时代交汇经典传承-磺脲类药物如何有效继续应用于临床ver

时代交 陈 国内2 患者口服药治疗现

DPP-4抑制一 中国口服降糖药物治疗2 JiLetal.JDiabetes.2015Mar;7(2):166-时出现低血糖反

第一个口服降糖甲苯磺丁脲上市

类，格列苯脲上

第三代磺脲格列美脲用于临1942

1955

1966 1995赫斯

1956-1966年一代磺脲类（甲丁脲、氯磺丙脲

（赛诺菲前生

甲磺丁

格列苯

磺脉类药物应 共识中国成人2 胰岛素促泌剂应用 共识

萄糖代胰岛素信号通第三代磺脲 格列美ChenX,etal.CurrMedChem.2012;19(21):3578- 磺脉类药物应共识 中国成人2 胰岛素促泌剂应用 共识分药剂量范达峰时半衰作用时代谢产排泄途第一氯磺丙无活肾甲磺丁有活肾第二格列本有活肾脏胆道格列吡2-无活格列喹8无活肝格列齐5无活肝脏/肾第三格列美有活肾脏胆道

代

KATPCa2+BradyPA,TerzicA.JAmCollCardiol.1998Apr;31(5):950-药物名SUR1(β细胞SUR2A（心肌甲磺丁无作格列苯3格列吡嗪控释无作格列齐无作格列美33邓尚平，中 杂志2005年第13卷第3SS SBSBBSB

BSBSAshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia.1999Aug;42(8):903-瑞格列奈（36那格列

细胞膜去极

细胞受 受格列美脲（65格列本脲

140

细胞格列苯脲结合位亚莫利®与磺酰脲受体65kDa亚单位结合，与传统磺脲类的结合位点（140kDa亚单位）KramerW,etal.DiabetesResClinPract.1995;28Suppl:S67-格列苯脲快2.5-33H磺脲类与β细胞的结合动力

结合的3H磺脲(最大结合的3结合的3H磺脲(最大结合的3H脲类 101520253035亚莫利 格列苯

102030405060708090亚莫利 格列苯MullerG,HartzD,PunterJ,BiochimBiophysActa1994;1191(2):267-格列美脲血糖依赖促进胰岛 在生理情况下，胰胰岛 量随着胰岛的浓度增加而增2 105 2

一项体外实验，研究格列美脲对胰岛细胞的作用，将分离的胰岛细胞放入不同浓度的格列美脲和葡萄糖中培养。在每一葡萄糖浓度下，评估01、10、100µmol/L格列美脲对胰岛素的影响，以确定胰岛细胞对不同浓度葡萄糖和格列美DelGuerra,etal.ActaDiabetol2000;37(3):139-血浆血浆胰岛素水平

高糖钳夹试

对照治疗治疗

血浆血浆胰岛素水平

基治疗0160180200220240260280时间

第一

第二 患者胰岛素敏感性 KorytkowskiM,etal.DiabetesCare.2002;25:1607-格列美MüllerG,GeisenK.,etal.HormMetabRes.1996Sep;28(9):469-MüllerG,etal.DiabRes.andClin.Pract.,1995;28:S115-MüllerG.MolMed.2000,6(11):907-格列美 格列齐 对 格列苯

(*

MüllerG,etal.DiabetesResClinPract.1995Aug;28Suppl:S115- 生理性促进强强强耐受性良低血糖风-中低低体轻度增-心血管安--降低-成低低低AbrahamsonMJ.DiabetesCare.2015Jan;38(1):166- 降糖效 中 （罕见主要不良反 耐受性良 胰腺（罕见

低血糖风 中 心血管安 不明成 AbrahamsonMJ.DiabetesCare. 降糖效力（Glycemic减少长期并发症的额外获益（Extra-glycemiceffectsthatmayreducelongtermcomplications）安全性（Safety易用性（Easeof成本效益ThuléPM,etal.CurrDiabRep.2014本身并不致命，并发症是引起患者致残或致死的重要原0--件 -件降 -降%低低 -%低-- -

死

-

亡--StrattonIM,etal.BMJ.2000Aug12;321(7258):405-口服降糖药降糖效力比磺脲1-1-0.5-α-0.5-1-DiabetesCare.2008Jan;31(1)173-Meta分析：磺脲类单药治疗能有效降低磺脲类单药应用显著降低HbA1c1.51%HirstJA,etal.Diabetologia.2013May;56(5):973-磺脲类添加另一种OAD显著降低HbA1c1.62%HirstJA,etal.Diabetologia.2013May;56(5):973-磺脲类联合胰岛素显著降低HbA1c0.46%HirstJA,etal.Diabetologia.2013May;56(5):973-StevenNissen教 StevenNissen教

目ACCORD试验结论，纠正了人们过去的错误观 BloomgardenZT.DiabetesCare.2011Apr;34(4):e36-天地（上旬教 2008,(6):36-UKPDS试验10年随访结果显示 1997 2007UKPDS结 10年随所有相关终

相对风 相对风HolmanRR,etal.NEnglJMed.2008Oct9;359(15):1577-早期强化控糖的延续效应ADVANCE-以磺脲类为基础的强化控糖减少终末期肾病的发

其他药其他药7ZoungasS,etal.NEnglJMed.2014Oct9;371(15):1392-③安全性： 多数药物因药物安全性问题而退市，如1957 苯乙双胍应用于临床，后因严重乳酸 退2000 TZD类药物曲格列酮因致死性肝毒性退2010

EMA建议停止TZD类药物罗格列酮及其复方制剂售，因其可增加心脏病发作风袁芳.湖南 大学学报2013;33(12):109-磺脲类药物的安全性疑问

轻度低血糖

Heterogeneity:Q=158.7,P＜0.001;

中度低血糖

[2.5%,Heterogeneity:Q=14.4,P＜0.001;

重度低血

[0.5%,Heterogeneity:Q=35.67,P＜0.001;

SchopmanJE,etal.DiabetesMetabResRev.2014Jan;30(1):11-格列美脲单药治疗的低血糖风险小于传统磺脲短期治疗(治疗第1个月6533

长期治疗(4年5 75 5 01-6mg

1.25-20mg

多中心RCT577例既往接受磺脲或饮食治疗，但血糖控制不佳的２型患者，

为期4年的前瞻性人群研究，血糖数据来自德国一所大型3级医院的30768例2型 患者严重低血糖：血糖<2.8mmol/L，需要静脉注葡萄糖或胰高血糖DillsDG,etal.HormMetabRes.1996;28(9):426-HolsteinA,etal.DiabetesMetabResRev.2001;17(6):467-《中国成人2型胰岛素促泌剂应用的专胞胰岛素功能的衰竭实实杂志20128(4)26-β细β细胞功能

治疗差异(95罗格列vs二甲双5.8(1.9to9.8P罗格列酮vs格列本脲-0.84.7to3.1P 罗格列 二甲双 格列苯0

随访时间（年患者数： KahnSEetal.NEnglJMed.2006;355:2427-CV发生

相对风

Meta分析2- 相对风AbdelmoneimAS,etal.DiabetesObesMetab.2015Jun;17(6):523-格列美脲是唯一 试验中，证实不抑制心脏缺血预适应的磺脲

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多中心，双盲研究，45位冠心病患者，随机分成3组(每组15位患者)，使用格美脲，格列本脲及安慰剂，观察球囊阻塞后，ST段的变KlepzigH,etal.EurHeartJ.1999;20(6):439- 缺血预适应状 磺脲作心肌细体的KATP

BriscoeVJ,etal.ExpertOpinDrugMetabToxicol.2010Feb;6(2):225-DavisSN.JDiabetesComplications.2004;18(6):367-表明，以磺脲类药物为基础的降糖治疗，患者体重增加远小于胰岛素和噻唑烷二酮3210

vanDierenS,etal.DiabetesObesMetab.2012May;14(5):464-GREAT研究显示，格列美脲对不同BMI亚组患者的体重影响不基线（随访 16周（随访 体重体重0

提④易用性（依从性邢冬梅等国新药与临床杂志201433(3174-1-12-5-16-500-2-3-3-6-100-12-1.25-1-2-16-2.5-1-1-712-15-1-1.5-1-840-1-510-10- 学分册2004.07.20;24(4):255-亚莫利®一天一次降糖疗效与一天两次相

格列美脲3mg格列美脲6mg血糖血糖 9101112131415161718

20

2223

SonnenbergGE,etal.Ann.Pharmacother.1997;31:671-依 不依%使%使用的患者比ColomboGL,etal.PatientPreferAdherence.2012;6:653-⑤成本效益： 邢冬梅等国新药与临床杂志201433(3)174-徐凌等 医学2014;37(9):762-费用费用（元

（n=70）、格列吡嗪组（n=70），治疗12周，评估3种磺脲类药用于2 初始治疗的短期经济学效WANGZhi-liang,etal.ChinaPharmacy.2014,25(22):