心肌梗塞左室重构的防治与心力衰竭的预防

心肌梗塞左室重构的防治

与心力衰竭的预防第1页，共53页。心力衰竭各种心血管疾病的终末阶段死亡率高（10－40％），预后差心血管疾病死亡反复住院的主要原因医疗费用猛增第2页，共53页。心力衰竭的预防更重要产生心力衰竭的病因－CHD占70％－其它如心肌病等占30％重点预防冠心病心力衰竭第3页，共53页。根据心血管疾病产生的连续过程链

冠心病心力衰竭可以预防AMI冠脉内血栓形成心律失常和心肌坏死猝死

无症状缺血左室重构心肌缺血心绞痛心肌冬眠左室扩张CAD动脉粥样硬化CHF左室肥厚危险因素心脏病晚期（高血压、高血脂、糖尿病、胰岛素抵抗、血小板、纤维蛋白原，等）第4页，共53页。预防心力衰竭的三个环节预防心脏初始损伤预防心脏进一步损伤预防心肌损伤后的心功能恶化第5页，共53页。预防心脏初始损伤

（initialinjury）主要是预防能导致CHF的重要疾病－冠心病和高血压措施：控制冠心病的危险因素－高血压－高血脂－吸烟（Packer,etal.AmJ1999;83(2A):IA-35A)第6页，共53页。预防心脏进一步损伤

(furtherinjury)主要预防：心肌梗塞后死亡心力衰竭再梗塞措施：－急性心肌梗塞（AMI）早期再灌注治疗－神经内分泌拮抗剂（如ACEI和－受体阻滞剂）应用第7页，共53页。心肌损伤后的功能恶化

(Post-injurydeterioration)主要预防：左室收缩功能异常者（不论症状有无，缺血或非缺血原因），发展成心衰或死亡措施：ACEI

－受体阻滞剂再灌注治疗（PTCA、CABG）第8页，共53页。CHF产生的机制－左室重塑心力衰竭的产生和发展：呈“进行性”过程（Progression)，即收缩功能受损心力衰竭产生不断恶化都是“持续进展着”（临床上可无症状和体征），表现为左室进行性扩大和功能降低，这一过程称作左室重塑（LVRemodelling）预防心力衰竭的关键是有效地阻止甚至逆转左室重塑，不论心力衰竭产生的原因如何

第9页，共53页。心室重塑（VentricularRemodelling）是指心室由于心肌损伤（包括心肌梗塞、中毒、炎症和代谢异常）或负荷增加（容量或压力）所产生的大小、形状和组织结构的变化过程。这一过程虽然病因各异，但所产生的病理生理过程相同，即左室进行性扩大和收缩功能降低，最终导致心力衰竭和死亡，预后差第10页，共53页。AMI左室重塑（LVRemodelling）是指AMI后所产生的左室重塑，包括梗塞区室壁心肌变薄、拉长，产生“膨出”即梗塞扩展（infarctexpansion）和非梗塞区室壁心肌的反应性肥厚、伸长，致左室进行性扩张和变形伴心功能降低的过程。临床上与产生左室扩张、心力衰竭、严重心律失常、AMI早期心脏破裂、真、假性室壁瘤形成等严重并发症有关，是影响AMI近、远期预后的主要原因第11页，共53页。AMI左室重塑的三阶段早期重塑亚急性重塑晚期重塑依时间顺序，临床将AMI左室重塑分成三阶段第12页，共53页。早期重塑（earlyremodelling）AMI后早期数小时～数天内的重塑发生率30－45％表现为梗塞扩展（Infarctexpansion），主要由血液动力学（室壁张力增加）介导第13页，共53页。亚急性重塑（subacuteremodelling）是AMI后数天～数周发生的重塑，是早期重塑的继续，由血液动力学和神经内分泌共同介导此期间，梗塞扩展继续，同时出现非梗塞区心肌的肥厚、拉长（即离心性肥厚），左室容量增加第14页，共53页。晚期重塑（lateremodelling）是在AMI后数周～数月甚至更长时间里发生的重塑，也是早期和亚急性期重塑的继续，往往发生在大面积AMI患者，约占AMI的40％此期间梗塞区疤痕已形成，不再有梗塞扩展，主要是非梗塞区心肌的持续重塑，产生左室进行性扩大伴收缩功能进行性减低，最终导致心力衰竭此期重塑也是由血液动力学和神经内分泌共同介导第15页，共53页。AMI左室重塑的病理生理过程梗塞扩展心肌肥厚左室进行性扩大伴心功能降低左室球形变和二尖瓣返流第16页，共53页。梗塞扩展（infarctexpansion）Hutchins和Bulkley于1978年首先提出，定义为梗塞区域不成比例地急性扩张和变薄，而非再一次心肌坏死所致其实质是指梗塞区室壁的局限性变薄、扩张和膨出产生机制：梗塞心肌愈合过程中薄弱的心室壁在左室腔压力作用下形成，始于AMI后数小时，1～2周时最重，4～6周时结束组织学：心肌纤维束的侧向滑行（sidetosideslippage）75％心肌细胞的被动拉长（stretch）25％与梗塞延展（infarctextension）相区别：延展实质上是AMI后4周内的再梗塞第17页，共53页。病理意义：－无再灌注的前壁AMI中占40％，在AMI死亡病人中占70％－与AMI早期严重并发症产生有关如心衰、心脏破裂、真、假性室壁瘤形成－心脏破裂、假性室壁瘤－－极度扩展所致－真性室壁瘤－－在梗塞扩展的基础上形成－严重影响AMI早期预后第18页，共53页。影响梗塞扩展的因素梗塞范围和透壁程度－大面积透壁性AMI易发生梗塞部位－前壁多、下、后壁少发生心脏负荷－前、后负荷，促使expansion发生室壁强度－心肌肥厚或疤痕组织不易扩展药物－激素或非甾醇类抗炎药，促进梗塞扩展。梗塞相关冠脉（IRCA）的再通和侧枝循环形成情况－IRCA未再通而又无侧支循环形成极易发生第19页，共53页。心肌肥厚是非梗塞区重塑的主要表现，也是AMI晚期重塑的特征实际上始于AMI早期，几乎与梗塞扩展同时发生，此后贯穿在左室重塑的全过程是AMI恢复以后产生左室扩大、收缩功能降低和心力衰竭的主要原因第20页，共53页。心肌肥厚的病理特征离心性肥厚或扩张性肥厚，即既有扩张，又有肥厚大鼠AMI早期（第二天），即有非梗塞区室壁扩张，（室壁厚度23％），心肌细胞肥大（容积、长和宽度增加了16％、11％和5％）AMI晚期（1月时），非梗塞区室壁扩张已不明显，（室壁厚度恢复正常），心肌细胞肥大更明显（容积、长和宽度分别增加了32％、33％和17％）组织学：心肌细胞肥大和心肌间质增生第21页，共53页。心肌肥厚的生理和病理意义早期有收缩功能增强，对心功能低下可起代偿作用同时可伴有心肌间质的胶原合成增加和沉积，产生间质性纤维化，致心肌缺血、僵硬度增加和舒张功能障碍晚期可产生严重的间质纤维化，心肌内毛细血管数量减少，氧弥散面积减少，弥散距离增大，心肌严重缺血甚至坏死，心肌收缩功能障碍，最终也可导致心力衰竭第22页，共53页。左室进行性扩大伴心功能降低AMI早期AMI恢复后梗塞扩展非梗塞区离心性肥厚非梗塞区离心性肥厚左室进行性扩大和收缩功能降低第23页，共53页。影响左室扩大和重塑最主要因素MI面积过大严重梗塞扩展IRCA持续闭塞第24页，共53页。左室球形变和二尖瓣返流在AMI左室重塑和扩大的过程中左室几何形状向球形体的变化即球形变－左室重塑独立特征－可能由于室壁张力所致－临床与活动耐量低，心功能分级差和严重心衰有关－是预后差的不良重塑现象第25页，共53页。二尖瓣返流左室扩大＋球形变二尖瓣返流－与二尖瓣环扩大、腱索相对缩短使二尖瓣不能完全关闭－可使容量负荷和室壁张促使或加重力增高，促进左室重塑心力衰竭、－还使心功能降低预后不良第26页，共53页。AMI梗塞左室重塑的

病理生理机制血液动力学介导机制（图1）－是由于AMI后血液动力学异常产生的室壁张力增加启动、驱动和介导－是由于AMI后血液动力学异常的代偿机制所启动，并在代偿过程中进入恶性循环，最终失代偿的结果第27页，共53页。AMI心肌坏死LVEF启动过程

－SV、CO，LVEDP交感神经系统兴奋RAA系统激活(儿茶酚胺）（AngII,醛固酮）左心室负荷－室壁张力（WS）代偿驱动过程

收缩期WS舒张期WS梗塞区扩展非梗塞区离心性肥厚

左室扩张＋肥厚扩张>>肥厚室壁张力失代偿、（R/T或V/M）恶性循环过程左室进行性扩大心功能进行性减低心力衰竭图1.AMI左室重塑的血液动力学介导机制示意图第28页，共53页。神经内分泌介导机制是指AMI左室重塑过程中，始终有神经内分泌因子参与，在组织、细胞水平重塑即心肌重塑中起重要作用结果导致心肌细胞肥厚和胶原过度沉积RAAS、SNS的激活和某些细胞因子起重要作用主要神经内分泌因子有AgII、NE、-TNF、IL-1,6,8第29页，共53页。AMI血液动力学异常神经内分泌激活（RAA系统、SNS和细胞因子）心肌细心肌间质心肌细冠状动毛细血管胞肥厚纤维化胞坏死脉增厚生长不足心功能受损，心肌缺血，心律失常左室重塑进展心力衰竭图2.AMI后神经内分泌激活介导左室重塑的结果第30页，共53页。左室重塑与预后AMI左室越大射血分数（LVEF）越低心衰发生率越高预后越差第31页，共53页。Kostuk等早先研究发现：AMI后胸片上心脏扩大者病死率高，是无心脏扩大者的3倍，一年内出现NYHAIII级的心衰症状者也显著为多（32％对2％）White等的研究表明：AMI后左室容积（EDV和ESV）增加是预后差的强预测因素，特别是ESV的预测作用最强，强于冠状动脉病变的程度SAVE研究显示：－AMI后一年内发生了主要心血管事件患者的左室明显扩大－左室腔面积3倍于同期未发生心血管事件的患者Migrino等还发现：AMI早期（90－180分钟）左室扩大(ESVI40ml/m2)即能影响患者的近、远期预后，是预测30天和1年时死亡的强预测因素第32页，共53页。临床表现和诊断AMI左室重塑过程隐匿，临床上无症状和体征，难以作出准确的诊断临床一旦出现心力衰竭症状时，已属重塑晚期，为时已晚使用影像技术直接测定左室容积EDV、ESV、Mass、球形指数和LVEF是诊断和评价左室重塑及其程度的最为准确和理想方法第33页，共53页。左室造影：是测量左室容积和收缩功能的金标准，但有创，不能成为复查常规超声心动图：无创、可重复，已成为诊断或评价左室重塑和收缩功能公认的常规方法，但质控不严，重复性不好，会影响准确性电子束计算机断层显像（UFCT）核磁共振成像（MRI）

分辨率好，但设备和检查费昂贵，也难以常规使用

第34页，共53页。AMI左室重塑的防治关键缩小梗塞面积纠正启动和促进左室重塑的血液动力学异常和神经内分泌异常有效阻止左室扩大和心功能降低的进行性过程具体措施再灌注治疗药物治疗－ACEI－AT1-RB－硝酸酯－－受体阻滞剂避免应用促进左室重塑的药物

第35页，共53页。再灌注治疗AMI早期（<6小时）再灌注治疗包括溶栓和急诊PTCA或支架植入，尽快使IRCA再通和心肌再灌注是防止左室重塑最有效的方法－挽救缺血心肌－缩小梗塞面积－阻抑梗塞扩展－防止左室扩大和重塑第36页，共53页。AMI晚期（>6小时）冠脉再通：不能挽救缺血心肌，缩小梗塞面积但能减弱梗塞扩展，从而防止左室重塑MI恢复期（1－4周）行PTCA或支架植入术：使IRCA再通，也能防止左室重塑第37页，共53页。AMI晚期冠脉再通防止

左室重塑的机制梗塞区出血、水肿、细胞肿胀，使室壁僵硬度增加，可限制梗塞扩展和左室扩张IRCA及其血管内血液充盈有软管效用（thegardenhoseeffect），对梗塞区室壁起支持作用而限制梗塞区和左室的扩张恢复血流可使梗塞区存活心肌恢复功能，限制左室重塑第38页，共53页。药物治疗ACEI包括：卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、赖那普利(lisinopril)、苯那普利(benapril)、雷米普利(ramipril)、西拉普利(cilazapril)和培哚普利（pendopril）能防止AMI的左室扩大和重塑，防止心衰发生，显著改善AMI患者的预后，从而已被公认为AMI后防止左室重塑和心力衰竭的首选药物第39页，共53页。Pfeffer等1985年首先发现ACEI卡托普利能降低AMI大鼠的左室容积和充盈压，抑制其心室肥厚，并改善AMI大鼠的生存率临床研究也显示ACEI能有效防止AMI患者的左室进行性扩大和重塑，改善AMI患者的左室功能90年代初期，大规模临床试验SAVE、ISIS-4、GISSI-3、CATS、AIRE等，以死亡率为终点，进一步证明ACEI在治疗AMI中的确切疗效和有关作用，为AMI患者常规使用ACEI提供了充足的依据第40页，共53页。ACEI临床应用（目前主张）对所有透壁AMI患者，只要无禁忌症，都应及早（<24小时）给予ACEI治疗对AMI左室重塑的高危患者如前壁AMI、原有室壁节段运动异常、左室功能低下和心力衰竭者应终身服用ACEI的用量，应达目的剂量（大规模临床试验使用并推荐的剂量），如卡托普利75－150mg/日（SAVE），依那普利20mg/日（SOLVD）因血压偏低并不能耐受者，小剂量也有效（我们的实验结果）第41页，共53页。ACEI的作用机制抑制了循环和组织中的RAAS活性，阻断了AgII生成和作用，纠正了AMI左室重塑的血液动力学异常和神经内分泌异常包括：－扩张血管降低了心脏前、后负荷，降低了室壁张力，纠正了促使左室重塑的血液动力学异常－抑制醛固酮的合成，减轻钠水储留，进一步减轻心脏前负荷和舒张期室壁张力－抑制了心肌细胞肥厚和胶原增生－抑制了AMI心肌细胞调亡和过氧化作用－抑制了交感神经的过度激动第42页，共53页。ACEI的副作用低血压、头晕咳嗽肾功能损害高钾血症（与钾剂或保钾利尿剂合用时）血管神经性水肿（过敏反应，极少）第43页，共53页。血管紧张素受体拮抗剂（ARBS）ARBS即“沙坦”类，包括氯沙坦（Losartan）、缬沙坦（Valsartan）、伊贝沙坦（Irbesartan）、泰咪沙坦（Telmisartan）和肯迪沙坦（Candesartan）等血管紧张素受体1（AT1）阻滞剂在受体水平阻断AngII的作用能完全阻断RAA系统（包括经典和非经典途径）AngII更易激活AT2，产生有利作用能防治AMI的左室重塑（我们的实验研究）无咳嗽副作用临床上可作为ACEI的替代品，用于不能耐受ACEI患者的治疗第44页，共53页。硝酸酯类

血管扩张剂能抗心肌缺血、止痛、缩小梗塞面积能降低LVEDP达40％能改善AMI的血液动力学和左室收缩功能已成为治疗AMI的重要药物之一其去心脏负荷作用也能防治AMI的左室扩大和重塑－已得到实验、临床和大规模临床研究的证实机制：－使左室前、后负荷下降，室壁张力－减轻梗塞扩展和左室扩大，也可阻断左室扩大室壁张力之间的恶心循环第45页，共53页。－受体阻滞剂传统认识（公认）能降低心肌耗氧量、缩小梗塞面积并改善AMI患者的预后近年来治疗心力衰竭的大规模临床试验结果，提示有可能防止或逆转AMI的左室重塑卡维地洛尔（Carvedilol）－第三代非选择性－受体阻滞剂，兼有－受体阻滞和抗氧化作用－能显著降低心力衰竭患者的病死率，增加LVEF－对缺血性心力衰竭患者长期应用（>20月），使病死率和再住院率降低26％，使LVEF升高5.3%，能显著降低左室EDV和ESV，有效防止左室进行性扩大（JACC1997;29(5):1060-1066)第46页，共53页。卡维地洛防止左室重塑

－－与ACEI的对比我们的实验结果显示：－卡维地洛大、中、小剂量（10、1、0.1mg/kg/day）

均能有效防止大鼠AMI后左室重塑（包括左室扩张和肥厚）（中华医学杂志，待发表）－卡维地洛与－乐克对比，抑制AMI大鼠左室扩张作用相当，然后者似乎无抑制左室肥厚的作用（中国医学科学院学报，待发表）第47页，共53页。－卡维地洛与ACEI西拉普利、氯沙坦一样能有效防止大鼠AMI的左室重塑（左室扩张和肥厚），改善血液动力学和左室收缩功能和舒张功能，且疗效相当（已投中华心血管杂志）Senior的一项随机、双盲、安慰剂对照研究（CHAPS）也显示：卡维地洛能有效防止AMI伴收缩功能异常（LVEF<45%）患者的左室重塑－AMI患者