复发性流产常见问题与对策课件

复发性流产（RSA）

常见问题与对策复发性流产（RSA）

常见问题与对策1一、概念1、自然流产——妊娠过程失败（胚胎及附属物丢失）、胚胎死亡。2、复发性流产（recurrentspontaneousabortions，RSA）与同一配偶发生连续

3次或3次以上的自然流产。近年来许多学者将连续发生2次的自然流产者纳入RSA的范畴，因连续发生2次自然流产后，再次妊娠的流产率可达50%以上，或再次流产的风险与3次流产者相近。3、不明原因复发性流产

（Unexplainedrecurrentspontaneousabortion，URSA）一、概念1、自然流产——妊娠过程失败（胚胎及附属物丢失）、胚2二、发病情况（流行病学资料）RSA发病率临床价值2002年美国学者报道RSA发生率为0.5～3%；其中80%发生于12周以内（1%～3%）。我国有学者报道RSA发病率约占育龄夫妇的5%，目前国内关于RSA发病率尚无权威报道。自然流产率一定程度上反映了女性的生殖健康水平，减少自然流产率，防治RSA和URSA是妇产科领域很有临床价值的热点问题研究课题。二、发病情况（流行病学资料）RSA发病率临床价值2002年美3内分泌因素（黄体功能不健、多囊卵巢综合征、高泌乳素血症、甲状腺功能异常及糖尿病）免疫因素（自身免疫与同种免疫）三、RSA病因学遗传因素（染色体或单基因异常）解剖因素（生殖器畸形与疾病）感染因素血栓前状态环境因素、男方因素、精神心理因素等内分泌因素免疫因素（自身免疫与同种免疫）三、RSA病因学遗41、遗传因素染色体异常胚胎染色体异常流产夫妇染色体异常1、遗传因素染色体异常胚胎染色体异常流产夫妇5胚胎染色体异常早期RSA的主要因素之一，发生率远大于夫妇染色体异常，特别是孕龄不足6～8周者有50%染色体异常。包括染色体数目异常（86%），少数为染色体结构异常（6%）及其他如染色体镶嵌现象及亚显微染色体异常等（8%）。其中以三倍体最多见，其次是性染色体异常。※性染色体异常：大Y染色体的Y染色质功能DNA过多重复，使遗传物质增加；女性携带缺陷X染色体（不对称失活及低频率X单体嵌合体）。胚胎染色体异常早期RSA的主要因素之一，发生率远大于夫妇染色6问题1：RSA中胚胎染色体的检出率较高（2%~61%），但与夫妇一方或双方染色体异常的发病率不能混淆。中国目前缺乏相关大样本的流行病学资料（数据）。问题1：RSA中胚胎染色体的检出率较高（2%~61%），但720082010夫妻染色体异常——发生率3.6%～12.6%。

英国一项多中心回顾性研究（20432例RSA夫妻染色体核型分析）

染色体平衡易位发生率为1.9%（406/20432），而非平衡易位仅有4例。

普通人群中仅0.47%检测到染色体异常，而RSA患者3%～10%的夫妇发生染色体畸变。我国学者20082010夫妻染色体异常——发生率3.6%～12.6%8人类基因多态性是目前RSA病因研究的热点之一。研究发现基因多态性增加了RSA的风险。单基因病变（如严重的α地中海贫血）能够导致晚期流产。

女性ADAG22A基因多态性BAX基因多态性Foxp3基因功能多态性HLA-G基因的14hp插入/缺失多态性内皮型一氧化氮合酶基因、P选择素基因等

RSA高敏感

利于URSA发生URSA风险显著升高超过40种基因产物被报道在RSA患者中表达与正常妊娠者有差异，这些基因可能参与妊娠的调控。人类基因多态性是目前RSA病因研究的热点之一。女性ADAG29期待与展望：有着数千年临床疗效的中草药（植物）调控基因的有关研究。期待与展望：有着数千年临床疗效的中草药101孕妇年龄越大，胚胎染色体发生异常的风险越高。

32其中三体型的发生率明显增加。

孕妇年龄是胚胎染色体异常的重要因素35岁以下妇女自然流产几率为14%，40岁以上者自然流产几率高达40%。1孕妇年龄越大，胚胎染色体发生异常的风险越高。32其中三体11对策1：选择最佳生育年龄（25-30），优生优育，计划生育。对伴有染色体结构异常的RSA夫妇进行胚胎植入前诊断（PGD）。对策1：选择最佳生育年龄（25-30），优生优育，计划生育。122、解剖因素在RSA的病因中，生殖道解剖异常约占8%～16%，包括先天性和后天获得性两大类。生殖道

解剖异常先天性因素先天性子宫畸形纵隔子宫、双角子宫、弓形子宫、双子宫、单角子宫子宫发育不良先天性宫颈

功能不全（罕见）后天获得性Asherman综合征宫颈机能不全宫颈管过短或

宫颈内口松弛子宫肌瘤或息肉2、解剖因素在RSA的病因中，生殖道解剖异常约占8%～16%13纵隔子宫及双角子宫的流产率均超过50%，明显高于双子宫及单角子宫。双子宫者流产率约为20.9%～32.9%。

Asherman综合征最易造成不孕，部分患者虽能受孕，但因为宫腔粘连而导致胚胎着床失败或者孕早期流产。宫腔粘连一方面是反复流产、刮宫的后果，反过来又可进一步引起流产。2、解剖因素纵隔子宫及双角子宫的流产率均超过50%，明显高于双子宫及单角14对策2：2避免反复多次宫腔操作1提高检出率对RSA患者行宫腔镜检查，可提高对宫腔粘连等宫腔病变的检出率，而单纯行HSG或超声则可能会漏诊宫腔粘连患者。对策2：2避免反复多次宫腔操作1提高检出率对RSA患者行宫15对策3：主张育龄妇女孕前常规妇检，及时发现、纠正生殖器异常；

对于连续2次RSA可建议患者行宫腔镜检查。治疗原发疾病，包括生殖器畸形矫正和处理。手术治疗肌瘤、息肉等。对策3：主张育龄妇女孕前常规妇检，及时发现、纠正生殖器异常；163、内分泌因素内分泌因素黄体功能不全甲状腺功能异常高泌乳素血症多囊卵巢综合征（包括PCOS-IR）

糖尿病造成孕激素产生或利用障碍，致子宫内膜发育不良，不能为胎盘形成提供成熟的内膜层，从而引起早期流产，约占23%～67%。3、内分泌因素内分泌因素黄体功能不全甲状腺功能异常17问题2：对于黄体不健的重视程度应加强。女性不孕的原因中，黄体功能不全占3%～10%。35%～40%URSA的致病因素是黄体功能不足或黄体期缺陷。黄体在约孕7周后合成孕激素的能力显著下降，补充孕激素对URSA有积极意义。黄体功能不全的发生机制尚不完全清楚，多数学者认为其与卵母细胞质量有关。黄体功能不全的诊断主要依靠血清孕激素水平、BBT的检测以及子宫内膜活检。问题2：对于黄体不健的重视程度应加强。18甲状腺功能异常对RSA的影响研究认为孕早期血清TSH水平较非孕期应降低20%～30%，而孕早期TSH在2.5～5.0mIU/L之间者（既往认为正常范围）早期流产率明显增加。既往关于RSA病因的研究，TSH检测多在非孕期，有国外研究者在孕早期采用新的（亚甲减）诊断标准进行TSH检测，发现不少孕前甲功正常者在孕早期都出现TSH异常。※ATA（美国甲状腺协会）指南：孕早期TSH在2.5～10.0mIU/L之间，FT3、FT4正常，诊断为“亚临床甲状腺功能减退”。与早产、产妇心衰、死胎等不良妊娠结局有关，但尚无证据证实其为导致RSA的独立病因。甲亢甲减甲状腺功能异常对RSA的影响研究认为孕早期血清TSH水平较非19对策4：建议对于RSA患者即使在非孕期检查甲功正常，在孕早期仍应复测，以便及早发现甲状腺功能减退，及时给予治疗，减少流产及孕期并发症。对策4：建议对于RSA患者即使在非孕期检查甲功正常，在孕早期20过高的胰岛素卵泡膜细胞影响受孕

与胚胎着床IRPCOS及PCOS-IR对RSA的影响※PCOS被认为是与RSA有关的内分泌疾病。※高胰岛素血症与RSA也有一定的相关性：研究发现非PCOS的IR患者，同样存在RSA的现象，并且RSA的风险明显提高。※研究发现RSA患者血清中FTI值（总睾酮/性激素结合球蛋白×100）升高，并通过FTI可预测再次妊娠的结局，若FTI升高提示再次妊娠流产率升高。过高的胰岛素卵泡膜细胞影响受孕

与胚胎着床IRPCOS及PC21对策5：根据萨洛尼卡治疗指南，应该在孕前就对PCOS做出正确的诊断和治疗。不能带病妊娠。对策5：根据萨洛尼卡治疗指南，应该在孕前就对PCOS做出正确22PRL升高抑制黄体功能发生RSA高泌乳素血症对RSA的影响※85%以上的高PRL患者伴有月经紊乱、排卵异常。※流产率：高PRL血症患者＞正常人群。※PRL水平：流产人群＞正常人群。※黄体期子宫内膜PRL表达下降也与RSA有关。PRL升高抑制黄体功能发生RSA高泌乳素血症对RSA的影响※23糖尿病对RSA的影响※妊娠合并糖尿病发生率达5%～20%，妊娠期糖尿病约占妊娠妇女2%～8%。※糖尿病患者：血糖控制良好→流产率与正常人群无差异；血糖控制不良→流产率15%～30%。※Ⅰ型糖尿病患者HbA1c＞7.5%：不良妊娠风险⇈（为正常人群的4倍），胎儿严重先天畸形发生率为正常人群的9倍。※妊娠前及妊娠6周前应积极控制血糖水平至理想状态。糖尿病对RSA的影响※妊娠合并糖尿病发生率达5%～20%，妊24对策6：建议在孕前将HbAlc水平控制在≤7.5%。若降至≤6.6%，还可避免除流产以外的其他妊娠不良结局。对策6：建议在孕前将HbAlc水平控制在≤7.5%。254、免疫因素自身免疫型RSA主要包括：抗磷脂抗体综合征(APS)、系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征等自身免疫性疾病导致的流产。同种免疫型RSA（原因不明型），指母胎间免疫平衡失衡所致的流产，发病机制尚不完全清楚，诊断主要是在排除其他流产病因的基础上建立的。APS是目前惟一被证明与RSA相关的自身免疫性疾病。4、免疫因素自身免疫型RSA主要包括：抗磷脂抗体综合征(AP26自身免疫型RSA与RSA有关

的自身抗体非器官特异性抗体抗磷脂抗体（APA）、抗核抗体（ANA）、抗DNA抗体。器官特异性抗体抗甲状腺抗体、抗精子抗体、抗子宫内膜抗体等。与RSA

关系最密切※研究表明，10%～16%的RSA妇女APA阳性。

自身免疫型RSA与RSA有关

的自身抗体非器官特异性抗体器官27对策7：采取阿司匹林联合肝素治疗效果更好。（APA引起不良妊娠结局的机制为：引起血小板聚集，形成血栓；或损伤血管内皮，使前列腺素与血栓素A比例失常，导致局部血管内血栓形，胚胎血供受阻。）

对策7：采取阿司匹林联合肝素治疗效果更好。28RSA同种免疫

影响因子

封闭抗体Th1/Th2失衡NK细胞缺陷Treg/Th17失衡

Fas/Fasl表达异常

趋化因子及其受体

表达异常影响母胎界面的免疫耐受机制RSA同种免疫

影响因子封闭抗体Th1/Th2失衡NK细胞29问题3：导致流产的具体免疫学机制尚不清楚。目前为止尚缺乏同种免疫型RSA的诊断标准，其诊断主要是排他性诊断。问题3：导致流产的具体免疫学机制尚不清楚。30急性阑尾炎急性肺炎急性肾盂肾炎急性胰腺炎梅毒、HIV等细菌、病毒滴虫、霉菌衣原体、支原体淋病奈瑟菌5、感染因素※33周前发生的早产可能与细性阴道病有关。※人巨细胞病毒(HCMV)是引起胎儿宫内感染最常见、最危险的病原体。※孕妇于妊娠20周前感染单纯疱疹病毒(HSV)，流产率可达34%。※生殖道支原体包括解脲支原体和人型支原体，感染能否导致流产仍有争议。全身感染女性生殖道感染急性阑尾炎急性肺炎急性肾盂肾炎急性胰腺炎梅毒、HIV等细菌、31对策8：预防感染，杜绝性病，孕前检查，及时治疗。对策8：预防感染，杜绝性病，孕前检查，及时治疗。326、血栓前状态（PTS）※PTS的成因包括先天性和获得性2种，前者主要是由凝血和纤溶有关的基因突变造成的，如：凝血因子Ⅴ突变、抗凝血酶Ⅲ、凝血酶原基因突变、蛋白C及蛋白S缺陷症等；后者主要包括APS（抗磷脂抗体综合征）以及各种引起高凝状态的疾病等。※目前认为PTS导致流产的机制是血液高凝状态导致子宫胎盘循环障碍有关，即PTS患者容易形成微血管血栓，妊娠时胎盘微血栓形成，导致胎儿胎盘微循环障碍，从而导致流产的发生。6、血栓前状态（PTS）※PTS的成因包括先天性和获得33环境因素心理因素男方因素7、其他因素※应重视男方因素。※分为物理性、化学性和生物性因素。※妊娠早期的恐惧及焦虑心理与流产、妊娠晚期和分娩期并发症均有很大关系。研究表明：精子DNA损伤影响移植后胚胎的质量和自然流产率。弱精子质量（检测到精子细胞核空泡或异常染色质增加）和复发性早期流产相关。※不良的个人生活习惯亦可引起RSA。

环境因素心理因素男方因素7、其他因素※应重视男方因素。※分为34RSA患者检查项目一览表（红色字字不推荐）RSA患者检查项目一览表（红色字字不推荐）35谢谢！谢谢！36复发性流产（RSA）

常见问题与对策复发性流产（RSA）

常见问题与对策37一、概念1、自然流产——妊娠过程失败（胚胎及附属物丢失）、胚胎死亡。2、复发性流产（recurrentspontaneousabortions，RSA）与同一配偶发生连续

3次或3次以上的自然流产。近年来许多学者将连续发生2次的自然流产者纳入RSA的范畴，因连续发生2次自然流产后，再次妊娠的流产率可达50%以上，或再次流产的风险与3次流产者相近。3、不明原因复发性流产

（Unexplainedrecurrentspontaneousabortion，URSA）一、概念1、自然流产——妊娠过程失败（胚胎及附属物丢失）、胚38二、发病情况（流行病学资料）RSA发病率临床价值2002年美国学者报道RSA发生率为0.5～3%；其中80%发生于12周以内（1%～3%）。我国有学者报道RSA发病率约占育龄夫妇的5%，目前国内关于RSA发病率尚无权威报道。自然流产率一定程度上反映了女性的生殖健康水平，减少自然流产率，防治RSA和URSA是妇产科领域很有临床价值的热点问题研究课题。二、发病情况（流行病学资料）RSA发病率临床价值2002年美39内分泌因素（黄体功能不健、多囊卵巢综合征、高泌乳素血症、甲状腺功能异常及糖尿病）免疫因素（自身免疫与同种免疫）三、RSA病因学遗传因素（染色体或单基因异常）解剖因素（生殖器畸形与疾病）感染因素血栓前状态环境因素、男方因素、精神心理因素等内分泌因素免疫因素（自身免疫与同种免疫）三、RSA病因学遗401、遗传因素染色体异常胚胎染色体异常流产夫妇染色体异常1、遗传因素染色体异常胚胎染色体异常流产夫妇41胚胎染色体异常早期RSA的主要因素之一，发生率远大于夫妇染色体异常，特别是孕龄不足6～8周者有50%染色体异常。包括染色体数目异常（86%），少数为染色体结构异常（6%）及其他如染色体镶嵌现象及亚显微染色体异常等（8%）。其中以三倍体最多见，其次是性染色体异常。※性染色体异常：大Y染色体的Y染色质功能DNA过多重复，使遗传物质增加；女性携带缺陷X染色体（不对称失活及低频率X单体嵌合体）。胚胎染色体异常早期RSA的主要因素之一，发生率远大于夫妇染色42问题1：RSA中胚胎染色体的检出率较高（2%~61%），但与夫妇一方或双方染色体异常的发病率不能混淆。中国目前缺乏相关大样本的流行病学资料（数据）。问题1：RSA中胚胎染色体的检出率较高（2%~61%），但4320082010夫妻染色体异常——发生率3.6%～12.6%。

英国一项多中心回顾性研究（20432例RSA夫妻染色体核型分析）

染色体平衡易位发生率为1.9%（406/20432），而非平衡易位仅有4例。

普通人群中仅0.47%检测到染色体异常，而RSA患者3%～10%的夫妇发生染色体畸变。我国学者20082010夫妻染色体异常——发生率3.6%～12.6%44人类基因多态性是目前RSA病因研究的热点之一。研究发现基因多态性增加了RSA的风险。单基因病变（如严重的α地中海贫血）能够导致晚期流产。

女性ADAG22A基因多态性BAX基因多态性Foxp3基因功能多态性HLA-G基因的14hp插入/缺失多态性内皮型一氧化氮合酶基因、P选择素基因等

RSA高敏感

利于URSA发生URSA风险显著升高超过40种基因产物被报道在RSA患者中表达与正常妊娠者有差异，这些基因可能参与妊娠的调控。人类基因多态性是目前RSA病因研究的热点之一。女性ADAG245期待与展望：有着数千年临床疗效的中草药（植物）调控基因的有关研究。期待与展望：有着数千年临床疗效的中草药461孕妇年龄越大，胚胎染色体发生异常的风险越高。

32其中三体型的发生率明显增加。

孕妇年龄是胚胎染色体异常的重要因素35岁以下妇女自然流产几率为14%，40岁以上者自然流产几率高达40%。1孕妇年龄越大，胚胎染色体发生异常的风险越高。32其中三体47对策1：选择最佳生育年龄（25-30），优生优育，计划生育。对伴有染色体结构异常的RSA夫妇进行胚胎植入前诊断（PGD）。对策1：选择最佳生育年龄（25-30），优生优育，计划生育。482、解剖因素在RSA的病因中，生殖道解剖异常约占8%～16%，包括先天性和后天获得性两大类。生殖道

解剖异常先天性因素先天性子宫畸形纵隔子宫、双角子宫、弓形子宫、双子宫、单角子宫子宫发育不良先天性宫颈

功能不全（罕见）后天获得性Asherman综合征宫颈机能不全宫颈管过短或

宫颈内口松弛子宫肌瘤或息肉2、解剖因素在RSA的病因中，生殖道解剖异常约占8%～16%49纵隔子宫及双角子宫的流产率均超过50%，明显高于双子宫及单角子宫。双子宫者流产率约为20.9%～32.9%。

Asherman综合征最易造成不孕，部分患者虽能受孕，但因为宫腔粘连而导致胚胎着床失败或者孕早期流产。宫腔粘连一方面是反复流产、刮宫的后果，反过来又可进一步引起流产。2、解剖因素纵隔子宫及双角子宫的流产率均超过50%，明显高于双子宫及单角50对策2：2避免反复多次宫腔操作1提高检出率对RSA患者行宫腔镜检查，可提高对宫腔粘连等宫腔病变的检出率，而单纯行HSG或超声则可能会漏诊宫腔粘连患者。对策2：2避免反复多次宫腔操作1提高检出率对RSA患者行宫51对策3：主张育龄妇女孕前常规妇检，及时发现、纠正生殖器异常；

对于连续2次RSA可建议患者行宫腔镜检查。治疗原发疾病，包括生殖器畸形矫正和处理。手术治疗肌瘤、息肉等。对策3：主张育龄妇女孕前常规妇检，及时发现、纠正生殖器异常；523、内分泌因素内分泌因素黄体功能不全甲状腺功能异常高泌乳素血症多囊卵巢综合征（包括PCOS-IR）

糖尿病造成孕激素产生或利用障碍，致子宫内膜发育不良，不能为胎盘形成提供成熟的内膜层，从而引起早期流产，约占23%～67%。3、内分泌因素内分泌因素黄体功能不全甲状腺功能异常53问题2：对于黄体不健的重视程度应加强。女性不孕的原因中，黄体功能不全占3%～10%。35%～40%URSA的致病因素是黄体功能不足或黄体期缺陷。黄体在约孕7周后合成孕激素的能力显著下降，补充孕激素对URSA有积极意义。黄体功能不全的发生机制尚不完全清楚，多数学者认为其与卵母细胞质量有关。黄体功能不全的诊断主要依靠血清孕激素水平、BBT的检测以及子宫内膜活检。问题2：对于黄体不健的重视程度应加强。54甲状腺功能异常对RSA的影响研究认为孕早期血清TSH水平较非孕期应降低20%～30%，而孕早期TSH在2.5～5.0mIU/L之间者（既往认为正常范围）早期流产率明显增加。既往关于RSA病因的研究，TSH检测多在非孕期，有国外研究者在孕早期采用新的（亚甲减）诊断标准进行TSH检测，发现不少孕前甲功正常者在孕早期都出现TSH异常。※ATA（美国甲状腺协会）指南：孕早期TSH在2.5～10.0mIU/L之间，FT3、FT4正常，诊断为“亚临床甲状腺功能减退”。与早产、产妇心衰、死胎等不良妊娠结局有关，但尚无证据证实其为导致RSA的独立病因。甲亢甲减甲状腺功能异常对RSA的影响研究认为孕早期血清TSH水平较非55对策4：建议对于RSA患者即使在非孕期检查甲功正常，在孕早期仍应复测，以便及早发现甲状腺功能减退，及时给予治疗，减少流产及孕期并发症。对策4：建议对于RSA患者即使在非孕期检查甲功正常，在孕早期56过高的胰岛素卵泡膜细胞影响受孕

与胚胎着床IRPCOS及PCOS-IR对RSA的影响※PCOS被认为是与RSA有关的内分泌疾病。※高胰岛素血症与RSA也有一定的相关性：研究发现非PCOS的IR患者，同样存在RSA的现象，并且RSA的风险明显提高。※研究发现RSA患者血清中FTI值（总睾酮/性激素结合球蛋白×100）升高，并通过FTI可预测再次妊娠的结局，若FTI升高提示再次妊娠流产率升高。过高的胰岛素卵泡膜细胞影响受孕

与胚胎着床IRPCOS及PC57对策5：根据萨洛尼卡治疗指南，应该在孕前就对PCOS做出正确的诊断和治疗。不能带病妊娠。对策5：根据萨洛尼卡治疗指南，应该在孕前就对PCOS做出正确58PRL升高抑制黄体功能发生RSA高泌乳素血症对RSA的影响※85%以上的高PRL患者伴有月经紊乱、排卵异常。※流产率：高PRL血症患者＞正常人群。※PRL水平：流产人群＞正常人群。※黄体期子宫内膜PRL表达下降也与RSA有关。PRL升高抑制黄体功能发生RSA高泌乳素血症对RSA的影响※59糖尿病对RSA的影响※妊娠合并糖尿病发生率达5%～20%，妊娠期糖尿病约占妊娠妇女2%～8%。※糖尿病患者：血糖控制良好→流产率与正常人群无差异；血糖控制不良→流产率15%～30%。※Ⅰ型糖尿病患者HbA1c＞7.5%：不良妊娠风险⇈（为正常人群的4倍），胎儿严重先天畸形发生率为正常人群的9倍。※妊娠前及妊娠6周前应积极控制血糖水平至理想状态。糖尿病对RSA的影响※妊娠合并糖尿病发生率达5%～20%，妊60对策6：建议在孕前将HbAlc水平控制在≤7.5%。若降至≤6.6%，还可避免除流产以外的其他妊娠不良结局。对策6：建议在孕前将HbAlc水平控制在≤7.5%。614、免疫因素自身免疫型RSA主要包括：抗磷脂抗体综合征(APS)、系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征等自身免疫性疾病导致的流产。同种免疫型RSA（原因不明型），指母胎间免疫平衡失衡所致的流产，发病机制尚不完全清楚，诊断主要是在排除其他流产病因的基础上建立的。APS是目前惟一被证明与RSA相关的自身免疫性疾病。4、免疫因素自身免疫型RSA主要包括：抗磷脂抗体综合征(AP62自身免疫型RSA与RSA有关

的自身抗体非器官特异性抗体抗磷脂抗体（APA）、抗核抗体（ANA）、抗DNA抗体。器官特异性抗体抗甲状腺抗体、抗精子抗体、抗子宫内膜抗体等。与RSA

关系最密切※研究表明，10%～16%的RSA妇女APA阳性。

自身免疫型RSA与RSA有关

的自身抗体非器官特异性抗体器官63对策7：采取阿司匹林联合肝素治疗效果更