心血管药物相互作用与联合应用课件

心血管药物相互作用与联合应用中国医学科学院中国协和医科大学心血管病研究所阜外心血管病医院康连鸣心血管药物相互作用与联合应用1

药物相互作用是指两种或两种以上药物同时作用，或者一定时间内先后序贯应用时，一种药物的作用为其它种药物所干扰，引起药物的作用和药效发生变化，称为药物的相互作用。

药物相互作用是指两种或两种以上药物2

药物相互作用概念及发生情况：药物相互作用（druginteraction），广义上讲，药物相互作用是指同时或相隔一定时间内使用两种或两种以上药物，其中一种药物的作用受另一种药物的影响。从狭义上讲，通常是指两种或两种以上药物在病人体内共同存在时而产生的一种不良影响，可以是药效降低或失效，也可以是毒性增加，这种不良影响是单独应用一种药物时所没有的。药物相互作用概念及发生情况：3

以两种药物开始治疗的一个明显的缺点是：即使是小剂量，患者可能服用了一种不必要的药物。以两种药物开始治疗的一个明显的4以两种药物开始治疗的好处是：（1）通过使用两种机制不同的药物，更可能控制病情及其并发症（2）联合用药时两种药物都可使用较小的剂量，更可能避免副作用（3）有固定的小剂量复方合剂，可通过一个药片服用两种药，改善了依从性心血管药物相互作用与联合应用课件5特殊的药物种类在某些效果或特殊的患者中会有不同：ACEI在预防脑卒中方面似乎比β-阻滞剂/或常规治疗更有效；特别在左心室肥厚的患者或老年人中噻嗪类利尿剂在预防充血性心力衰竭方面无论是单用还是联合用都比其它药物更有用特殊的药物种类在某些效果或特殊的患者中会有不同：6ACEI和ARB可延缓糖尿病、非糖尿病、肾病、肾功能恶化的进展ARB逆转左心室肥厚比β-阻滞剂更有效在延缓颈动脉粥样硬化进展方面钙拮抗剂比利尿剂、β-阻滞剂更有效ACEI和ARB可延缓糖尿病、非糖尿病、肾病、肾功能恶化的7联合用药与药物相互作用联合用药与药物相互作用8

合理的联合用药可以提高药物疗效、降低毒性反应，而不合理的联合用药不仅不能提高药物的疗效，反能引起各种药物不良反应。合理的联合用药可以提高药物疗效、降低毒性9药物的相互作用药物的相互作用10（一）相加作用

是等于各药单独应用时所产生的作用的总和。如果合并应用有相同药理作用的两种药物，其结果可能相加，药物的主要作用和副作用均可相加。(如抗高血压药物的合理应用）

（一）相加作用11

（二）增强作用

是药物合并应用的作用大于各药单独应用所产生的作用的总和。

(如双异丙吡胺与β受体阻滞剂合用，两药的负性肌力相加，可致窦性心动过缓和传导阻滞）（二）增强作用

是药物合并应用的作12将两种作用相似，但作用部位或作用机制不同的药物合用时，所产生的作用等于各单药用的总和，称为总和作用。

（如双氢氯噻嗪作为基础降压药与其它类降压药合用，既可增强各药的疗效，减少各药的剂量，又能对抗某些药物引起的水钠潴留的副作用。）

将两种作用相似，但作用部位或作用机制不同的药物合用时13

（三）拮抗作用

是指两药联合应用时所产生的效应小于单独应用其中一种药物的效应。（三）拮抗作用14合用药物种类与不良发生率合理药物种类用药人数不良反应不良反应人数发生率0～540091423.5%6～10386139710%1116～2064134754%合用药物种类与不良发生率合理药物种类用药人数不良15药物相互作用的类型药物相互作用的类型16（一）药剂学的相互作用：是指药物合用时由于制剂不合理，可发生直接的物理或化学反应。此类型作用多发生于液体制剂。

（如肝素与胺碘酮在注射器内混合时5-10分钟可以出沉淀）（一）药剂学的相互作用：17（二）药代动力学的相互作用：是指一种药物使另一种合用的药物发生药物动力学的改变，从而使后一种药物的血浆浓度发生改变。它主要受到药物解离度、胃排空速度，肠蠕动及胃肠环境的影响。（二）药代动力学的相互作用：18

酶促和酶抑作用酶促和酶抑作用19（一）酶促作用：

药物反复应用时可诱导肝微粒体酶活动增加，使该药和其它药物（主要脂溶性药物）的代谢转化加速，导致药效减弱，酶促作用多在用药后2-3周后产生。（一）酶促作用：20（二）酶抑作用：

药物抑制肝微粒体酶活性，使药效增强，药物作用时间延长，有可能导致中毒。（二）酶抑作用：21常见肝微粒酶活动药物：酶促作用：巴比妥类、乙醇（长期饮用）、苯妥英钠、利福平、吸烟等酶抑作用：氯酶素、安定（西地泮）、螺内酯、红酶素、华法令等常见肝微粒酶活动药物：22（三）药效动力学的相互作用：主要指影响药物与受体作用的各种因素，一种药物可以改变另一种药物的药理效应，但对该药的血浆浓度无影响。（三）药效动力学的相互作用：23β受体阻滞剂（一）

名称：阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔等

主要作用于β1β2受体

联合应用注意事项：两种β受体阻滞剂不应联合使用与维拉帕米/地尔硫莘联合应用时，应注意其对心肌的抑制作用可能会对增强胰岛素/口服降糖药的作用，而使对血糖的症状和体征(心动加速)被掩盖或减弱β受体阻滞剂（一）24β受体阻滞剂（二）

名称:卡维地洛、阿罗洛尔（阿尔玛尔）

作用于α、β受体联合应用注意事项：卡维地洛与地高辛全用时，可使地高辛的稳态谷浓度增加16%；在应用时应加强对地高辛血药浓度监测卡维地洛与强心苷联合使用，可能延长房室传导时间β受体阻滞剂（二）25

I类：选择性作用于L-型通道型

Ia：二氢吡啶类

Ib：地尔硫莘类

Ic：苯烷胺类（维拉帕米）

II类：选择性作用于T、N、P通道等

III类：非选择性通道药钙拮抗剂（一）

I类：选择性作用于L-型通道型

26钙拮抗剂（二）

二氢比啶类钙通道拮抗剂

具有抑制钙离子内流的作用，能直接松驰血管平滑肌，扩张冠状动脉，扩张周围小动脉、降低外周管血管阻力

与其它降压药合用，可增加降压效果

与地高辛或茶碱同时使用，会增加地高辛或茶碱血药浓度。钙拮抗剂（二）

二氢比啶类钙通道拮抗剂

27钙拮抗剂（三）非二氢比啶类钙通道拮抗剂（地尔硫莘、维拉帕米）与β受体阻滞剂合用有发生/加重房室传导阻滞的可能与地高辛合用，可增加地高辛血浓度在伴有心力衰竭的情况下，应避免与β受体阻滞剂合用钙拮抗剂（三）28

利尿剂（一）

噻嗪类利尿剂：作用于肾脏远曲小管近端及髓袢升支粗段；抑制肾小管对钠、氯及水的重吸收使钠、氯及尿量排出增多

袢利尿剂：作用髓袢升支粗段、影响钠、氯主动转运，抑制其吸收

保钾利尿剂：作用于肾远曲小管和集合管的皮质段上皮细胞与醛固酮竞争结合醛固酮受体，促进钾、钠交换，使钠排出增多，引起利尿作用利尿剂（一）29利尿剂（二）

噻嗪类利尿剂与肾上腺皮质激素合用，可使血钾降低

噻嗪类利尿剂可增加洋地黄对心肌的毒性反应噻嗪类利尿剂与口服抗凝剂合用时，抗凝的作用会减低利尿剂（二）30利尿剂（三）

噻嗪类利尿剂与β受体阻滞剂合用时，对血脂、血糖、尿酸的影响增强噻嗪类利尿剂与消炎痛配伍时，其排钠、排钾作用减弱，易出现钠潴留噻嗪类利尿剂可使奎尼丁的离解度下降，肾小管重吸收增加，排泄减慢，血药浓度增加，易导致心律失常利尿剂（三）31利尿剂（四）

噻嗪类/速尿可导致高尿酸血症而诱发痛风

与有肾毒性作用的抗生素（如庆大霉素）合用时可加剧肾毒性及耳毒性的危险

与胺碘酮、奎尼丁、索他洛尔合用时，易引发尖端扭转室速与茶碱等药物合用，可使茶碱的半衰期延长利尿剂（四）32药名结合基团前体药达峰时间半衰期主要清除器官（h）（h）第一代ACEI硫基-SH卡托普利是1h1～2h肾第二代ACEI羧基-COO依那普利是11h61%经尿、33%经粪便苯那普利是0.5～0.7h17.3肾和胆汁培多普利是3～4h25h肾喹那普利是2h3h肾血管紧张素转换酶抑制剂（一）ACEI的分类和药理学特性药名结合基团前体药33药名结合基团前体药达峰时间半衰期主要清除器官（h）（h）赖诺普利不是6～8h12h30经尿，60%由粪便西拉普利是2h9h肾雷米普利是1h17h60%经尿、40%经粪便咪达普利是2h8h肾第三代ACEI膦酸基-POO福辛普利是3h11.5h肾续表药名结合基团前体药34血管紧张素转换酶抑制剂（二）

与其它降压药合用能进一步增加

降压效果

在与保钾利尿剂或补钾剂合用时，

注意血钾的监测血管紧张素转换酶抑制剂（二）

与其它降压药合用能进35血管紧张素II受体拮抗剂

血管紧张素受体拮抗剂的药动学特性前体药物拮抗方式生物利用度蛋白结合率（%）（%）氯沙坦是竞争性3398.7缬沙坦不是竞争性2595坎地沙坦是非竞争性34～5699.5伊贝沙坦是非竞争性60～8090依普沙坦是竞争性13～1598替米沙坦是非竞争性30～60＞98血管紧张素II受体拮抗剂

血管紧张素受体拮抗36

主要清除途径半衰期可用剂型推荐的起始剂量（h）(mg)(mg)氯沙坦胆汁70%225，5025～50缬沙坦胆汁70%680，16080坎地沙坦肾60%680，16080伊贝沙坦胆汁75%11～1575，150，300150依普沙坦肾脏90%5～7200，300，400400替米沙坦粪便＞97%2440，8040续表续表37不同种类抗高血压药可能的联用方式利尿剂AT1受体阻滞剂β-阻滞剂α-阻滞剂ACEI钙拮抗剂不同种类抗高血压药可能的联用方式利尿剂AT1受体β-阻滞剂α38以下所示的两种药物的搭配是有效且能良好的耐受：利尿剂和β-阻滞剂利尿剂和ACEI/ARB钙拮抗剂（双氢吡啶类）和β-阻滞剂钙拮抗剂和ACEI/ARB钙拮抗剂和利尿剂α-阻滞剂和β-阻滞剂以下所示的两种药物的搭配是有效且能良好的39

正性肌力药（一）

洋地黄毒苷的作用机制

其正性肌力作用是由于Na+-K+ATP酶的抑制；阻抑Na+和K+的主动转运，钠泵失活，使细胞内Na+增加，K+减少，细胞内Na+-Ca2+交换增多。细胞内Ca2+增加，从而产生正性肌力作用。正性肌力药（一）

洋地黄毒苷的作用机40降低窦房结的自律性，使房室结传导时间和不应期延长。

作用自主神经系统，具有拟迷走和拟交感神经作用。降低窦房结的自律性，使房室结传导时间和不应期延长。

作用41正性肌力药（二）与利尿剂合用，易因低钾而诱发心律失常与奎丁、维拉帕米合用，可使洋地黄毒苷血浆浓度增加与胺碘酮合用，血清地高辛浓度增加60%以上与β受体阻滞剂合用有药物协同作用，可诱发致慢性心律失常与普罗帕酮合用，可使地高辛血药浓度致增加37%。正性肌力药（二）42药物相互作用引起的不良反应的预防：熟悉和掌握所选药品的特点熟悉和了解药物间的相互作用对于治疗窗很窄的药物提高警觉记住酶诱导剂和酶抵制剂原则：能单用药物就不要用两种药物药物相互作用引起的不良反应的预防：43谢谢谢谢44心血管药物相互作用与联合应用中国医学科学院中国协和医科大学心血管病研究所阜外心血管病医院康连鸣心血管药物相互作用与联合应用45

药物相互作用是指两种或两种以上药物同时作用，或者一定时间内先后序贯应用时，一种药物的作用为其它种药物所干扰，引起药物的作用和药效发生变化，称为药物的相互作用。

药物相互作用是指两种或两种以上药物46

药物相互作用概念及发生情况：药物相互作用（druginteraction），广义上讲，药物相互作用是指同时或相隔一定时间内使用两种或两种以上药物，其中一种药物的作用受另一种药物的影响。从狭义上讲，通常是指两种或两种以上药物在病人体内共同存在时而产生的一种不良影响，可以是药效降低或失效，也可以是毒性增加，这种不良影响是单独应用一种药物时所没有的。药物相互作用概念及发生情况：47

以两种药物开始治疗的一个明显的缺点是：即使是小剂量，患者可能服用了一种不必要的药物。以两种药物开始治疗的一个明显的48以两种药物开始治疗的好处是：（1）通过使用两种机制不同的药物，更可能控制病情及其并发症（2）联合用药时两种药物都可使用较小的剂量，更可能避免副作用（3）有固定的小剂量复方合剂，可通过一个药片服用两种药，改善了依从性心血管药物相互作用与联合应用课件49特殊的药物种类在某些效果或特殊的患者中会有不同：ACEI在预防脑卒中方面似乎比β-阻滞剂/或常规治疗更有效；特别在左心室肥厚的患者或老年人中噻嗪类利尿剂在预防充血性心力衰竭方面无论是单用还是联合用都比其它药物更有用特殊的药物种类在某些效果或特殊的患者中会有不同：50ACEI和ARB可延缓糖尿病、非糖尿病、肾病、肾功能恶化的进展ARB逆转左心室肥厚比β-阻滞剂更有效在延缓颈动脉粥样硬化进展方面钙拮抗剂比利尿剂、β-阻滞剂更有效ACEI和ARB可延缓糖尿病、非糖尿病、肾病、肾功能恶化的51联合用药与药物相互作用联合用药与药物相互作用52

合理的联合用药可以提高药物疗效、降低毒性反应，而不合理的联合用药不仅不能提高药物的疗效，反能引起各种药物不良反应。合理的联合用药可以提高药物疗效、降低毒性53药物的相互作用药物的相互作用54（一）相加作用

是等于各药单独应用时所产生的作用的总和。如果合并应用有相同药理作用的两种药物，其结果可能相加，药物的主要作用和副作用均可相加。(如抗高血压药物的合理应用）

（一）相加作用55

（二）增强作用

是药物合并应用的作用大于各药单独应用所产生的作用的总和。

(如双异丙吡胺与β受体阻滞剂合用，两药的负性肌力相加，可致窦性心动过缓和传导阻滞）（二）增强作用

是药物合并应用的作56将两种作用相似，但作用部位或作用机制不同的药物合用时，所产生的作用等于各单药用的总和，称为总和作用。

（如双氢氯噻嗪作为基础降压药与其它类降压药合用，既可增强各药的疗效，减少各药的剂量，又能对抗某些药物引起的水钠潴留的副作用。）

将两种作用相似，但作用部位或作用机制不同的药物合用时57

（三）拮抗作用

是指两药联合应用时所产生的效应小于单独应用其中一种药物的效应。（三）拮抗作用58合用药物种类与不良发生率合理药物种类用药人数不良反应不良反应人数发生率0～540091423.5%6～10386139710%1116～2064134754%合用药物种类与不良发生率合理药物种类用药人数不良59药物相互作用的类型药物相互作用的类型60（一）药剂学的相互作用：是指药物合用时由于制剂不合理，可发生直接的物理或化学反应。此类型作用多发生于液体制剂。

（如肝素与胺碘酮在注射器内混合时5-10分钟可以出沉淀）（一）药剂学的相互作用：61（二）药代动力学的相互作用：是指一种药物使另一种合用的药物发生药物动力学的改变，从而使后一种药物的血浆浓度发生改变。它主要受到药物解离度、胃排空速度，肠蠕动及胃肠环境的影响。（二）药代动力学的相互作用：62

酶促和酶抑作用酶促和酶抑作用63（一）酶促作用：

药物反复应用时可诱导肝微粒体酶活动增加，使该药和其它药物（主要脂溶性药物）的代谢转化加速，导致药效减弱，酶促作用多在用药后2-3周后产生。（一）酶促作用：64（二）酶抑作用：

药物抑制肝微粒体酶活性，使药效增强，药物作用时间延长，有可能导致中毒。（二）酶抑作用：65常见肝微粒酶活动药物：酶促作用：巴比妥类、乙醇（长期饮用）、苯妥英钠、利福平、吸烟等酶抑作用：氯酶素、安定（西地泮）、螺内酯、红酶素、华法令等常见肝微粒酶活动药物：66（三）药效动力学的相互作用：主要指影响药物与受体作用的各种因素，一种药物可以改变另一种药物的药理效应，但对该药的血浆浓度无影响。（三）药效动力学的相互作用：67β受体阻滞剂（一）

名称：阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔等

主要作用于β1β2受体

联合应用注意事项：两种β受体阻滞剂不应联合使用与维拉帕米/地尔硫莘联合应用时，应注意其对心肌的抑制作用可能会对增强胰岛素/口服降糖药的作用，而使对血糖的症状和体征(心动加速)被掩盖或减弱β受体阻滞剂（一）68β受体阻滞剂（二）

名称:卡维地洛、阿罗洛尔（阿尔玛尔）

作用于α、β受体联合应用注意事项：卡维地洛与地高辛全用时，可使地高辛的稳态谷浓度增加16%；在应用时应加强对地高辛血药浓度监测卡维地洛与强心苷联合使用，可能延长房室传导时间β受体阻滞剂（二）69

I类：选择性作用于L-型通道型

Ia：二氢吡啶类

Ib：地尔硫莘类

Ic：苯烷胺类（维拉帕米）

II类：选择性作用于T、N、P通道等

III类：非选择性通道药钙拮抗剂（一）

I类：选择性作用于L-型通道型

70钙拮抗剂（二）

二氢比啶类钙通道拮抗剂

具有抑制钙离子内流的作用，能直接松驰血管平滑肌，扩张冠状动脉，扩张周围小动脉、降低外周管血管阻力

与其它降压药合用，可增加降压效果

与地高辛或茶碱同时使用，会增加地高辛或茶碱血药浓度。钙拮抗剂（二）

二氢比啶类钙通道拮抗剂

71钙拮抗剂（三）非二氢比啶类钙通道拮抗剂（地尔硫莘、维拉帕米）与β受体阻滞剂合用有发生/加重房室传导阻滞的可能与地高辛合用，可增加地高辛血浓度在伴有心力衰竭的情况下，应避免与β受体阻滞剂合用钙拮抗剂（三）72

利尿剂（一）

噻嗪类利尿剂：作用于肾脏远曲小管近端及髓袢升支粗段；抑制肾小管对钠、氯及水的重吸收使钠、氯及尿量排出增多

袢利尿剂：作用髓袢升支粗段、影响钠、氯主动转运，抑制其吸收

保钾利尿剂：作用于肾远曲小管和集合管的皮质段上皮细胞与醛固酮竞争结合醛固酮受体，促进钾、钠交换，使钠排出增多，引起利尿作用利尿剂（一）73利尿剂（二）

噻嗪类利尿剂与肾上腺皮质激素合用，可使血钾降低

噻嗪类利尿剂可增加洋地黄对心肌的毒性反应噻嗪类利尿剂与口服抗凝剂合用时，抗凝的作用会减低利尿剂（二）74利尿剂（三）

噻嗪类利尿剂与β受体阻滞剂合用时，对血脂、血糖、尿酸的影响增强噻嗪类利尿剂与消炎痛配伍时，其排钠、排钾作用减弱，易出现钠潴留噻嗪类利尿剂可使奎尼丁的离解度下降，肾小管重吸收增加，排泄减慢，血药浓度增加，易导致心律失常利尿剂（三）75利尿剂（四）

噻嗪类/速尿可导致高尿酸血症而诱发痛风

与有肾毒性作用的抗生素（如庆大霉素）合用时可加剧肾毒性及耳毒性的危险

与胺碘酮、奎尼丁、索他洛尔合用时，易引发尖端扭转室速与茶碱等药物合用，可使茶碱的半衰期延长利尿剂（四）76药名结合基团前体药达峰时间半衰期主要清除器官（h）（h）第一代ACEI硫基-SH卡托普利是1h1～2h肾第二代ACEI羧基-COO依那普利是11h61%经尿、33%经粪便苯那普利是0.5～0.7h17.3肾和胆汁培多普利是3～4h25h肾喹那普利是2h3h肾血管紧张素转换酶抑制剂（一）ACEI的分类和药理学特性药名结合基团前体药77药名结合基团前体药达峰时间半衰期主要清除器官（h）（h）赖诺普利不是6～8h12h30经尿，60%由粪便西拉普利是2h9h肾雷米普利是1h17h60%经尿、40%经粪便咪达普利是2h8h肾第三代ACEI膦酸基-POO福辛普利是3h11.5h肾续表药名结合基团前体药78血管紧张素转换酶抑制剂（二）

与其它降压药合用能进一步增加

降压效果

在与保钾利尿剂或补钾剂合用时，

注意血钾的监测血管紧张素转换酶抑制剂（二）

与其它降压药合用能进79血管紧张素II受体拮抗剂

血管紧张素受体拮抗剂的药动学特性前体药物拮抗方式生物利用度蛋白结合率（%）（%）氯沙坦是竞争性3398.7缬沙坦不是竞争性2595坎地沙坦是非竞争性34～5699.5伊贝沙坦是非竞争性60～8090依普沙坦是