抗病毒药参考课件

第四十三章抗病毒药1

第四十三章抗病毒药1目录病毒概述抗病毒药物分类各类抗病毒药物2目录病毒概述2一、概述病毒感染：人类传染病75%由病毒引起的，其中，严重危害人类健康的有：流感，艾滋病，肝炎，病毒性脊髓灰质炎，非典，乙脑，天花，狂犬病。3一、概述病毒感染：人类传染病75%由病毒引起的，其中，严重危病毒简介非细胞型微生物，无完整的细胞结构核心：DNA或RNA外壳：蛋白质严格寄生：利用宿主代谢系统进行复制4病毒简介非细胞型微生物，无完整的细胞结构4病毒生命周期1.穿入脱壳2.复制3.成熟4.释放5病毒生命周期1.穿入2.复制3.成熟4.释放5理想的抗病毒药物6理想的抗病毒药物6研究抗病毒药物存在的困难7研究抗病毒药物存在的困难7抗病毒药物的现状8抗病毒药物的现状8二、现有的抗病毒药物抗病毒药物的作用在于抑制病毒的繁殖，使宿主免疫系统抵御病毒侵袭，修复破坏的组织，或者缓和病情使之不出现临床症状。抗病毒药物品种少，全世界累计批准63中抗病毒药物。9二、现有的抗病毒药物抗病毒药物的作用在于抑制病毒的繁殖，使宿RNA病毒药物流感病毒M2通道抑制剂：金刚烷胺，金刚乙胺，NA抑制剂：奥司他韦，扎那米韦，帕拉米韦广谱抗病毒药物：利巴韦林，阿比朵尔第一节抗流感病毒药物10RNA病毒药物流感病毒M2通道抑制剂：金刚烷胺，金刚乙胺，第1.M2通道蛋白抑制剂金刚烷胺（1966）金刚乙胺（1987）抗病毒机制：M2通道抑制剂，抑制病毒脱壳释放预防及早期用药111.M2通道蛋白抑制剂金刚烷胺（1966）抗病毒机制：M21212金刚烷胺抗病毒谱窄，对甲型有效，药物浓集于肺，鼻部分泌物和唾液内，以原形经尿排出。中枢神经毒性较大抗甲流强于金刚烷胺半衰期是金刚烷胺2倍（28h）以代谢羟基化合物经尿排出。中枢神经不良反应轻金刚乙胺13金刚烷胺抗病毒谱窄，对甲型有效，抗甲流强于金刚烷胺金刚乙胺12.神经氨酸酶抑制剂（NAI）扎那米韦（F低，喷雾，滴鼻，吸入局部给药）奥司他韦（口服，前药）抑制病毒释放，甲、乙型流感病毒HA（血凝素蛋白）与细胞糖蛋白上唾液酸部位结合，限制其释放病毒编码神经氨酸酶，糖蛋白上分裂唾液酸，

允许病毒释放142.神经氨酸酶抑制剂（NAI）扎那米韦（F低，喷雾，滴鼻，3.广谱抗病毒药物利巴韦林（病毒唑）口服，静滴，滴鼻，喷雾甲乙型流感，副流感病毒，单纯疱疹病毒气雾剂用于呼吸道合胞病毒感染口服并联用干扰素用于丙型肝炎致畸作用153.广谱抗病毒药物利巴韦林（病毒唑）15第二节抗疱疹病毒药物科名DNA病毒所致疾病疱疹病毒科单纯疱疹病毒HSVBell’s麻痹，脑炎，生殖器疱疹，口唇疱疹水痘-带状疱疹病毒VZV水痘，带状疱疹巨细胞病毒CMV结肠炎、食管炎；脑炎和脑室炎，肺炎，视网膜炎（HIV）EB病毒传染性单核细胞增多症，鼻咽癌16第二节抗疱疹病毒药物科名DNA病毒所致疾病单纯疱疹病毒HS抗疱疹病毒药物核苷类：嘧啶类：碘苷，阿糖胞苷

腺苷类：阿糖腺苷，阿昔洛韦，

更昔洛韦，伐昔洛韦，

泛昔洛韦，喷昔洛韦，

缬更昔洛韦非核苷类：膦甲酸钠17抗疱疹病毒药物核苷类：嘧啶类：碘苷，阿糖胞苷17碘苷：最早临床应用的核苷类抗病毒药阿糖胞苷：活性强，选择性差阿糖腺苷：活性好，水溶性差，易被降解18碘苷：最早临床应用的核苷类抗病毒药181919阿昔洛韦（ACV）又名无环鸟苷，抗疱疹病毒首选药物对HSV的毒性比对宿主细胞毒性强300-3000倍，抗病毒活性比阿糖腺苷强160倍作用机制：DNA多聚酶抑制剂20阿昔洛韦（ACV）又名无环鸟苷，抗疱疹病毒首选药物20【作用机制】1.核苷类似物，由病毒胸苷激酶活化，转化为三磷酸化物（选择性）21【作用机制】212.靶向病毒DNA多聚酶222.靶向病毒DNA多聚酶22【药动学】口服吸收率20%，必要时可静脉给药（伐昔洛韦为ACV的前药，口服生物利用度为其5倍，吸收后转化为ACV）血浆蛋白结合率低，易透过生物膜，脑脊液浓度可达血药浓度1/2，经肾排泄23【药动学】23更昔洛韦第一个被批准的抗CMV(巨细胞病毒)感染CMV的细胞中磷酸化的更昔洛韦是未感染细胞的30倍毒性大，骨髓抑制毒性缬更昔洛韦为更昔洛韦前药，提高口服生物利用度24更昔洛韦第一个被批准的抗CMV(巨细胞病毒)24（二）非核苷类25（二）非核苷类25第三节抗逆转录病毒药逆转录病毒科名所致疾病乙型肝炎病毒HBV嗜肝DNA病毒科乙型肝炎人类免疫缺陷病毒HIV逆转录病毒科获得性免疫缺陷综合征26第三节抗逆转录病毒药逆转录病毒科名所致疾病乙型肝炎病毒HBV逆转录酶整合酶蛋白酶融合蛋白27逆转录酶整合酶蛋白酶融合蛋白27反转录病毒药物HIV病毒NRTIs：阿巴卡韦，齐多夫定，拉米夫定NNRTIsHIV蛋白酶抑制剂：利托那韦，茚地那韦HIV整合酶抑制剂：拉替拉韦，司他夫定，扎西他滨，恩曲他滨HIV受体细胞融合抑制剂：恩夫韦地HIVCCR5辅助受体抑制剂：马拉韦罗HBV阿德福韦酯，拉米夫定，替比夫定，恩替卡韦，替诺福韦，干扰素28反转录病毒药物HIV病毒NRTIs：阿巴卡韦，齐多夫定，拉米一、NRTIs----无3’-OH29一、NRTIs----无3’-OH29齐多夫定（AZT）【作用机制】AZT↓细胞胸苷激酶↓↑(-)

AZT一磷酸

↓

AZT三磷酸→抑制RT无选择性30齐多夫定（AZT）【作用机制】无选择性30抗病毒核苷类似物作用选择性药物激酶特异性聚合酶特异性阿昔洛韦病毒TK>>细胞激酶病毒DNA聚合酶>>细胞DNA聚合酶更昔洛韦病毒UL97>细胞激酶病毒DNA聚合酶>细胞DNA聚合酶齐多夫定细胞TK病毒RT>>细胞DNA聚合酶31抗病毒核苷类似物作用选择性药物激酶特异性聚合酶特异性阿昔洛韦齐多夫定（AZT）第一个上市的抗HIV药，治疗AIDS首选药不良反应:骨髓抑制心肌和骨骼肌毒性：肌痛，肌无力，心电图异常头痛，恶心，呕吐32齐多夫定（AZT）第一个上市的抗HIV药，治疗AIDS首选药拉米夫定，3TC结构：L-立体构型，含S的五元环毒性低（对线粒体DNA聚合酶抑制作用弱）选择性相对高，选择性抑制HIVRT酶和HBVDNA聚合酶单独服用易产生耐药，治疗AIDS多与齐多夫定合用（不能与其他胞嘧啶类似物合用）第一个治疗慢性乙型肝炎的口服药。33拉米夫定，3TC结构：L-立体构型，含S的五元环33二、NNRTIs本身具有抗病毒活性，无需激活不与三磷酸核苷竞争酶，而是直接抑制逆转录酶。与RT催化位点附近的疏水区结合，引起催化位点结构变化，属于非竞争性抑制剂。易诱导产生耐药性。与其他抗逆转录病毒药物联用。不良反应比膦甲酸和大多数核苷类似物严重程度要低很多。34二、NNRTIs本身具有抗病毒活性，无需激活34奈韦拉平地拉韦啶依非韦仑35奈韦拉平三、蛋白酶抑制剂抑制病毒成熟，产生无感染能力的病毒沙奎那韦，利托那韦，茚地那韦，奈非那韦…联合用药。生成成本高，价格贵不良反应：脂肪分布和代谢异常36三、蛋白酶抑制剂抑制病毒成熟，产生无感染能力的病毒363737恩夫韦地第一个FDA批准的抑制病毒融合的抗HIV多肽药gp41的HR2域氨基酸片段衍生物，竞争性结合HR1，阻止膜融合抗HIV-1，对HIV-2无效皮下注射给药四、融合酶抑制剂38恩夫韦地四、融合酶抑制剂38恩夫韦地作用机制39恩夫韦地作用机制394040流感病毒感染金刚烷胺，金刚乙胺（甲型）奥司他韦，扎那米韦（甲型、乙型）利巴韦林（广谱：甲型、乙型、RSV）肝炎病毒感染干扰素（广谱）拉米夫定（NRTI）（HBV,HIV）阿德福韦(核苷类似物)恩替卡韦（鸟苷类似物,RTI）（HBV）替比夫定(胸腺嘧啶类似物）（HBV）替诺福韦（NRTI）（HIV,HBV）41流感病毒感染41疱疹病毒阿昔洛韦(DNA多聚酶抑制剂)(HSV,VZV)西多福韦(CMV)福米韦生(CMV)更昔洛韦(DNA多聚酶抑制剂)(CMV)喷昔洛韦(局部)(HSV,VZV)和泛昔洛韦(口服)（带状疱疹）阿糖腺苷(核苷类似物，眼膏)（HSV,VZV）磷甲酸(CMV)42疱疹病毒42HIV进入抑制剂：恩夫韦地NRTI:AZTNNRTI:整合酶抑制剂：雷特格韦HIV蛋白酶抑制剂:利托那韦，茚地那韦43HIV43DNA病毒科名所致疾病BK病毒乳头瘤状病毒科诱发免疫缺陷者肾病，膀胱炎，疣，乳腺癌，宫颈癌JC病毒多瘤病毒科肿瘤腺病毒腺病毒科致命性肺炎，移植患者膀胱炎巨细胞病毒CMV疱疹病毒科结肠炎、食管炎；脑炎和脑室炎，肺炎，视网膜炎（HIV）单纯疱疹病毒HSVBell’s麻痹，脑炎，生殖器疱疹，口唇疱疹带状疱疹病毒VZV水痘，带状疱疹病毒分类44DNA病毒科名所致疾病BK病毒乳头瘤状病毒科诱发免疫缺陷者肾RNA病毒科名所致疾病丙肝HCV黄病毒科丙型肝炎呼吸道合胞病毒RSV副粘病毒科上感（新生儿/婴儿）甲型流感病毒正粘病毒科甲型流感（季节性）乙型流感病毒乙型流感逆转录病毒科名所致疾病乙型肝炎病毒HBV嗜肝DNA病毒科乙型肝炎人类免疫缺陷病毒HIV逆转录病毒科获得性免疫缺陷综合征45RNA病毒科名所致疾病丙肝HCV黄病毒科丙型肝炎呼吸道合胞病第四十三章抗病毒药46

第四十三章抗病毒药1目录病毒概述抗病毒药物分类各类抗病毒药物47目录病毒概述2一、概述病毒感染：人类传染病75%由病毒引起的，其中，严重危害人类健康的有：流感，艾滋病，肝炎，病毒性脊髓灰质炎，非典，乙脑，天花，狂犬病。48一、概述病毒感染：人类传染病75%由病毒引起的，其中，严重危病毒简介非细胞型微生物，无完整的细胞结构核心：DNA或RNA外壳：蛋白质严格寄生：利用宿主代谢系统进行复制49病毒简介非细胞型微生物，无完整的细胞结构4病毒生命周期1.穿入脱壳2.复制3.成熟4.释放50病毒生命周期1.穿入2.复制3.成熟4.释放5理想的抗病毒药物51理想的抗病毒药物6研究抗病毒药物存在的困难52研究抗病毒药物存在的困难7抗病毒药物的现状53抗病毒药物的现状8二、现有的抗病毒药物抗病毒药物的作用在于抑制病毒的繁殖，使宿主免疫系统抵御病毒侵袭，修复破坏的组织，或者缓和病情使之不出现临床症状。抗病毒药物品种少，全世界累计批准63中抗病毒药物。54二、现有的抗病毒药物抗病毒药物的作用在于抑制病毒的繁殖，使宿RNA病毒药物流感病毒M2通道抑制剂：金刚烷胺，金刚乙胺，NA抑制剂：奥司他韦，扎那米韦，帕拉米韦广谱抗病毒药物：利巴韦林，阿比朵尔第一节抗流感病毒药物55RNA病毒药物流感病毒M2通道抑制剂：金刚烷胺，金刚乙胺，第1.M2通道蛋白抑制剂金刚烷胺（1966）金刚乙胺（1987）抗病毒机制：M2通道抑制剂，抑制病毒脱壳释放预防及早期用药561.M2通道蛋白抑制剂金刚烷胺（1966）抗病毒机制：M25712金刚烷胺抗病毒谱窄，对甲型有效，药物浓集于肺，鼻部分泌物和唾液内，以原形经尿排出。中枢神经毒性较大抗甲流强于金刚烷胺半衰期是金刚烷胺2倍（28h）以代谢羟基化合物经尿排出。中枢神经不良反应轻金刚乙胺58金刚烷胺抗病毒谱窄，对甲型有效，抗甲流强于金刚烷胺金刚乙胺12.神经氨酸酶抑制剂（NAI）扎那米韦（F低，喷雾，滴鼻，吸入局部给药）奥司他韦（口服，前药）抑制病毒释放，甲、乙型流感病毒HA（血凝素蛋白）与细胞糖蛋白上唾液酸部位结合，限制其释放病毒编码神经氨酸酶，糖蛋白上分裂唾液酸，

允许病毒释放592.神经氨酸酶抑制剂（NAI）扎那米韦（F低，喷雾，滴鼻，3.广谱抗病毒药物利巴韦林（病毒唑）口服，静滴，滴鼻，喷雾甲乙型流感，副流感病毒，单纯疱疹病毒气雾剂用于呼吸道合胞病毒感染口服并联用干扰素用于丙型肝炎致畸作用603.广谱抗病毒药物利巴韦林（病毒唑）15第二节抗疱疹病毒药物科名DNA病毒所致疾病疱疹病毒科单纯疱疹病毒HSVBell’s麻痹，脑炎，生殖器疱疹，口唇疱疹水痘-带状疱疹病毒VZV水痘，带状疱疹巨细胞病毒CMV结肠炎、食管炎；脑炎和脑室炎，肺炎，视网膜炎（HIV）EB病毒传染性单核细胞增多症，鼻咽癌61第二节抗疱疹病毒药物科名DNA病毒所致疾病单纯疱疹病毒HS抗疱疹病毒药物核苷类：嘧啶类：碘苷，阿糖胞苷

腺苷类：阿糖腺苷，阿昔洛韦，

更昔洛韦，伐昔洛韦，

泛昔洛韦，喷昔洛韦，

缬更昔洛韦非核苷类：膦甲酸钠62抗疱疹病毒药物核苷类：嘧啶类：碘苷，阿糖胞苷17碘苷：最早临床应用的核苷类抗病毒药阿糖胞苷：活性强，选择性差阿糖腺苷：活性好，水溶性差，易被降解63碘苷：最早临床应用的核苷类抗病毒药186419阿昔洛韦（ACV）又名无环鸟苷，抗疱疹病毒首选药物对HSV的毒性比对宿主细胞毒性强300-3000倍，抗病毒活性比阿糖腺苷强160倍作用机制：DNA多聚酶抑制剂65阿昔洛韦（ACV）又名无环鸟苷，抗疱疹病毒首选药物20【作用机制】1.核苷类似物，由病毒胸苷激酶活化，转化为三磷酸化物（选择性）66【作用机制】212.靶向病毒DNA多聚酶672.靶向病毒DNA多聚酶22【药动学】口服吸收率20%，必要时可静脉给药（伐昔洛韦为ACV的前药，口服生物利用度为其5倍，吸收后转化为ACV）血浆蛋白结合率低，易透过生物膜，脑脊液浓度可达血药浓度1/2，经肾排泄68【药动学】23更昔洛韦第一个被批准的抗CMV(巨细胞病毒)感染CMV的细胞中磷酸化的更昔洛韦是未感染细胞的30倍毒性大，骨髓抑制毒性缬更昔洛韦为更昔洛韦前药，提高口服生物利用度69更昔洛韦第一个被批准的抗CMV(巨细胞病毒)24（二）非核苷类70（二）非核苷类25第三节抗逆转录病毒药逆转录病毒科名所致疾病乙型肝炎病毒HBV嗜肝DNA病毒科乙型肝炎人类免疫缺陷病毒HIV逆转录病毒科获得性免疫缺陷综合征71第三节抗逆转录病毒药逆转录病毒科名所致疾病乙型肝炎病毒HBV逆转录酶整合酶蛋白酶融合蛋白72逆转录酶整合酶蛋白酶融合蛋白27反转录病毒药物HIV病毒NRTIs：阿巴卡韦，齐多夫定，拉米夫定NNRTIsHIV蛋白酶抑制剂：利托那韦，茚地那韦HIV整合酶抑制剂：拉替拉韦，司他夫定，扎西他滨，恩曲他滨HIV受体细胞融合抑制剂：恩夫韦地HIVCCR5辅助受体抑制剂：马拉韦罗HBV阿德福韦酯，拉米夫定，替比夫定，恩替卡韦，替诺福韦，干扰素73反转录病毒药物HIV病毒NRTIs：阿巴卡韦，齐多夫定，拉米一、NRTIs----无3’-OH74一、NRTIs----无3’-OH29齐多夫定（AZT）【作用机制】AZT↓细胞胸苷激酶↓↑(-)

AZT一磷酸

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AZT三磷酸→抑制RT无选择性75齐多夫定（AZT）【作用机制】无选择性30抗病毒核苷类似物作用选择性药物激酶特异性聚合酶特异性阿昔洛韦病毒TK>>细胞激酶病毒DNA聚合酶>>细胞DNA聚合酶更昔洛韦病毒UL97>细胞激酶病毒DNA聚合酶>细胞DNA聚合酶齐多夫定细胞TK病毒RT>>细胞DNA聚合酶76抗病毒核苷类似物作用选择性药物激酶特异性聚合酶特异性阿昔洛韦齐多夫定（AZT）第一个上市的抗HIV药，治疗AIDS首选药不良反应:骨髓抑制心肌和骨骼肌毒性：肌痛，肌无力，心电图异常头痛，恶心，呕吐77齐多夫定（AZT）第一个上市的抗HIV药，治疗AIDS首选药拉米夫定，3TC结构：L-立体构型，含S的五元环毒性低（对线粒体DNA聚合酶抑制作用弱）选择性相对高，选择性抑制HIVRT酶和HBVDNA聚合酶单独服用易产生耐药，治疗AIDS多与齐多夫定合用（不能与其他胞嘧啶类似物合用）第一个治疗慢性乙型肝炎的口服药。78拉米夫定，3TC结构：L-立体构型，含S的五元环33二、NNRTIs本身具有抗病毒活性，无需激活不与三磷酸核苷竞争酶，而是直接抑制逆转录酶。与RT催化位点附近的疏水区结合，引起催化位点结构变化，属于非竞争性抑制剂。易诱导产生耐药性。与其他抗逆转录病毒药物联用。不良反应比膦甲酸和大多数核苷类似物严重程度要低很多。79二、NNRTIs本身具有抗病毒活性，无需激活34奈韦拉平地拉韦啶依非韦仑80奈韦拉平三、蛋白酶抑制剂抑制病毒成熟，产生无感染能力的病毒沙奎那韦，利托那韦，茚地那韦，奈非那韦…联合用药。生成成本高，价格贵不良反应：脂肪分布和代谢异常81三、蛋白酶抑制剂抑制病毒成熟，产生无感染能力的病毒368237恩夫韦地第一个FDA批准的抑制病毒融合的抗HIV多肽药gp41的HR2域氨基酸片段衍生物，竞争性结合HR1，阻止膜融合抗HIV-1，对HIV-2无效皮下注射给药四、融