微解剖MSIIHC:hMSH2和hMLH1蛋白直接DNA测序5例9例MSI-H4hMSH2不表达1hMLH1不表达5个分析的家系中发现3个病理性突变（3/560%)2/3是未经报道的新突变

本次研究中肠外肿瘤以肝癌居多MSI-H和MMR表达丢失的样本中MMR基因突变发生多

徐烨蔡三军等，2006

AC：

18高度怀疑：16

检测BAT26、D2S123、BAX、IGFIIR、hMSH3和hMSH66个微卫星位点两组中突变率均较高，

MSI-H94.4%和93.7%,BAT26对高度微卫星不稳肿瘤敏感度高仅用BAT26可发现大部分高度微卫星不稳肿瘤。胃癌应纳入临床诊断标准,可避免漏诊相关患者研究样本例数实验方法实验结果主要结论

Wanget.2029

研究样本例数实验方法实验结果主要结论王朝夫等，2006ACII：12qPCR扩增测序；免疫组化检测MLH1蛋白的表达BAT26对高度微卫星不稳肿瘤敏感度高2个新突变的患者肿瘤组织均呈MSI-HMLH1蛋白均失表达很可能为病理性突变检测到2个新突变：第8外显子第217密码子第16I外显子第581密码子很可能为病理性突变王朝夫等，2006

逆转录扩增测序分析6个胚系突变；4个

MLH1突变和

2个MSH2突变MLH1突变位于第8、12、16、19外显子；MSH2突变分别位于第

1、

2外显子5个病理性突变家系被确诊为HNPCC家系基于外周血MLH1和MSH2的mRNA异常的检测能确HNPCC家系Wanget.2007ACII:12

RNART-PCR,MSI;5个位点突变的组织IHC2个新的MLH1的变异共发现3个突变，1个报道过的这两个肿瘤组织都是MSI-H同时MLH1的表达（IHC）的都丢失

两个很可能是新的病理性突变

样本例数实验方法实验结果主要结论王朝夫等，2006ACI30研究样本例数实验方法

实验结果主要结论颜士岩等，200739个家系AC：11JC:11BG:17健康人：137MSH6基因扩增测序免疫组化39个先证者中发现6个MSH6基因的胚系突变，分别位于第4、6、9和第10外显子137例正常样本中发现5例突变（5/137）

MSH6基因胚系突变在符合不同临床标准的中国人HNPCC中均起一定作用有必要对无MSH2及MLH1基因胚系突变的先证者行MSH6基因突变测序Shiet.200739家系AC：11JC:11BG:17

外周血DNAPCR扩增DNA测序4个错义突变分布在4、6、9号外显子3种是首次报道且在137个健康对照中没有发现另1个在对照中发现错义突变是新的SNP

发现3种未经报道的错义突变以及1种新的SNPShenget.2010

26家系5AC10JC11BG130例对照中PMS2基因外周血DNAPCR扩增DNA测序

1个

BG有hPMS2突变同时中国HNPCC未经报道对照中出现概率

2.3%(3/130)

中国HNPCC家系中少见hPMS2突变2号和5号外显子可能是热点SNP区域研究样本例数实验方法实验结果主要结论颜士岩等，2007331研究样本例数实验方法

实验结果主要结论Weiet.201198家系AC：15BG:83外周血淋巴细胞外显子测序比照InSiGHT数据库11处突变11/98个先证者6个在MLH1(54.5%)5个在MSH2(45.5%)

3种MLH1基因的新的病理性突变1个MSH2可能的新热点。Chenet.2013126例20例进行拷贝数分析

微卫星分析IHC拷贝数分析杂合性丢失分析qPCR,IHC验证

发现的MDDHNPCC中10个重要区域及编码基因CNVs与qPCR两者的结果有很高的一致性，IHC获得验证

WDR16和

RAPGEF5作为肿瘤生成中新的候选基因，其表达与遗传学改变有很强的联系。研究样本例数实验方法实验结果主要结论Weiet.2032研究样本例数实验方法

实验结果主要结论Liuet.2014116例ACII：32FD：28rBG:56外周血提取DNAPCR扩增进一步测序突变分析临床特征分析阿姆斯特丹标准：敏感性50%；特异性81%；约登指数31%复旦标准敏感性75%；特异性58%；约登指数33%hMSH2突变的家系发生同时或异时结直肠癌的比例更高HNPCC相关肿瘤共48例；为首12例胃癌，12例内膜癌大规模样本数据比较：复旦标准相比阿姆斯特丹标准具有更好的敏感性。胃癌比例较欧美研究高，与我院早前研究结果一致Yuanet.20151450CRC中筛选rBG298例IHC:MLH1,MSH2,MSH6,PMS2蛋白微卫星不稳定检测只检测PMS2以及MSH6的2项抗体可得敏感性100%，特异性98.2%与检测4个MMRP蛋白的抗体相同PMS2与MSH6两者结合检测MMR,简便准确,优化IHC检测研究样本例数实验方法实验结果主要结论Liuet.2033存在的问题中国人家系小型化难以收集完整家族史临床医生对Lynch综合征认识不足诊断标准的应用？肠外肿瘤的范围？系统的诊断治疗不足MMR蛋白检测在一些医院尚未普遍纳入结直肠癌术后常规检测国内针对患者的遗传咨询服务缺乏，标准化数据库的尚未建立存在的问题中国人家系小型化34思考

中国遗传大肠癌的诊断标准中国人遗传大肠癌筛查共识中国遗传性大肠癌的诊治共识中国遗传大肠癌的检测标准及评价标准思考中国遗传大肠癌的诊断标准35谢谢谢谢36复旦大学肿瘤医院蔡三军2016-4

Lynch综合征复旦大学附属肿瘤医院工作介绍复旦大学肿瘤医院Lynch37PART1Lynch综合征PARTLynch综合征38结直肠癌散发性家族性息肉性腺瘤性息肉病综合征错构瘤息肉病综合征非息肉性家族性结直肠癌Lynch综合征/HNPCC结直肠癌分类结直肠癌散发性家族性息肉性腺瘤性息肉病综合征错构瘤息肉病综合39Lynch综合征1895年1913年1966年1980年代病理学家AldredWarthin发现他的女裁缝及其家族成员都死于女性生殖系统癌症或结直肠癌Warthog发表对该家族的研究报告，称之为G家族

Lynch等报道了两个类似的家族，此类家族癌症聚集的表现被称为“癌症家族综合征”.1980年代正式命名HNPCC，以强调其遗传性和有别于大肠家族性腺瘤病1984年由于Lynch等人的突出贡献，HNPCC又被称为林奇（Lynch）综合征Lynch综合征1895年1913年1966年1980年代病40阿姆斯特丹标准IIAmsterdam

criteriaII,

ACII家族中至少有3例经病理证实的Lynch综合征相关癌（结直肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管和肾盂癌）其中1例必须是另外2例的直系亲属必须累及连续的两代人至少有1例患者发病早于50岁除外家族性腺瘤病日本标准Japanese

criteria，JC1个家族中其子代有3例或3例以上结直肠癌患者1个家族中其子代有2例患结直肠癌病伴有一下任何情况之一者：癌发病年龄＜50岁右侧结肠癌有同时或异时多原发结直肠癌有其他器官癌可归纳为“3-2-1”：3个成员2代人连续1例小于50岁诊断标准-国际阿姆斯特丹标准IIAmsterdam

criteria41修订的Bethesda指导纲要，rBG结直肠癌诊断时年龄小于50岁同时或异时性结直肠癌或HNPCC相关肿瘤，任何年龄组织学检测MSI-H，年龄小于60岁一位及以上一级亲属发生HNPCC相关肿瘤，其中一例诊断时年龄小于50岁两位及以上一级亲属发生HNPCC相关肿瘤，任何年龄2015年ASCO推荐所有诊断时年龄小于等于70岁的结直肠癌患者，进行错配修复功能筛查筛检标准修订的Bethesda指导纲要，rBG结直肠癌诊断时年龄小42中国人HNPCC筛检标准——中国抗癌协会结直肠癌专业委员会（2003年）家系中至少2例组织病理学明确诊断的结直肠癌患者，其中的2例为父母与子女或同胞兄弟姐妹的关系并且符合以下一条至少1例为多发性结直肠癌患者（包括腺瘤）至少1例结直肠癌发病早于50岁家系中至少1人患HNPCC相关肠外恶性肿瘤（包括胃癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管或肾盂癌、卵巢癌、肝胆系统癌）复旦标准阿姆斯特丹标准II其中肠外肿瘤包含胃癌及肝癌中国标准中国人HNPCC筛检标准家系中至少2例组织病理学明确诊断的结43基因诊断Lynch综合征相关的主要MMR基因：MLH1

定位于

3p21MSH2

定位于2p16MSH6

定位于2p16PMS2

定位于7p22其他相关的MMR还有EPCAM、MLH3、PMS1、EXO1等检测MMR功能微卫星不稳定免疫组织化学表观遗传基因测序基因诊断Lynch综合征相关的主要MMR基因：检测4419871993199419972002200720092014发现MLH1、PMS2为Lynch基因位点，描述Lynch相关性结直肠癌的病理学首次发现MLH1表现突变EPCAM缺失能引起MSH2表观突变MMR缺失导致的MSI在Lynch综合征中被描述，MSH2认定为首个Lynch基因位点发现MSH6为Lynch基因位点，发表BG标准发现MLH1表观突变的遗传性标准化5层分类系统划分MMR突变的机制，总结遗传咨询方面的技术国外基因研究发展MMR突变的菌株中观察到微卫星序列的不稳定性增加19871993199419972002200720092045作者时间（国家）标准测序MMR功能例数Barnetsonetal,2006

(英国)诊断年龄小于55岁，DNA突变MLH1,MSH2,MSH6MSI352IHC340Barrowetal,2010

(英国）基因突变携带者MLH1,MSH2,MSH6半定量IHC

(MLH1,MSH2,MSH6,PMS2)78Niessenetal,2006

(荷兰）诊断年龄小于50岁或HNPCC肿瘤患者MLH1,MSH2,MSH6MSI240IHC(MLH1,MSH2)183Southeyetal,2005(澳大利亚)AC/MSI-H/IHC异常MLH1,MSH2,MSH6MSI105IHC(MLH1,MSH2,MSH6,PMS2)105IHC+MSI105Kastrinosetal,2013(美国)来自CCFR的患者数据MLH1,MSH2,MSH6MSI1387IHC(MLH1,MSH2,MSH6,PMS2)1584国外代表性研究作者时间（国家）标准测序MMR功能例数Barnetson46对比国内研究国外研究：病例数较多检测开展：IHC结合MSI的开展IHC开展MSH6,PMS2检测较早半定量IHC在检测MMRP中的应用测序普遍包含MLH1及MSH2突变检测，PMS2及MSH6突变检测开展较少，其它基因更是未见报道对比国内研究国外研究：病例数较多47PART2研究介绍复旦大学附属肿瘤医院PART研究介绍复旦大学附属肿瘤医院48临床研究

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HNPCC在全部大肠癌病人中本病约占５％。许示心莫善兢,等，199839例Lynch共15处CRC2例合并内膜癌385/9(55.6%)发病年龄轻；近侧结肠癌多见；同时或异时大肠癌比例高Amsterdam

criteriaI:ACI;

Amsterdam

criteriaI:

ACII;

Japanese

criteria：JC;Bethesdaguideline:BG;

revisedBethesdaguideline：rBG临床研究研究家族数患者例数平均年龄多原发例数主要结果陈瑞武等,19951研究家族数患者例数肿瘤个数平均年龄多原发例数肠外肿瘤数主要结果徐烨蔡三军等，2002AC:22101例20例肠外肿瘤45.724/101(23.8%)20名患者发生肠外肿瘤20名患者发生肠外肿瘤,以胃癌居多蔡三军等，2004共58AC:24JC:15BG:19AC：116JC：54AC:46.1JC:51.4HNPCC外生性生长较多；低分化癌比例高肠外肿瘤以胃癌、子宫内膜癌为常见。徐烨蔡三军等，2005AC:41213例47.7

肠外肿瘤63例胃癌：25例内膜癌：11例累计危险度：大肠癌89.5%；胃癌24.5%,；子宫内膜癌29.6%；肝癌8.2%。肠外肿瘤中胃癌、子宫内膜癌及肝癌的累计危险度较高临床研究研究家族数患者例数平均年龄多原发例数主要结果徐烨蔡三军等，52研究家族数患者例数肿瘤个数平均年龄多原发例数肠外肿瘤数主要结果颜士岩蔡三军等,200724116例共

120处42.5肠外肿瘤32例男性多于女性,右半结肠肿瘤多于左半结肠;肿瘤分化均较好,病理类型以管状腺癌多见,占45.8%(11/24);蔡宏等，2008168例多原发结直肠癌18明确HNPCC9例高度怀疑HNPCC

多原发结直肠癌（MPCC）HNPCC占同期结直肠癌手术的4.6%明确HNPCC:18/168(10.7%)高度怀疑：9/168(5.4%)合并其他器官癌：14/168(8.3%)李建胜莫善兢等，20101864例共85处CRC41.8岁14/64(21.9%)发病年龄早,好发近侧结肠,易患多原发癌临床研究研究家族数患者例数平均年龄多原发例数主要结果颜士岩241153病理特征临床特征低分化腺瘤常见粘液腺癌比例升高多呈膨胀性生长周围伴淋巴细胞浸润或淋巴样细胞聚集肿瘤发生早，

平均发病在45岁左右好发于近端结肠

同时或异时结直肠癌发生率升高肠外肿瘤：子宫内膜、胃、小肠等病理特征临床特征低分化腺瘤常见肿瘤发生早，

平均发病在454分子病理/遗传学研究

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criteria:ACJapanese

criteria：JCBethesdaguideline:BG;Fudan

criteria:FD分子病理/遗传学研究Amsterdam

criteria:58分子病理-研究进展孙，2001蔡，2001蔡，2003蔡，2004肿瘤组织中检测到高度MSI；hMLH1基因第11个外显子检测到回复突变hMSH2与hMLH1蛋白表达异常与错配修复基因生殖细胞突变密切相关12个未经报道过的新突变；hMLH1突变集中于外显子14-16hMLH1和hMSH2蛋白表达减低或缺失与HNPCC显著相关分子病理-研究进展孙，2001蔡，2001蔡，2003蔡，259分子病理-研究进展王，2005罗，2005徐，2006颜，2007mRNA逆转录扩增后测序5个测序家系中发现3个病理性突变，2个未经报道的新突变仅用BAT26可发现大部分高度微卫星不稳肿瘤测序规模扩大，39个家系进行测序，发现3种未经报道的错义突变以及1种新的SNP包括MSH6分子病理-研究进展王，2005罗，2005徐，2006颜，260分子病理-研究进展盛，2010魏，2011陈，2013刘，2014对PMS2进行检测分析MLH1-01495,MLH1-01496,MLH1-014973种MLH1基因的新的病理性突变1个MSH2可能的新热点进行拷贝数分析大规模测序分析，并比较适合中国人群的诊断标准袁，2015优化IHC检测：PMS2与MSH6两者结合检测MMR,简便准确。分子病理-研究进展盛，2010魏，2011陈，2013刘，261检测进展检测病例数：1例（1996年）——298例（2015年）检测方法:基于DNA——基于mRNA扩增免疫组化：MSH2,MLH1——MSH6,PMS2测序：直接DNA测序——拷贝数分析、表观遗传分析检测进展检测病例数：1例（1996年）——298例（201562研究样本例数实验方法实验结果主要结论孙孟红等，20011例2处原发；病理学检查；免疫组化；MSI分析；DNA测序神经内分泌肿瘤特征；两处肿瘤均MSI-H但具有不同组织来源hMLH1基因第11个外显子中检测到生殖细胞性突变，造成蛋白截短肿瘤组织中均检测到高度MSI；hMLH1基因第11个外显子检测到回复突变蔡崎,20014例5肿瘤组织微解剖；MSI分析；免疫组化；DNA测序5例均为MSI-H3例hMSH2蛋白表达异常1例hMLHl蛋白表达异常3个生殖细胞病理性突变中国人典型HNPCC病例中MMR基因突变率较高hMSH2与hMLH1蛋白表达异常与错配修复基因生殖细胞突变密切相关蔡崎等，2003AC:24JC:15BG:19DNA直接测序；hMSH2和hMLH1突变检测；突变患者进行肿瘤组织突变检测HNPCC突变家系：AC组突变率12/24JC组突变率3/15BG组突变率1/1916例家系先证者检测到6个hMSH2突变11个hMLH1种系突变其中12个突变是尚未报道过的新突变；hMLH1突变较hMSH2突变多见突变集中于hMLH1外显子14-16突变基因型与疾病表现型共分离研究样本例数实验方法实验结果主要结论孙孟红等，20011例病63

研究样本例数实验方法分组结果实验结果主要结论

蔡崎等，2003AC：24JC：15BG：19MSI分析免疫组化AC:MSI-H24/24100%;

JC:MSI-H14/1593.3%;BG:MSI-H7/1353.8%hMSH2或hMLH1表达异常占比：AC组：81.8%(18/22)JC组：,45.5%(5/11)BG组：57.1（4/7)临床诊断的基础上合用免疫组化和微卫星不稳定性检测

,可以较全面地检测到错配修复缺陷肿瘤。蔡三军徐烨等，2004共66例A:HNPCC组

19例B:高度可疑20例C:BG标准可疑14例D:散发性CRC

13例免疫组化hMLH1和hMSH2表达hMLH1和hMSH2蛋白表达减低或缺失：A组：72.8%;B组：

60.0%;C组：

28.4%；D组：

7.7%hMLH1和hMSH2蛋白表达减低或缺失与HNPCC显著相关hMLH1蛋白表达减低或缺失率显著高于hMSH2hMLH1和hMSH2蛋白表达减低或缺失与HNPCC显著相关免疫组化检测该二种蛋白表达能快速、有效达到筛检目的王朝夫等，200512家系共14例逆转录hMLH1和hMSH2的RNA逆转录，扩增后测序。

hMLH1突变位于第8、12、16和第19外显子；hMSH2突变分别位于第1和第2外显子;7个突变中有5个为病理性,分布于5个不同家系该5个家系被确诊为HNPCC家系

6个家系中(6/12,50%)检出7个胚系突变,（4个hMLH1突变和3个hMSH2突变）其中5个突变为国际上尚未报道的突变;基于外周血hMLH1和hMSH2mRNA异常的检测能确立HNPCC家系;该方法敏感、省时、节约成本

样本例数实验方法分组结果实验结果主要结论

AC：24MSI64研究样本例数实验方法实验结果主要结论

Wanget.2005ACII12家系共12例

RT-PCR方法hMLH1和hMSH2

测序

6/1250%家系发现突变7种基因突变4个hMLH1突变(4/12,33.3%);分布在第8,12,16,19号外显子。

3个

hMSH2突变%);(3/12,25%)分布在1，2号外显子

反转录扩增测序经济可行；发现7个未经报道的突变，其中6个是病理性突变

Luoet.200516例AC:9JC:7肿瘤组织

9例外周血白细胞显微解剖MSIIHC:hMSH2和hMLH1蛋白直接DNA测序5例9例MSI-H4hMSH2不表达