糖皮质激素临床应用基础段杰

1内容提要糖皮质激素的生物学作用化学结构及构效关系临床应用不良反应糖皮质激素的药理作用2AdrenocorticalHormones肾上腺皮质：球状带：盐皮质激素

(Mineralocorticoids,MC)

束状带：糖皮质激素

(Glucocorticoids,GC)

网状带：性激素(sexhormones)3糖皮质激素分泌的调节正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜12时血浓度最低，凌晨渐升高，上午8-10时最高，此节律性变化受ACTH影响。4下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamus-pituitary-adrenalaxis,

HPA

轴)5

6GCs的服用时间夜间或睡前口服会破坏凌晨低谷,就不会产生8时的高峰每日三次口服会严重扰乱生理激素分泌规律,长期用药损害HPA轴7代谢过程糖皮质激素类药物的消除主要在肝脏，最后代谢产物自尿中排出。通过粪便和胆汁的排泄很少8化学结构及构效关系1、共同的结构特点：

C3有酮基，

C4-5有双键，

C17上的二碳侧链(即C20羰基和C21羟基)为生理活性所必需。9O123456A7891019B11121314C15161718DC

CHOH=

O2021OH=O

C1-2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强,水盐代谢作用减弱；

C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强,水盐代谢作用更弱。经过结构改造，合成的糖皮质激素的结构特点：10内源性糖皮质激素可的松C11位羟化11内源性糖皮质激素特点正常成人每日分泌量20mg，应激状态下≥100mg与血浆蛋白结合较多达90%，其中80%与皮质醇结合球蛋白(CBG)结合、10%与血浆白蛋白结合，游离型较少在血浆和组织中的半衰期较短，仅为60-90min12外源性糖皮质激素糖皮质激素活性4盐皮质激素活性0.8C1=C2双键结构无需肝脏代谢活化糖皮质活性盐皮质活性亲脂性增加糖皮质活性↗5盐皮质活性↘0.5亲脂性增加糖皮质活性20盐皮质活性013外源性糖皮质激素的特点与血浆CBG结合较少，游离部分多；在血浆和组织中的半衰期较长，作用较持久；生物活性较天然肾上腺糖皮质激素强，增强了抗炎或免疫抑制作用，减轻了水、钠潴留等不良反应。14药物名称抗炎强度（糖代谢比值）水盐代谢比值（水钠潴留强度）等效剂量(mg)短效糖皮质激素(t1/2<12h)可的松0.80.825氢化可的松1120中效糖皮质激素(t1/2=18-36h)泼尼松40.65泼尼松龙40.65甲泼尼龙50.54长效糖皮质激素(t1/2>36h)地塞米松20-3000.75倍他米松25-3000.6糖皮质激素糖盐代谢作用15激素名称血浆半衰期(h)生物半衰期(h)短效可的松0.58-12氢化可的松1.68-12中效泼尼松2.6-318-36泼尼松龙2-418-36甲泼尼龙2-318-36长效地塞米松3-636-54倍他米松3-636-54

糖皮质激素半衰期(血浆和生物)

16皮质激素对HPA轴抑制作用HPA轴抑制时间(天)氢化可的松11.25–1.50泼尼松41.25–1.50泼尼松龙41.25–1.50甲强龙51.25–1.50氟羟泼尼松龙52.25倍他米松503.25地塞米松502.75糖皮质激素对HPA轴的抑制人民卫生出版社《药理学》第五版P.2891718生理剂量：影响正常物质代谢，维持机体自身稳定超生理剂量：影响正常物质代谢外，抗炎、免疫抑制和抗休克等药理作用替代疗法适用于治疗肾上腺皮质功能不全症（肾上腺危象和Addison’s病）、脑垂体前叶功能减退症及肾上腺次全切除术后。19糖皮质激素的允许作用儿茶酚胺类、性激素、甲状腺激素等。20生理作用

1、糖代谢

2、蛋白质代谢

3、脂肪代谢

4、对水盐代谢的影响

5、对血细胞生成与破坏的影响

6、对血管反应的影响

7、在应激反应中的作用211、糖代谢

Glucosemetabolism①促进糖原异生（gluconeogenesis），②减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程，③减少外周组织对葡萄糖的摄取和利用，

从而使肝糖原、肌糖原合成增加，升高血糖。禁忌症：严重糖尿病不良反应：加重、诱发糖尿病222、蛋白质代谢（proteinmetabolism）

促进蛋白质分解；

大剂量皮质激素还能抑制蛋白质的合成，血清中氨基酸含量增加，尿中氮排出增加，造成负氮平衡，久用能致生长减慢，肌肉消瘦、皮肤变薄、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等。233、脂肪代谢（fatmetabolism）加速脂肪的分解，抑制其合成。血浆中甘油和脂肪酸增加，可进入肝脏，促进糖异生。

不良反应：脂肪重新分布：形成满月脸、水牛背和向心性肥胖。胰岛素分泌↑→促进脂肪堆积→四肢不敏感、面背部敏感244、水和电解质代谢（waterandsaltmetabolism）糖皮质激素也有较弱的盐皮质激素的作用，能储钠排钾。增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素，产生利尿作用。糖皮质激素排钙增加，可抑制钙、磷在肠道的吸收和在肾小管的重吸收，过多时可引起低血钙。不良反应：潴钠高血压水肿心衰排钾肌无力代谢性碱中毒不良反应：骨质疏松25其他5.对血细胞生成与破坏的影响：

增强骨髓对红细胞和血小板的造血功能。6、对血管反应的影响：

提高血管平滑肌对去甲肾上腺素的敏感性，降低毛细血管的通透性。7、在应激反应中的作用：

环境中一切有害刺激，作用于机体，引起机体一系列生理功能变化，以适应上述种种有害刺激，都称为应激反应。在这一反应中，各种刺激→ACTH和GC↑→各种生理效应。increaseresistancetostress26

药理作用

1：抗炎作用2：免疫抑制作用3：抗毒素作用：4：抗休克作用5：对血细胞及造血系统的作用6：对中枢神经系统的作用7：对消化系统的作用27对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等）对炎症反应的各个阶段均有抑制作用在各种急性炎症的早期，应用糖皮质激素可减轻炎症早期的渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润和吞噬等反应，从而改善炎症早期出现的红、肿、热、痛等临床症状

；在炎症后期，应用糖皮质激素可抑制毛细血管和成纤维细胞的增生，抑制胶原蛋白、粘多糖的合成及肉芽组织增生，从而防止炎症后期的粘连和瘢痕形成，减轻炎症的后遗症但必须注意，炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的反应也是组织修复的重要过程，故糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低了机体的防御和修复功能，可导致感染扩散和延缓创口愈合

1、抗炎作用28磷脂花生四烯酸磷脂酶A2脂氧化酶 环氧化酶白三烯 前列腺素

NSAID’sCOXICOXII保护性PG致炎症PGGCS糖皮质激素是最强的抗炎症药物29①巨嗜细胞的吞噬和处理↓，淋巴细胞的识别↓、淋巴母细胞的增殖↓；②加速敏感动物淋巴细胞的破坏和解体→血中淋巴球↓人淋巴细胞移行至组织→血中淋巴球↓；③治疗量抑制细胞免疫，从而抑制迟发性过敏反应和异体器官移植的排斥反应，也减轻一些自身免疫性疾病的症状；④大剂量干扰体液免疫，抗体生成减少；⑤消除免疫反应所致的炎症反应。抗过敏作用机制

免疫反应可引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等，GC可减少过敏物的释放。2.免疫抑制作用与抗过敏作用30

抗毒作用：提高机体对细菌内毒素的耐受力（1）稳定溶酶体膜而减少内源性致热源的释放（2）抑制下丘脑体温调节中枢的反应性。抗休克：抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，也与以下因素有关：

①扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出量增加;②抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性—扩管，改善微循环;③稳定溶酶体膜，阻止或减少蛋白水解酶(proteinase)的释放，减少心肌抑制因子（MDF）的形成（MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩）3.抗毒抗休克作用31

退热作用抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放血液与造血系统

三增加：红细胞、血红蛋白增加；血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，凝血时间加快；提高中性白细胞数量（但其功能下降）；

三减少：淋巴细胞、单核细胞、嗜酸嗜碱性粒细胞数量减少4.其他作用32中枢神经系统减少脑中γ–氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性；可诱发精神失常。（精神病、癫痫患者慎用）消化系统胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化大剂量可诱发或加重溃疡骨骼骨质脱钙，骨质疏松33

临床应用

1、肾上腺皮质功能减退症:替代疗法

2、严重感染或炎症3.过敏性疾病和自身免疫性疾病4.抗休克:①早短大,②辅助

5、血液病:1)溶血性贫血,血小板减少,粒细胞减少,再障。

2)急性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤6、治疗器官移植排异反应，与其它免疫抑制剂合用。34激素临床应用原则--感染性疾病适应症：对重症休克疑有肾上腺皮质功能低下（如流行性脑脊髓膜炎）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、长期使用糖皮质激素或出现儿茶酚胺抵抗性休克时可以使用。感染性休克患者不主张大剂量应用糖皮质激素可给予氢化可的松3～5mg•kg-1•d-1或甲泼尼龙2～3mg•kg-1•d-1，分2～3次给予，疗程3～5天。35小结中效激素用于抗炎治疗和免疫抑制，HPA轴抑制作用相对较弱甲泼尼龙：糖/盐作用比较好,长期服用疗效稳定，适用于肝功能不全患者。注射剂可用于静脉，做冲击治疗。泼尼松(龙)：糖/盐作用比次之，可长期服用，泼尼松龙适用于肝功能不全患者，不宜使用泼尼松。长效激素生物半衰期长，HPA轴抑制作用长而强，不宜长期使用抗炎治疗指数高，用药剂量小适合短期使用可用于其他糖皮质激素反应不佳或无效的场合具有生理活性的是：氢化可的松没有生理活性，是无活性代谢物的是：可的松两者之间的关系是：在代谢中相互转化发生代谢转换的部位是：肝脏36内源性糖皮质激素：

氢化可的松vs可的松37具有生理活性的是：泼尼松龙（强的松龙）没有生理活性，是无活性代谢物的是：泼尼松（强的松）两者之间的关系是：在代谢中相互转化发生代谢转换的部位是：肝脏泼尼松龙(强的松龙)vs泼尼松(强的松)药代动力学：代谢差异：肝功能障碍患者适于直接使用活性成分泼尼松龙（强的松龙），泼尼松不能有效代谢成为活性产物。药效学：作用完全相同，可等剂量交换使用38GCs的ADR的预防与监测应用生理剂量作为替代治疗时，无明显不良反应应用药理剂量时，不良反应多与疗程、剂量、用药种类、用法及给药途径等有密切关系。采用预防GCs副作用的措施：补钾、补钙、护胃、合理膳食等注意监测GCs的不良反应：血糖、血压、电解质、情绪改变、消化道溃疡、青光眼、白内障等注意GCs与其他药物的相互作用：不良反应的叠加、酶代谢39GCs与其他药物的相互作用主要考虑以下相关因素：不良反应的叠加致溃疡药物：非甾体解热镇痛药致感染药物：免疫抑制剂，疫苗致高血糖药物：噻嗪类利尿药致精神症状药物：三环类抗抑郁药致水肿药物：蛋白质同化激素致高眼压药物：阿托品酶代谢影响苯巴比妥、苯妥英、利福平等肝药酶诱导剂可加快皮质激素代谢，故同用时需适当增加剂量红霉素、克拉霉素、口服避孕药等肝酶抑制剂可减慢皮质激素代谢，同用时应适当减少剂量40糖皮质激素减量方法----避免停药综合征原则：一般应遵循“先快后慢”“先大后小”避免撤药综合症：长期服用糖皮质激素后，一旦减量或停用时，由于HPA轴被抑制，自身肾上腺皮质激素分泌不足，会出现乏力、困倦、纳差、周身不适等症状，称为“激素撤药综合症”，应注意与疾病复发相鉴别。一般在病情活动时一日量宜分次给药，病情稳定后改为模拟激素生理分泌周期，晨起1次顿服给药或间日顿服给药。41尽量避免使用糖皮质激素的情况1.对糖皮质激素类药物过敏；2.严重精神病史；3.癫痫；4.活动性消化性溃疡；5.新近胃肠吻合术后；6.骨折；7.创伤修复期；8.单纯疱疹性角、结膜炎及溃疡性角膜炎、角膜溃疡；9.严重高血压；10.严重糖尿病；11.未能控制的感染（如水痘、真菌感染）；12.活动性肺结核；13.较严重的骨质疏松；14.妊娠初期及产褥期；15.寻常型银屑病。但是，若有必须用糖皮质激素类药物才能控制疾病，挽救患者生命时，如果合并上述情况，可在积极治疗原发疾病、严密监测上述病情变化的同时，慎重使用糖皮质激素类药物糖皮质激素类药物临床应用指导原则42药物治疗相关影响因素有效性安全性具有较短的生物半衰期没有盐皮质激素作用对HPA轴抑制作用小具有较强的抗炎活性治疗指数高起效快药效平稳肝功能不全是否适用激素名称抗炎活性HPA轴抑制作用肝功能不全中效泼尼松中等(4)较弱可长期使用×泼尼松龙中等(4)较弱可长期使用√甲强龙中等(5)较弱可长期使用√长效地塞米松强效(20-30)最强不能长期使用√倍他米松强效(25-30)最强不能长期使用√合理选择药物43中效激素用于抗炎治疗，HPA轴抑制作用相对较弱甲强龙：糖/盐作用比较好,长期服用疗效稳定，适用于肝功能不全患者。注射剂可用于静脉，做冲击治疗。泼尼松(龙)：糖/盐作用比次之，可长期服用，泼尼松龙适用于肝功能不全患者，不宜使用泼尼松。长效激素生物半衰期长，HPA轴抑制作用长而强，不宜长期使用抗炎治疗指数高，用药剂量小适合短期使用可用于其他糖皮质激素反应不佳或无效的场合44给药剂量长期服用维持剂量：强的松>2.5~15mg/d小剂量：强的松＜0.5mg·kg-1·d-1

中剂量：强的松0.51.0mg·kg-1·d-1大剂量：强的松＞1.0mg·kg-1·d-1冲击剂量：甲强龙7.5~30mg·kg-1·d-145呼吸科常用吸入型糖皮质激素的每天剂量（μg）药物低剂量中剂量高剂量二丙酸倍氯米松200～500500～1000>1000～2000布地奈德200～400400～800>800～1600丙酸氟替卡松100～250250～500>500～1000环索奈德80～160160～320>320～128046