第六章解热镇痛药和非甾类抗炎药

章节目录解热镇痛药

非甾类抗炎药第一页，共一百二十七页。解热使发热的体温降至正常镇痛对慢性钝痛有良好的作用常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等解热镇痛药的作用第二页，共一百二十七页。作用于下丘脑的体温调节中枢使发热的体温降至正常对正常的体温无影响解热镇痛药的作用部位第三页，共一百二十七页。作用于外周抑制环氧酶对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用解热镇痛药的作用部位第四页，共一百二十七页。前列腺素（Prostaglandine，PG）作用机理：抑制Prostaglandine的生物合成实验依据：体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行作用靶点第五页，共一百二十七页。前列环素及血栓素的生物合成作用靶点第六页，共一百二十七页。作用部位外周中枢作用靶点环氧酶阿片受体不能代替吗啡类使用只对慢性钝痛有良好的作用牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛无成瘾性解热镇痛药与镇痛药比较第七页，共一百二十七页。水杨酸类（阿司匹林*）苯胺类（对乙酰氨基酚*）吡唑酮类（安乃近）发现都较早临床上应用的时间较久分类（结构）第八页，共一百二十七页。Aspirin乙酰水杨酸阿司匹林第九页，共一百二十七页。2-乙酰氧基苯甲酸2-Acetoxybenzoicacid结构和化学名阿司匹林第十页，共一百二十七页。在公元前十五世纪Hippocrates描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛发现阿司匹林第十一页，共一百二十七页。1838年SalicylicAcid首次从植物提取出来发现阿司匹林第十二页，共一百二十七页。1860年Kolbe合成水杨酸开辟了工业生产的道路发现阿司匹林第十三页，共一百二十七页。不久SalicylicAcid的衍生物在临床上使用1875年水杨酸钠作为在临床上使用1886年水杨酸苯酯应用于临床发现阿司匹林第十四页，共一百二十七页。乙酰水杨酸于1853年被合成1899年开始药用发现阿司匹林第十五页，共一百二十七页。合成阿司匹林第十六页，共一百二十七页。未反应的原料产品储存水解产生SalicylicAcid检查法用铁盐产生紫堇色合成阿司匹林第十七页，共一百二十七页。合成中可能有乙酰水杨酸酐生成可引起过敏反应含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响限量检查合成阿司匹林第十八页，共一百二十七页。药典规定应检查碳酸钠中不溶物酯类杂质合成阿司匹林第十九页，共一百二十七页。水解及产物的变化氧化鉴别理化性质阿司匹林第二十页，共一百二十七页。水解生成SalicylicAcidSalicylicAcid较易氧化酚羟基被氧化成醌型有色物质空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色水溶液变化更快碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行理化性质阿司匹林第二十一页，共一百二十七页。理化性质阿司匹林第二十二页，共一百二十七页。Aspirin的水溶液加热放冷后与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色理化性质阿司匹林第二十三页，共一百二十七页。Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后与稀硫酸反应析出白色沉淀，并发出醋酸臭气理化性质阿司匹林第二十四页，共一百二十七页。主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物肾脏排出体外代谢阿司匹林第二十五页，共一百二十七页。阿司匹林代谢第二十六页，共一百二十七页。有效的解热镇痛药广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等作用阿司匹林第二十七页，共一百二十七页。不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成具有强效的抗血小板凝聚作用作用靶点阿司匹林第二十八页，共一百二十七页。用于心血管系统疾病的预防和治疗最近研究还表明：对结肠癌有预防作用其应用范围不断被拓展阿司匹林第二十九页，共一百二十七页。对胃粘膜的刺激作用可引起胃及十二指肠出血等症游离羧基存在将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）不良反应阿司匹林第三十页，共一百二十七页。贝诺酯Aspirin衍生物阿司匹林第三十一页，共一百二十七页。羧基阴离子是活性的必要结构酸性降低，保持镇痛作用，但抗炎活性减少。换成酚羟基可影响疗效和毒性。羧基与羟基的位置必须是邻位构效关系阿司匹林第三十二页，共一百二十七页。Paracetamol扑热息痛对乙酰氨基酚第三十三页，共一百二十七页。N-（4-羟基苯基）乙酰胺N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide对乙酰氨基酚第三十四页，共一百二十七页。在1886年发现乙酰苯胺具很强的解热镇痛作用，称退热冰并在临床上使用毒性太大可导致出现高铁血红蛋白和黄疸临床上已不用发现对乙酰氨基酚第三十五页，共一百二十七页。对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而毒性降低在1887年合成非那西汀（Phenacetin）对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著广泛用于临床发现对乙酰氨基酚第三十六页，共一百二十七页。70年代非那西汀对肾有持续性的毒性可导致肾脏和膀胱癌对视网膜产生毒性各国陆续废弃使用发现对乙酰氨基酚第三十七页，共一百二十七页。Paracetamol1893年上市良好的解热镇痛作用临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛经等毒性低于Phenacetin发现对乙酰氨基酚第三十八页，共一百二十七页。上市50年后发现是Phenacetin和Acetanilide的体内活性代谢产物在非那西汀被撤消后，成为主要用药发现对乙酰氨基酚第三十九页，共一百二十七页。合成对乙酰氨基酚第四十页，共一百二十七页。药典规定应检查对氨基酚

对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用呈色合成对乙酰氨基酚第四十一页，共一百二十七页。稳定性水解性鉴别反应理化性质对乙酰氨基酚第四十二页，共一百二十七页。在空气中稳定水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关对乙酰氨基酚理化性质第四十三页，共一百二十七页。在酸性介质中水解生成对氨基酚对乙酰氨基酚理化性质第四十四页，共一百二十七页。水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色对乙酰氨基酚理化性质第四十五页，共一百二十七页。其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性-萘酚反应，呈红色对乙酰氨基酚理化性质第四十六页，共一百二十七页。代谢对乙酰氨基酚第四十七页，共一百二十七页。对乙酰氨基酚代谢第四十八页，共一百二十七页。解热镇痛作用与Aspirin相当无抗炎作用对Aspirin有过敏的患者，对Paracetamol有很好的耐受性对乙酰氨基酚第四十九页，共一百二十七页。章节目录解热镇痛药

非甾类抗炎药第五十页，共一百二十七页。机体对感染的一种防御机制主要表现为红肿，疼痛等炎症第五十一页，共一百二十七页。前列环素及血栓素的生物合成作用靶点第五十二页，共一百二十七页。治疗胶原组织疾病如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病抗炎药物的作用第五十三页，共一百二十七页。始于19世纪末水杨酸钠的使用，Aspirin一直作为抗炎药物在临床上使用从20世纪40年代起抗炎药物的研究和开发得到迅速发展简介第五十四页，共一百二十七页。甾体抗炎药简介第五十五页，共一百二十七页。吡唑酮类邻氨基苯甲酸类吲哚乙酸类芳基烷酸类其它分类第五十六页，共一百二十七页。Oxyphenbutazone羟基保泰松羟布宗第五十七页，共一百二十七页。4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione羟布宗第五十八页，共一百二十七页。1884年合成安替比林（Antipyrinee）研究奎宁类似物的过程中偶然发现的具有解热镇痛作用的药物羟布宗发现第五十九页，共一百二十七页。Antipyrinee分子中引入二甲氨基

氨基比林受吗啡结构中有甲氨基的启发解热镇痛作用比Antipyrinee优但作用稍慢羟布宗发现第六十页，共一百二十七页。氨基比林曾广泛用于临床镇痛、解热和抗风湿效果与Aspirin和水杨酸钠相似Antipyrinee和Aminophenazone都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等淘汰羟布宗发现第六十一页，共一百二十七页。在Aminophenazone的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近主要用于解热毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症

水溶性大，可以制成注射剂羟布宗发现第六十二页，共一百二十七页。1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮结构的保泰松

作用类似Aminophenazone解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强临床上用于类风湿性关节、痛风毒副作用较大胃肠道副作用及过敏反应对肝脏及血象有不良的影响羟布宗发现第六十三页，共一百二十七页。1961年发现Phenylbutazone体内的代谢物羟布宗（Oxyphenbutazone）具有消炎抗风湿作用毒性低，副作用小羟布宗发现第六十四页，共一百二十七页。羟布宗安替比林氨基比林安乃近保泰松羟布宗发现第六十五页，共一百二十七页。酸性鉴别理化性质羟布宗第六十六页，共一百二十七页。3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系二羰基增强4-位的氢原子酸性易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液理化性质羟布宗第六十七页，共一百二十七页。酸水解后重排，呈芳伯氨反应与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐再与β-萘酚偶合生成橙色沉淀理化性质羟布宗第六十八页，共一百二十七页。构效关系羟布宗第六十九页，共一百二十七页。代谢羟布宗第七十页，共一百二十七页。

MefenamicAcid甲芬那酸2-[（2，3-二甲基苯基）氨基]苯甲酸2-[（2，3-Dimethylphenyl）amino]benzoicacid第七十一页，共一百二十七页。采用生物电子等排原理设计以氮原子取代Salicylicacid中氧原子的衍生物较Salicylicacid类药物并无明显的优点发现甲芬那酸第七十二页，共一百二十七页。传统的电子等排方法的发展不仅具有相同总数的“外层电子”很多方面存在相似性分子大小、分子形状（包括键角，杂化度）构象、电子分布脂水分配系数、pKa化学反应活性和氢键形成能力等等甲芬那酸第七十三页，共一百二十七页。苯环与邻氨基苯甲酸不共平面由于位阻可能更适合于抗炎药物受体的要求甲芬那酸第七十四页，共一百二十七页。氮原子若以O，S，CH2，SO2，NCH3或COCH3置换，活性降低。若将氨基移到羧基的对位或间位，与SalicylicAcid结构相似性降低，活性消失。构效关系甲芬那酸第七十五页，共一百二十七页。代谢甲芬那酸第七十六页，共一百二十七页。甲氯芬那酸氟芬那酸氯芬那酸同类药物甲芬那酸第七十七页，共一百二十七页。用于风湿性和类风湿性关节炎抗炎活性约Phenylbutazone的1.5倍Meclofenamicacid作用为Mefenamicacid的25倍临床作用甲芬那酸第七十八页，共一百二十七页。Indometacin消炎痛吲哚美辛第七十九页，共一百二十七页。1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-aceticacid吲哚美辛第八十页，共一百二十七页。5-羟色胺（Serotonin，5-HT）为炎症的化学致痛物质5-HT的体内生物来源与色氨酸（Tryptophan）有关发现风湿患者体内Tryptophan代谢水平较高吲哚美辛发现第八十一页，共一百二十七页。对吲哚乙酸类衍生物进行了研究约300多个吲哚类衍生物中得到Indometacin

吲哚美辛发现第八十二页，共一百二十七页。不能拮抗5-HT，不能纠正色氨酸的异常代谢偶然性吲哚美辛发现第八十三页，共一百二十七页。吲哚美辛合成第八十四页，共一百二十七页。酸性水解性鉴别反应理化性质吲哚美辛第八十五页，共一百二十七页。pKa=4.5几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液理化性质吲哚美辛第八十六页，共一百二十七页。可被强酸或强碱水解水溶液在pH2~8时较稳定室温空气中稳定，但对光敏感理化性质吲哚美辛第八十七页，共一百二十七页。脱羧生成5-甲氧基-2，3-二甲基吲哚可以被氧化成有色物质理化性质吲哚美辛第八十八页，共一百二十七页。本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈紫色与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色理化性质吲哚美辛第八十九页，共一百二十七页。口服吸收迅速2~3小时血药浓度达峰值与血浆蛋白高度结合（97%）酸性物质（pKa=4.5）代谢失活大约50%为去甲基衍生物10%与葡萄糖醛酸结合吸收与代谢吲哚美辛第九十页，共一百二十七页。强力的镇痛消炎药药效约为Phenylbutazone的25倍解热作用强于Aspirin和Paracetamol镇痛作用为Aspirin的10倍治疗风湿性和类风湿性关节炎毒副作用较严重作用吲哚美辛第九十一页，共一百二十七页。Indometacin的作用机理不是对抗5-羟色胺而是抑制Prostaglandins的生物合成作用机理吲哚美辛第九十二页，共一百二十七页。齐多美辛（Zidometacin）为Indometacin中氯原子以叠氮基取代的化合物动物实验显示比Indometacin的抗炎作用强，且毒性较低同类药物吲哚美辛第九十三页，共一百二十七页。Ibuprofen异丁苯丙酸布洛芬

α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸

α-Methyl-4-（2-methylpropyl）benzeneaciticacid第九十四页，共一百二十七页。研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用发现布洛芬第九十五页，共一百二十七页。苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强4-异丁基苯乙酸（Ibufenac）首先应用于临床发现布洛芬第九十六页，共一百二十七页。大剂量4-异丁基苯乙酸，谷草转胺酶增高乙酸基的α-碳原子上引入甲基，消炎作用增强，且毒性也有所降低临床常用的镇痛消炎药，即Ibuprofen发现布洛芬第九十七页，共一百二十七页。合成布洛芬第九十八页，共一百二十七页。酸性（pKa5.2)易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液理化性质布洛芬第九十九页，共一百二十七页。代谢迅速主要在异丙基的-1和-2氧化首先氧化为醇，再氧化为酸所有的代谢物都失活代谢布洛芬第一百页，共一百二十七页。无论服用Ibuprofen的哪种异构体，其主要代谢产物为S（+）-构型R（-）体在体内可以转化为S（+）体两种异构体生物活性等价体内消旋布洛芬第一百零一页，共一百二十七页。构效关系布洛芬第一百零二页，共一百二十七页。氟比洛芬萘普生酮洛芬吲哚洛芬同类药物布洛芬第一百零三页，共一百二十七页。Piroxicam炎痛昔康吡罗昔康第一百零四页，共一百二十七页。2-甲基-4-羟基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物吡罗昔康第一百零五页，共一百二十七页。合成吡罗昔康第一百零六页，共一百二十七页。Piroxicam的氯仿溶液与三氯化铁反应，显玫瑰红色鉴别反应吡罗昔康第一百零七页，共一百二十七页。人体中主要代谢为在吡啶核上羟基化产物及与葡萄糖醛酸结合物，只有小部分为苯核上的羟基化，还有水解，脱羧等产物代谢物失去活性代谢吡罗昔康第一百零八页，共一百二十七页。代谢吡罗昔康第一百零九页，共一百二十七页。抗炎活性比Phenylbutazone和萘普生强，与Indometacin相似镇痛作用比Ibuprofen、萘普生、非诺洛芬、Phenylbutazone强。与Aspirin相似，低于Indometacin吡罗昔康第一百一十页，共一百二十七页。Piroxicam能抑制多核白细胞向炎症部位迁移和抑制这些细胞中溶酶体酶的释放也能抑制诱导血小板聚集的蚀原和抑制花生四烯酸环氧酶的活性，从而抑制Prostaglandins的生物合成作用靶点吡罗昔康第一百一十一页，共一百二十七页。此类药物多显酸性，其pka值在4~6之间芳杂环取代时的酸性大于芳香核衍生物酸性更强，且更有利于电荷分散而稳定构效关系吡罗昔康第一百一十二页，共一百二十七页。酸性吡罗昔康第一百一十三页，共一百二十七页。类似药物吡罗昔康第一百一十四页，共一百二十七页。小结前列腺素（Prostaglandins）已被公认是产生炎症的介质当细胞膜受到损伤时，便可释放Prostaglandins体内的花生四烯酸（Arachid