肿瘤标志物在临床使用中的质量管理课件最新版

肿瘤标志物临床应用

质量要求程英豪NACB检验医学实践指南1

肿瘤标志物临床应用

质量要求程英豪NACB检验医学实践两本书NACB起草《肿瘤标志物在临床实践中应用：质量要求》NACB起草《肿瘤标志物临床应用的导则与建议》2两本书NACB起草《肿瘤标志物在临床实践中应用：质量要求》2美国国家临床生化研究院（NationalAcademyofClinicalBiochemistry，NACB）检验医学实践指南（LABORATORYMEDICINEPRACTICEGUIDELINES，LPMG）关于肿瘤标志物在临床实践中的应用：质量要求的目的在于鼓励初级保健医生、医院的内科和外科医生、肿瘤专家和其他医疗保健专业人员更恰当地适用肿瘤标志物。肿瘤标志物在临床实践中应用：质量要求3美国国家临床生化研究院（NationalAcad肿瘤标志物在临床实践中应用--质量要求分析前质量要求分析中质量要求分析后质量要求4肿瘤标志物在临床实践中应用--质量要求分析前质量要求4分析前要求----肿瘤标志物的选择、样本类型、采样时间、样本处理

分析中要求----检测标准化、实验室内和实验室间质量控制、干扰

分析后要求----参考区间、解释肿瘤标志物结果的报告

55分析前质量要求据统计，分析前阶段的失误大约是分析中阶段失误的10倍。分析前阶段的失误主要发生在标本处理过程中，肿瘤标志物的分析前误差主要是样本处理错误（如，不适当的采样处理、溶血样本、样本量不足、错误的样本和数据输入不正确等）

6分析前质量要求据统计，分析前阶段的失误大约是分析中阶分析前质量要求

样本类型样本稳定性测试选择取样安排取样时机临床的条件服药/其他治疗/生活方式样本污染7分析前质量要求样本类型7分析前质量要求Table1:NationalAcademyofClinicalBiochemistry(NACB)Remendations:QualityRequirementsinthePre-AnalyticalPhase表1:NACB建议：分析前阶段的质量要求8分析前质量要求Table1:NationalAcade分析中质量要求分析中质量要求：检测标准化、实验室内和实验室间质量控制、干扰

分析中的质量保证主要是通过严格的实验室内质量控制(IQC)的实施和参与设计好的能力验证(PT)（实验室间质量评价(EQA)）的来获得9分析中质量要求分析中质量要求：分析中的质量保分析中质量要求Table2:NACBRemendations:QualityRequirementsforAssayValidation,InternalQualityControl,andProficiencyTesting表2：NACB建议：分析法确认、室内质控和性能验证10分析中质量要求Table2:NACBRemendati分析中质量要求Table3:NACBRemendations:QualityRequirementsforMinimizingRiskofMethod-RelatedErrorsinTumorMarkerResults表3NACB建议：使肿瘤标志物结果方法学相关误差减到最小的质量要求11分析中质量要求Table3:NACBRemendati分析后质量要求Table4:NACBRemendations:QualityRequirementsinthePost-AnalyticalPhase表4：

NACB推荐：分析后阶段质量要求12分析后质量要求Table4:NACBRemendati分析后质量要求表5WHO主要肿瘤标志物的国际标准（IS）和参考试剂13分析后质量要求表5WHO主要肿瘤标志物的国际标准（IS）和微阵列在肿瘤诊断中的应用NACB推荐14微阵列在肿瘤诊断中的应用NACB推荐14《肿瘤标志物临床应用的指导原则与建议》Quanlityrequirementsandcontrol质量要求与管理Breastcancer乳腺癌Gynecologicalcancer妇科癌症-卵巢癌/宫颈癌/子宫内膜癌Prostatecancer前列腺癌Colorectalcancer结肠直肠癌Neuroendocrinetumors神经内分泌肿瘤Germcelltumors生殖细胞肿瘤Plastacelldyscrasia(MonclonalGammopathies)浆细胞恶性增生（单克隆γ-球蛋白病）Lungcancer肺癌NACB起草15《肿瘤标志物临床应用的指导原则与建议》Quanlity对病人的信息进行充分了解，确保实验结果的准确性。肿瘤标志物分析检测的要求：满意的测试结果来自于符合要求的标本以及经过室内质控（IQC）和实验室间质量评价（EQA）监测评价的有效的实验方法。

室内质控和室间质控的监测评价包括实验的重复性、采用的标准、所用基质的影响、动力学范围、参考品、稳定性、分析结果的理论数据、实验方法（具体内容见表1）。自动化的免疫分析仪器所得实验结果的分析内和分析间变异系数分别<5%和<10%，这是手工分析难以达到的。各实验室还应注意影响实验特异性的因素。表2总结了三个最重要的可能引起肿瘤标志物检测结果错误的原因。肿瘤标志物分析检测后的要求表3列出了EGTM对肿瘤标志物分析检测后的要求。用EQC进行实验室间检测结果的评价和比较非常重要。肿瘤标志物检测的要求16肿瘤标志物检测的要求16室内质量控制（IQC）的要求重复性建立测定认可的标准样品与病人血清尽可能相似IQC样品的浓度适合临床应用评价实验的干扰因素理想的分析批内误差应<5%；批间误差<10%。选择合适的IQC标准。仅仅采用试剂盒所附的质控品是不够的，还应包括独立来源的可靠的血清基质质控品。应包括肿瘤标志物的阴性和低值阳性质控品。需要较宽的浓度范围，评价高浓度样本稀释后的测定准确度

要求对实验的干扰因素（嗜异性和其他抗体、血凝试管中的凝血试剂等）进行检查实验室间质量评价（EQA）的要求适宜浓度的EQA样本实验“稳定性”的评价

验证靶值的精确度和稳定性

实验说明EQA样本应具有适宜的工作浓度范围，但有时会需要较高浓度的EQA样本来评价实验的稀释步骤。对于某些分析（如：AFP、hCG）用无分析物血清检查基线的可靠性是很重要的。在一定时间内（6-12个月）重复进行相同样本的测试，对实验室内实验结果的重复性进行评价。指无现成参考方法时，需要对所使用的方法进行以下验证：1．稳定性：对同一样本进行重复测定。2．用已知浓度的相关国际标准品进行回收率实验。

对不同实验室间的检测结果进行比较。对实验室间的实验比较（参考值范围、结果累计报告等）很有价值。表1：与肿瘤标志物检测质量控制相关的实验因素

17室内质量控制（IQC）的要求重复性理想的分析批内误差表2.引起肿瘤标志检测错误结果的潜在因素高浓度hook效应

样本间的携带

嗜异性或人抗鼠抗体（HAMA）的干扰通常情况下，肿瘤标志物的浓度范围会有好几个数量级的差别，因此有可能需要确认高浓度的样本产生的hook效应，以避免低值结果的错误报告。这对于首次进行肿瘤标志物检测的病人犹为重要。（可以通过使用高结合力的固相抗体、分析两个稀释度的样本、或通过后续的分析步骤包括清洗步骤来减少hook效应。）检测高浓度的样本会产生样本间携带的潜在问题，因此有必要对此进行随时检查。IgG抗体可以和测定中使用的抗体进行反应。通常情况下，由于进行影像检查和治疗而使病人接触鼠单克隆抗体，由此而产生的人抗鼠抗体会使肿瘤标志物的检测出现错误结果。（可以通过使用阻断剂对样本进行前处理、在反应基质中加入非免疫的鼠血清或对样本进行稀释后再进行分析的方法来减少HAMA的干扰。）18表2.引起肿瘤标志检测错误结果的潜在因素通常情况下，肿瘤表3.肿瘤标志物检测分析后的重点要求通过询问医生获取病人的临床信息参考值范围的有效性

了解显著变化或临床相关变化的组成因素改变方法时应进行方案确认了解肿瘤标志物的半寿期

肿瘤标志物临床应用的比较有必要鼓励临床医生提供带有说明的简短的临床信息（如手术后、化疗后等），这有助于确认偶然误差（如可能出现的仪器上加错标本等）。通常来自相应的健康人群的参考值范围与初始治疗前的肿瘤病人有很好的相关性。因此，病人自己的“基线”值对于肿瘤标志物的测定结果具有非常重要的参考意义。只有基于有效的参考范围，增高甚至在参考范围增高才有临床显著性意义。应包括生物学变异和分析数据的变异。确定的±25%的升高或降低认为具有临床意义，但须进行进一步的工作。有助于确认由于改变方法而引起的肿瘤标志物检测结果的差异（可能需要对以前检测过的样本再用新的方法进行检测来确认结果的差异。）确定完全去除肿瘤组织后体循环中肿瘤标志物减少50%所用的时间首先需要得到有关肿瘤标志物临床应用的信息，再由有关的专业组织进行考察比较。19表3.肿瘤标志物检测分析后的重点要求有必要鼓励临床医生提

TM的半寿期是指肿瘤组织被完全切除后血液循环中的TM下降到50%的时间。这有助于选择TM的监测时间和解释TM浓度变化与临床疗效和肿瘤复发的关系。若复查间隔时间太短,将误认为肿瘤未被完全切除;间隔时间太长,将无法区分是肿瘤复发还是疗效欠佳。一般应在治疗结束后5个半寿期采血为好,这时原有的TM约97%已被清除。主要TM生物半寿期:CA1929为4～8天;CA15-3为5～7天;CA125为5天;CA7224为3～7天细胞角质蛋白19片段(CYFRA2121)为1天;AFP2～8天;CEA2～8天;PSA2～3天;fPSA12～18小时;HCG12～36小时;NSE1天;SCC1天。TM的半寿期20TM的半寿期是指肿瘤组织被完全切除后血液循环中的《肿瘤标志物临床应用的指导原则与建议》

Quanlityrequirementsandcontrol质量要求与管理Breastcancer乳腺癌Gynecologicalcancer妇科癌症-卵巢癌/宫颈癌/子宫内膜癌Prostatecancer前列腺癌Colorectalcancer结肠直肠癌Neuroendocrinetumors神经内分泌肿瘤Germcelltumors生殖细胞肿瘤Plastacelldyscrasia(MonclonalGammopathies)浆细胞恶性增生（单克隆γ-球蛋白病）Lungcancer肺癌NACB起草21《肿瘤标志物临床应用的指导原则与建议》Quanlity乳腺癌美国2002年诊断出203，500多例乳腺癌新增病例，39，600名妇女死于乳腺癌。美国妇女在一生中大约有11%的机会患乳腺癌。

以下为正在使用或建议使用的乳腺癌肿瘤标志物：

1雌激素和孕激素受体

2CA15-3

3BR27.29(CA27.29)

4CEA

5HER-2/neu(c-erbB2)oncoprotein22乳腺癌美国2002年诊断出203，500多例1雌激素和孕激素受体

2CA15-3

3BR27.29(CA27.29)

4CEA

5HER-2/neu(c-erbB2)oncoprotein乳腺癌231雌激素和孕激素受体

2CA15-3

3BR27参考值范围

没有肿瘤的乳腺组织中性激素受体含量很低（<15fmol/mg蛋白质）或检测不出性激素受体,通常以10fmol/mg提取的蛋白质（通过配体结合）或15fmol/mg蛋白质（通过酶免疫分析）作为Cut-off值。是主要的乳腺癌组织肿瘤标志物，包括p53、c-erb、B2(HER-2/neu)等类固醇受体。乳腺癌雌激素和孕激素受体24参考值范围

没有肿瘤的乳腺组织中性激素受体含量很低（<15分析前注意事项和标本保存

乳腺组织的活检样本应在最短的时间内将其冷冻于-20℃，并在冰冻状态下运送至实验室。必须在进行组织提取前完全取出用于制作冰冻切片的最适切片温度（OCT）复合物；如果使用了染料（诸如市售的Davidson染料药盒），应去除带有染料的组织；且避免使用出血组织和连带有大量正常部分的活检组织。组织提取物中的性激素受体在室温下不稳定，4℃下2～4小时内失活。组织提取物应在提取后立即置于-70℃冷冻。冰冻组织提取物中受体的稳定性取决于肿瘤的种类、组织包含的血和正常组织以及一些其他因素。如果提取物在48小时内未使用，应用剩余的组织重新进行组织提取。分析中的注意事项

现有的放射配体结合分析和酶免疫分析（使用标准化的试剂和稳定的参比样本）方法的精密度（CV%为4～15%）高于临床诊断的要求。在雌激素和孕激素水平为30～50fmol/mg提取蛋白时，临床诊断治疗所要求的总不精确度为10～20%，而当雌激素和孕激素水平100fmol/mg提取蛋白时，临床诊断所要求的总不确度则为30～40%。乳腺癌25分析前注意事项和标本保存分析中的注意事项

乳腺癌251雌激素和孕激素受体

2CA15-3

3BR27.29(CA27.29)

4CEA

5HER-2/neu(c-erbB2)oncoprotein乳腺癌261雌激素和孕激素受体

2CA15-3

3BR27CA15-3CA15-3是高分子量的粘蛋白（糖蛋白），称为MUC-1。乳腺癌粘蛋白类的肿瘤标志物包括BR27.29，CA-549，MCA，CA-M26和CA-M29。这些粘蛋白具有相似的灵敏度和特异性，使用一种以上的粘蛋白肿瘤标志物并不能提供更多的信息。FDA只批准了CA15-3和BR27.29用于乳腺癌和乳腺癌转移病人的临床诊断。乳腺癌27CA15-3乳腺癌27CA15-3临床应用

尽管癌胚抗原（CEA）已经用于乳腺癌转移的检测，但近期大量的研究结果确立了CA15-3的相对优势。CA15-3的水平和病人的临床状态以及肿瘤治疗的应答有关，目前已用于60～80%乳腺癌转移病人的评价。

EGTM的指导原则建议同时使用CA15-3和CEA来提高临床检测的灵敏度。报导，在临床上同时使用CA15-3和CEA比单独使用CA15-3能够检测出更多的早期复发肿瘤患者。乳腺癌28CA15-3临床应用

乳腺癌28分析测试前准备和样本贮存

进行CA15-3的检测可以采用新鲜分离的血清样本。CA15-3在4℃下可以稳定24小时。建议将血清贮存于-20℃（短期）或-70℃（长期），以备复试时使用。若需长期贮存，则不能使用触变性胶管（CA15-3在变性胶的存在下明显不稳定）分析中的注意事项

每个实验室都应对CA15-3的分析方法、分析精密度和参考值范围进行验证，以确定临床诊断的界限值。分析后结果报告的注意事项

应进行进一步的研究来确认性别、种族、年龄和绝经情况对正常人和乳腺癌病人CA-153表达的影响，制订出肿瘤标志物的参考值范围。乳腺癌CA15-329分析测试前准备和样本贮存

进行CA15-3的检测可以采用新鲜1雌激素和孕激素受体

2CA15-3

3BR27.29(CA27.29)

4CEA

5HER-2/neu(c-erbB2)oncoprotein乳腺癌301雌激素和孕激素受体

2CA15-3

3BR27BR27.29(CA27.29)BR27.29是新近研究出的粘蛋白类乳腺癌肿瘤标志物家族（包括CA15-3）的成员，是由粘蛋白抗原（MUC-1）产生的不同类型。BR27.29单克隆抗体的反应序列和用于CA15-3分析的DF3抗体的反应序列在抗原决定簇图谱中相重叠。临床应用

已有大量关于BR27.29用于乳腺癌的检查和诊断方面的研究。同CA15-3一样，BR27.29可用于乳腺癌的常规检查，但也缺乏灵敏度和特异性。有报导认为，BR27.29比CA15-3灵敏度高但特异性较低。

总之，许多机构都用BR27.29的水平来评价高复发危险的乳腺癌病人病情复发情况并对晚期病人的病情发展进行监测。这些应用研究认为BR27.29的水平反映出肿瘤的活性，为晚期肿瘤转移病人的检查提供了临床证据。已有报导将BR27.29用于预测Ⅱ期或Ⅲ期乳腺癌患者的病情复发。近期的研究也提示BR27.29的水平可以预测患有骨骼疾病的乳腺癌病人的肿瘤骨转移。乳腺癌31BR27.29(CA27.29)乳腺癌31分析前注意事项和标本的保存

因为BR27.29是含糖抗原MUC-1家族的成员，所以可以和其他肿瘤相关抗原一样，用经过处理的血清或血浆进行BR27.29的测定，但须主要考虑分析过程中抗体的酶裂解。

使用新鲜分离的血清样本测定BR27.29。样本在4℃下可稳定24小时，为保证其稳定性，建议将其贮存于-20℃（短期）和-70℃（长期），以备复试之用。冻融对BR27.29稳定性的影响需要进行进一步的研究。分析中的注意事项

每个实验室应对BR27.29的分析方法、精密度、参考值范围和临床诊断界线值进行验证，BR27.29分析测试的灵敏度和特异性应符合临床规范的要求。应对分析方法灵敏度的研究进行重点质量控制。建议建立BR27.29的参考样本并将其作为室内质控对测试结果进行评价。分析后结果报告注意事项

建议结果报告中声明BR27.29的临床应用限于对有进一步病变的乳腺癌患者的随访。乳腺癌32分析前注意事项和标本的保存

因为BR27.29是含糖抗原MUNACB和EGTM关于乳腺癌肿瘤标志物临床应用的建议1．雌激素和孕激素受体的状况被用于判断乳腺癌病人是否对激素治疗（如tamoxifen）产生应答。ASCO（美国临床肿瘤协会）临床实践指导原则同意对绝经前和绝经后的乳腺癌病人初次就诊时就定量检测这些受体的水平。只有在活检组织的样品量不可能进行受体定量检测的情况下才进行免疫组织化学分析。不能提供新鲜组织时，也可使用石蜡包埋的组织进行免疫化学分析。

2．雌激素和孕激素受体水平为30～35fmol/mg提取蛋白时，制订临床治疗方案对测定结果总不精确度的要求是10～20%；而雌激素和孕激素受体水平>100fmol/mg提取蛋白时，测定结果总不精确度的要求则为30～40%。

3．ASCO临床实践指导原则认为应对绝经前和绝经后的乳腺癌转移病人进行雌激素和孕激素受体的定量测定，以帮助制订临床治疗方案。只有当活检组织不可能进行受体定量检测时才能进行免疫组织化学分析。

乳腺癌33NACB和EGTM关于乳腺癌肿瘤标志物临床应用的建议1．雌激NACB和EGTM关于乳腺癌肿瘤标志物临床应用的建议4．CA15-3或BR27.29的测定对于经治疗后无症状的Ⅱ期和Ⅲ期乳腺癌患者病情复发的早期诊断具有重要意义。乳腺癌病人的高CA15-3水平表明存在肿瘤转移。

5．体循环中CA15-3浓度的降低表明病人的治疗应答良好；而CA15-3浓度的持续或升高则指示患者病情发展或治疗应答不佳。因此建议用CA15-3跟踪乳腺癌病人的临床情况。另外，EGTM还建议同时检测CEA进行肿瘤转移的早期诊断。

6．由于在其他的恶性和非恶性疾病中也可见CA15-3水平的升高，因此ASCO临床实践指导原则规定不能仅使用CA15-3进行乳腺癌的诊断和病情确定。

7．BR27.29的临床应用仅限于有进一步病变的乳腺癌患者的随访。

8．应在分离出血清后立即进行CA15-3的检测。血清样本贮存于4℃可稳定24小时。建议将血清贮存于-20℃（短期）或-70℃（长期），以备复试时使用。若需要长期贮存，则不应使用触变胶管（CA15-3在触变胶的存在下表现出明显的不稳定）。乳腺癌34NACB和EGTM关于乳腺癌肿瘤标志物临床应用的建议4．CA新发现的乳腺癌标志物表皮生长因子受体HER-2/neu(c-erbB2)肿瘤蛋白

组织蛋白酶D

尿激酶型纤溶酶原激活剂及其受体和抑制剂

表皮生长因子（EGF）EGF是分子量为6000的单链多肽，三个二硫桥结构使之具有高度的热稳定性。虽然ASCO的临床实践指导原则中没有纳入EGF受体的应用，但EGF受体作为预后因子和预测试验针对EGF受体阳性的治疗乳腺癌新药的应答显示出越来越高的价值。HER-2/neu(c-erbB2)肿瘤蛋白neu肿瘤基因最初从鼠神经母细胞瘤中分离得到，编码一个被命名为“p185neu”的分子量为185-kDa的表面糖蛋白，呈酪氨酸转氨酶激酶活性，结构类似于EGF受体。最新版的ASCO2000中建议，对原发性乳腺癌的初诊病人和复发病人进行HER2/neu的检测以及HER2/neu基因的扩增是很有价值的。可以用肿瘤提取物或循环的细胞外区域进行HER2/neu肿瘤蛋白的检测，但不建议用于预后。35新发现的乳腺癌标志物表皮生长因子受体表皮生长因子（EGF）3表皮生长因子受体HER-2/neu(c-erbB2)肿瘤蛋白

组织蛋白酶D

尿激酶型纤溶酶原激活剂及其受体和抑制剂

组织蛋白酶D组织蛋白酶D属于酸性溶酶体蛋白酶，存在于所有细胞中。组织蛋白酶D的分解方式类似于乳腺癌和正常乳腺，在培养的乳腺癌细胞中是由雌激素介导分泌的一个52KDa的前体物质。前-组织蛋白酶D是一个磷糖蛋白，可分解为三个分子量分别为48-KDa、34-KDa和14-KDa的分子，它们的单克隆抗体已经研制出来并用于生产放射免疫分析试剂盒。酶免分析（EIA）和酶联免疫吸附分析（ELISA）试剂盒也已研制出来并用于乳腺癌提取物中的组织蛋白酶D的分析。有证据表明，在乳腺癌结节阴性的病人中，组织蛋白酶D的过表达与较短的无症状期和总存活率的下降相关。然而，ASCO的专家组认为，现有的数据对于推荐组织蛋白酶D用于乳腺癌病人的诊治尚不够充分。新发现的乳腺癌标志物36表皮生长因子受体新发现的乳腺癌标志物36表皮生长因子受体HER-2/neu(c-erbB2)肿瘤蛋白

组织蛋白酶D

尿激酶型纤溶酶原激活剂及其受体和抑制剂

尿激酶型纤溶酶原激活剂及其受体和抑制剂

尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA)和组织型纤溶酶原激活剂（tPA)为丝氨酸蛋白酶，其功能是使纤溶酶原转变为纤溶酶。在生理学和病理学情况下的细胞迁移和组织重建过程中，tPA主要参与血管内血栓溶解，而uPA则介导细胞周的蛋白分解。uPA的酶前体（pro-uPA无活性）由细胞分泌，并在细胞表面与其受体（uPAR）相结合。纤溶酶是一个广谱蛋白酶，在细胞外基质中催化降解多种蛋白质（可以是侵入或转移的蛋白质）。纤溶酶原激活剂抑制剂（PAI-1和PAI-2），由正常细胞和肿瘤细胞产生，与其受体结合可抑制uPA的活性。在癌症中，uPA介导肿瘤细胞的入侵。对许多肿瘤的组织提取物（包括乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、前列腺癌、肠癌）中uPA、PAI-1和PAI-2水平的评估都有报导。如果在同一活检标本中uPA、PAI-1和PAI-2均过表达，就可能准确预测疾病的复发和患者总体存活率的降低。uPA和PAI-1作为生物学诊断指标用于临床，还需进一步研制出标准化的ELISA检测试剂盒和稳定的参考品。新发现的乳腺癌标志物37表皮生长因子受体新发现的乳腺癌标志物37妇科癌症gynecologicalcancer妇科癌症约占癌症总数的15%，其死亡人数约占癌症死亡总数的10%。从发病频率看，子宫癌最常见，接下来是卵巢癌和宫颈癌，卵巢癌的死亡率最高。卵巢癌

大约90%的卵巢恶性肿瘤都是上皮肿瘤,生长于腹腔上皮，其余多为生殖细胞肿瘤或性腺基质癌。由于早期症状不明显，大约70%的患者病情会进一步发展，总体5年相对存活率为30%；III期和Ⅳ期病人的存活率仅为10%。与此相反，早期诊断出的卵巢癌病人的存活率为90%。

目前尚无有效的方法对无症状的妇女进行卵巢癌的筛查。肿瘤标志物对于检出早期卵巢癌尤其有用，但现有的肿瘤标志物对早期上皮细胞癌的诊断没有帮助。目前，上皮卵巢癌最好的肿瘤标志物是粘蛋白CA125。虽然大约80%的上皮卵巢癌病人发现有CA125水平的升高，但仅有50%的FIGO（国际妇产科联合会）Ⅰ期病人出现高水平的CA125。卵巢癌38妇科癌症gynecologicalcancer妇科癌CA125在筛查中的应用

用CA125进行筛查的主要问题是对于早期疾病缺乏灵敏度（仅有50%的Ⅰ期病人CA125升高）和特异性。EGTM的指导原则建议不要使用CA125进行卵巢癌大规模的人群普查和偶发病例的检查。CA125在诊断中的应用如果病人血清CA125的水平是基线水平的两倍，就应立即进行物理检查、TVS和CT检查。这些检查中的任何异常都提示需要进行腹腔镜检查和腹腔手术。

CA125对绝经后妇女的初发和恶性盆腔肿块的区别诊断很有帮助。血清中CA125水平显著升高的绝经后盆腔肿块妇女患者应立即请外科专家进行腹部全面检查、肿块取样以及进行网膜切除和细胞减数手术。卵巢癌39CA125在筛查中的应用

用CA125进行筛查的主要问题是对CA125在预后和监测中的应用在首次细胞减少手术（cytoreductivesurgery）后以及细胞毒化疗过程中，CA125水平降低的速度在许多病例中作为独立的预后因子,可以帮助医生做出合适的决定是否在后续的治疗中增加化疗。在治疗手术和细胞毒化疗以后，应每3个月测定CA125，若CA125高于35U/ml，或高于本人的基线水平，应进行进一步检查及可能的腹腔镜检查，以了解病人是否需要再进行化疗。90%的病例中，病人化疗过程中CA125的水平升高2倍与病情的发展相关，指示化疗效果不佳。然而，疾病的发展也可能不伴随CA125的升高，如果可能，应进行物理检查和影像分析。卵巢癌40卵巢癌40参考值范围

95%的健康成年妇女CA125的水平≤35U/ml。绝经后的妇女CA125的水平更低（99%的健康妇女<20U/ml）。CA125不是卵巢癌的特异性标志物，输卵管腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、胰腺癌、肠癌、乳腺癌和肺癌患者CA125的水平也会升高。

分析前注意事项

新鲜分离的血清应该立即进行CA125的测定。血清样本应于4℃下存放或冻存于-20℃（短期）或-70℃（长期），以备复试时使用。分析中的注意事项

NACB认为，CA125的测定结果用于病情监测，CV值应<15%。在此CV值下，95%可信限的范围是21～39U/ml，平均30U/ml。EGTM建议，肿瘤标志物自动测定的批内变异应<10%，并应考虑生物变异和分析的不精确度。

分析后结果报告的注意事项

由于各厂家的检测试剂盒检测结果略有不同，因此应在报告中附加试剂盒标明的正常值范围。卵巢癌41参考值范围

95%的健康成年妇女CA125的水平≤35U/mNACB和EGTM关于卵巢癌肿瘤标志物的建议

1、CA125不应用于卵巢癌大规模无症状人群的筛查和偶发病例的检查。

2、对于有乳腺癌和卵巢癌家族史、BRCA1和BRCA2突变或基因错配的病人应每六个月进行一次CA125测定和阴道超声检查(TVS），以检查早期卵巢癌。

3、CA125的水平用于诊断盆腔肿块以区别女性良性和恶性肿瘤。

4、CA125的水平可用于决定原发性卵巢癌的治疗和预测预后。

5、CA125的水平可用于记载挽救化疗的失败6、反复冻融可以使CA125的活性降低，建议将血清样本贮存于-70℃。卵巢癌42NACB和EGTM关于卵巢癌肿瘤标志物的建议

卵巢癌42宫颈癌

全世界的妇女中，宫颈癌的发病率仅次于乳腺癌而位居恶性肿瘤发病率的第二位。在美国，宫颈癌病人的总体5年存活率约为70%，而对于早期诊断出宫颈癌的病人，成活率上升至大约90%。磷状细胞癌抗原（SCCA）是鳞状细胞癌的肿瘤标志物之一，其他的宫颈癌肿瘤标志物也已开发出来，如：CEA、hCGβcf、TPA和CYFRA21.1，但目前还不建议用于临床。宫颈癌43宫颈癌

宫颈癌43SCCA在宫颈癌中的临床应用

SCCA的检测结果可以谨慎用于监测临床病例的预后变化或决定高危病人的辅助治疗。确诊的IB或IIA期宫颈癌病人血清中SCCA水平的升高指示疾病复发的危险性增高3倍并且作为非独立指标指示肿瘤的大小、分级或淋巴结转移。SCCA的检测结果可以谨慎用于患者疾病复发的监测。

76%的病例中，持续升高的SCCA值指示疾病的发展或复发，其中假阳性率为2.8～5%。因此准备进行放射治疗或外科手术的病人每三个月检测血清SCCA水平有助于决定其治疗方案，但目前尚无有关SCCA临床用途的文件。

宫颈癌44SCCA在宫颈癌中的临床应用

宫颈癌44

SCCA的参考值范围

99%的健康妇女的SCCA值≤1.9μg/L，妇女的SCCA水平比男子高。吸烟和非吸烟者SCCA水平无持续差异。SCCA不是特异性的宫颈癌肿瘤标志物，许多类型的鳞状细胞癌、皮肤癌、肺癌、脑癌和颈癌、食管癌、膀胱癌、阴茎和肛门癌、良性皮肤病、肺病和肾功能障碍都会引起SCCA水平的升高。分析前注意事项

由于唾液、汗液和呼吸分泌物中存在大量SCCA，因此血样应避免暴露于皮肤和唾液。分析中的注意事项

SCCA测定的平均日间变异为24%，因此在监测疾病复发时，应分别考虑其Cut-off值。分析后结果报告注意事项

应同时报告试剂盒生产厂家标明的正常值范围。在美国，测定结果应注明"仅作调研用"。宫颈癌45

SCCA的参考值范围

99%的健康妇女的SCCA值≤1.9子宫内膜癌

目前尚无灵敏度和特异性均达到要求的早期子宫内膜癌肿瘤标志物。CA125是目前最好的监测子宫内膜癌的肿瘤标志物，大约60%的CA125水平升高的病人会发生子宫内膜癌的复发。然而像宫颈癌肿瘤标志物SCCA一样，尚无证据证明CA125的水平和病人的病情程度相关，因此CA125对子宫癌病人的监测所起的作用尚有待考证。

子宫内膜癌46子宫内膜癌

子宫内膜癌46前列腺特异性抗原（PSA）在前列腺癌中的临床应用

PSA是最重要的前列腺癌肿瘤标志物，在临床上广泛用于前列腺癌的检测和诊治。前列腺酸性磷酸酶（PAP）的检测结果并不能对PSA的检测提供更多有用的临床信息。PSA几乎和所有的前列腺疾病相关，并不具有肿瘤特异性。在其他情况下，包括良性的前列腺增生（BPH）和前列腺炎都会引起PSA的升高。前列腺癌47前列腺特异性抗原（PSA）在前列腺癌中的临床应用

PSA是最PSA在前列腺检查中的作用

由于PSA缺乏特异性，因而不能用于评价肿瘤的侵袭性，只能用于最严重的前列腺癌的检测。通常PSA的参考值范围为0～4ng/ml，但对于所有的男性和分析测试来说，这并不是绝对的Cut-off值。大约25%的前列腺癌患者PSA水平正常，而50%的良性前列腺疾病患者PSA水平升高。最近来自瑞士的研究数据表明，许多确诊的前列腺癌患者中PSA的水平为1～3ng/ml，而这些肿瘤患者大多数有明显的临床症状。

PSA的阳性预测值[检测出的真阳性数除以检测阳性总数（真阳性+假阳性）]在筛查人群中的干扰极低（30%）。另外，使用某些西药和中药的治疗会降低血清睾酮的水平，使PSA的水平降低。前列腺癌48PSA在前列腺检查中的作用

前列腺癌48PSA的参考值范围

使用年龄特异的参考范围可以提高年青人和老年人前列腺癌检测的特异性。对于年青人，建议使用2.5ng/ml作为参考值上限以提高早期检测的灵敏度，但这样会导致假阳性结果的增多。与此相反，对于老年人使用高的PSA参考值界限则会导致临床显著性前列腺癌的误诊，延误了早期患者的治疗。

虽然没有统一的意见，但一些专家倾向于在年青人中使用较低的PSA上限值，而在老年人中使用4ng/ml作为上限值。EGTM尚不建议使用年龄特异性参考值范围，因为只有有限的根据年龄特异性参考值判断点（小于4ng/ml）进行判断的PSA检测结果表现出临床有效性。相反，NABC鼓励使用PSA年龄特异性参考值范围。然而由于对PSA用于极小肿瘤检测的争论，NACB也不建议使用低的PSACut-off值（2ng/ml）。前列腺癌49PSA的参考值范围

使用年龄特异的参考范围可以提高年青人和老PSA在前列腺癌筛查中的应用

尽管PSA在临床应用中具有局限性，但它仍然是目前最好的早期前列癌筛查指标，而前列腺癌的早期诊断对病人的成功治疗至关重要。由于前列腺良性疾病中游离PSA而不是结合PSA水平升高，因此对于总PSA测定结果在灰区范围4～10ng/ml的病人，考虑游离PSA的百分含量以减少一些病人不必要的活检。

游离PSA百分含量测定结果所指示的前列腺恶性疾病的高危病例，仍然需要根据多次的活检结果进行确诊。一些报道认为，游离PSA百分含量的检测结果也可能具有预后显著性，因为相对低水平的游离PSA百分含量与肿瘤更大程度的侵袭性相关。然而，另外一些人不同意这种看法。NACB和EGTM建议游离PSA的百分含量用于在高危人群（总PSA血清水平为4～10ng/ml,而直肠计数检查（DRE）阴性）中区别诊断前列腺癌和良性前列腺疾病，但需要对游离PSA和总PSA测定结果的临床判定界限进行验证。

已有方法可以进行PSA和α1-抗糜蛋白酶复合物的定量分析，这相对于总PSA在一定程度上提高了检测的特异性，但PSA复合物和游离PSA百分含量的作用是否等同尚有待证明。前列腺癌50PSA在前列腺癌筛查中的应用

尽管PSA在临床应用中具有局限分析前注意事项

NACB对用于PSA测定的标本的采集和处理作出如下建议：因为有许多因素都会影响PSA的含量，所以应确保在任何有关前列腺的活动之前进行血样的抽取。也就是说，在射精后至少24小时（如果在24小时以内，应注意最后一次射精的时间）、前列腺炎症消退、前列腺活检、经尿道的前列腺切除后数周再进行游离PSA的检测。

由静脉抽取的血样应在3小时内离心分离出血清。血清样本在冰箱中可保存24小时以上，但应于24小时内进行测定，否则就应将样本冻存于-20℃以下（最好在-30℃以下避免结晶），长期保存温度应在-70℃以下。考虑到以上对样本的要求在日常工作中可能较难达到，EGTM建议根据采集样本时病人的情况而使用特定的分析参考值。

前列腺癌51分析前注意事项

前列腺癌51

分析和结果报告注意事项

结果报告中应注明，单次PSA的检测结果不能用于前列腺癌的诊断和判定，应该和物理检查结合使用。

结果报告中还应分别注明分析实验的灵敏度和正常值参考范围，并说明结果不能用作评判恶性肿瘤是否存在的证据，除非有另外一些检测结果说明一定程度上升高的PSA水平不是由于良性前列腺组织疾病所引起的。报告中还应注明PSA分析（试剂、仪器）的生产商，并声明测定结果不能和用其他方法得到的结果进行互换。

对病人的治疗后监测，单次PSA检测结果不能用于前列腺癌复发的诊断。

根部前列腺切除手术后，PSA的持续升高（基于多次PSA的检测结果）指示疾病的复发，若用超灵敏度分析进行根部前列腺切除手术后的跟踪随访，应对实验的灵敏度进行验证，并将其报告给临床医生，更重要的是要研制出质控品并达到要求的灵敏度。

有些较低的检测结果在生物学变异范围内可能会变得很高，因此持续升高的PSA水平应该引起高度重视。EGTM的观点是PSA超灵敏度分析实验的结果不应用于决定临床治疗方案。前列腺癌52

分析和结果报告注意事项

前列腺癌52前列腺癌早期诊断的指导原则

美国癌症学会颁布了前列腺癌早期诊断的指导原则。建议至少还有10年寿命的具有中等前列腺癌风险的男性从50岁开始每年进行一次直肠指检（DRE）和血清PSA检测。PSA是目前最好的早期前列腺癌生物化学检测指标，但临床应用中应与DRE相结合。对非洲-美洲人的后代以及有家族史的前列腺癌高危人群需从45岁开始进行筛查。非洲-美洲人的男性后代以及其他前列腺癌高危男性，其前列腺癌的发病要比其他男性早数年，并且更容易恶化。

有明显家族史的男性应从40岁开始就进行前列腺癌的筛查。建议对这些男性进行PSA的跟踪检测。PSA水平小于1μg/L的男性，可在45岁时开始检测；PSA水平大于1μg/ml,但小于2.5μg/ml的男性，每年检测一次；PSA水平≥2.5μg/ml的男性，应进行进一步检查并且考虑活检。

以上指导原则不适用于一般人群的大规模前列腺癌普查。建议只有充分考虑检测的利弊和局限性后再开展普查。最近也有人建议由病人决定是否进行前列腺癌检查，并强调应详细告知病人检查的利弊、局限性和潜在的伤害。重要的是要区别诊断初发以及恶性前列腺肿瘤，应结合筛查结果对危险度进行适当评估，同时告知病人许多早期疾病的疗效并不确切。前列腺癌53前列腺癌早期诊断的指导原则美国癌症学会颁布了NACB和EGTM关于PSA在前列腺癌监床中应用的建议

1．NACB和EGTM同意美国癌症协会关于前列腺癌的诊断建议，不能单独使用PSA，而应结合DRE对疾病进行评价。

2．对于很小的肿瘤，PSA的检测会给出矛盾的结果，不建议使用低的Cut-off值（2ng/ml）。

3．

NACB强调每次PSA的分析测试应使用年龄和种族特异性参考值范围，而EGTM不建议使用年龄特异性参考范围。

4．当血清总PSA水平为4～10ng/ml，而DRE阴性时，建议使用游离PSA百分含量帮助区分BPH和前列腺癌，但需对各种情况下的游离和总PSA检测结果的医学判定界线进行验证。

5．建议在前列腺挤压前以及前列腺炎愈合数周后抽取血样。

前列腺癌54NACB和EGTM关于PSA在前列腺癌监床中应用的建议

前NACB和EGTM关于PSA在前列腺癌监床中应用的建议

6．建议按下述要求进行样本处理：

静脉采血后三小时内进行离心，分离出血清并存放于冰箱内。

血清样本在冰箱内可贮存24小时以上。

样本应在采样后24小时内进行分析测试，否则应冻存（至少-20℃以下，最好-30℃以下）。

7．超灵敏度实验用于临床时，建议对灵敏度进行验证，并报告给临床医生。应建立该灵敏度水平的质控品并考虑实验的生物学变异（低浓度的样体可能会有很高的测定值）。

8．建议结果报告中应包括以下信息和说明：

PSA和DRE结合使用

分析实验的名称

实验的灵敏度

经验证的特定分析实验的参考值范围（应考虑参考值范围人群的种族和地域差异）前列腺癌55NACB和EGTM关于PSA在前列腺癌监床中应用的建议

6结肠直肠癌结肠直肠癌56结肠直肠癌结肠直肠癌56结肠直肠癌早期诊断的指导原则美国癌症协会颁布的早期诊断的指导原则。2001年修订的指导原则中包括了对一般危险性和高危险性（危险度是一般人的两倍）人群分别进行筛查的内容。由于直肠检查的实用性较低，指导原则也允许使用更灵活的方法以达到筛查的目的。

大多数发展为结肠直肠癌的病人（75%）表现出非特异的危险因子而被认为具有平均危险性。具有平均风险性的50岁或50岁以上的成人，首选每年进行一次粪便隐血检测（FOBT），可以将死亡的危险性降低大约三分之一。其他的筛查方法还包括5年进行一次乙状结肠镜检查或双对比钡餐检查。乙状结肠镜检查被认为是乙状结肠镜触及范围内最可信的肿瘤检查方法，结合FOBT，可以检查出肠内任何地方的肿瘤。双对比钡餐检查是对整个肠道进行放射性检查，但这种方法对于检查较小的肿瘤缺乏灵敏度。直肠镜检查是最灵敏的检查方法，建议结肠直肠癌中等危险性者每10年检查一次，疾病确诊后应缩短检查时间。

结肠直肠癌高危个体是指那些肠炎患者、家族性息肉腺瘤患者、遗传性非息肉直肠癌患者或有癌症家族史的个体。高危个体更倾向得益于疾病的早期诊断。他们在许多情况下要求特殊的检查方法并更加强调后续的跟踪随访。有结肠直肠癌家族史的个体结肠直肠癌发病的危险性比一般人高大约两倍并且大约早10年发病。建议有家族史的人应从40岁起进行检查。

结肠直肠癌57结肠直肠癌早期诊断的指导原则美国癌症协会颁布的早期诊断的指癌胚抗原（CEA）在结肠直肠癌中的应用

美国临床肿瘤协会（ASCO）的专家已制订出结肠直肠癌肿瘤标志物的应用指导原则。CEA被考虑作为肿瘤标志物，但其在结肠直肠癌的检测和诊断方面不起作用。虽然CEA可以偶然鉴定出结肠直肠癌的病人，但因其假阳性太高而无法令人接受。另外，没有证据表明用CEA进行筛查可以对成活率产生影响。ASCO的专家不建议CEA用于结肠直肠癌的筛查，但总体上同意CEA在结肠直肠癌病人的治疗、辅助预后判断、监测复发、评价治疗应答等方面的初步作用。EGTM也有相似的建议。结肠直肠癌58癌胚抗原（CEA）在结肠直肠癌中的应用结肠直肠癌5手术前和手术后的CEA检测

ASCO专家建议，要求结肠直肠癌病人手术前进行CEA的检测，因为检测结果可能对于补体的病理期以及外科手术治疗的预后指示有用。最近，美国癌症协会建议，CEA应包括在直肠结肠癌的TNM分类系统中。许多研究结果都表明，手术前异常的CEA值和疾病复发的高危性以及不良的预后有关。然而，除了指示危险性的升高，没有证据表明病人可能从仅根据手术前异常的CEA水平而进行的辅助治疗中得益。在特定的研究中，一定的CEA水平对DudesB期的病人（大约40～50%的病人具有侵害性疾病）可以显示出其预后，建议这类病人进行辅助化疗。不管CEA的检测是否能进行疾病的确诊，但病人的确可以得益于辅助的化疗。手术后CEA水平的升高也指示预后不良，但在大多数情况下并没有临床相关性。建议手术后不要马上进行CEA的检测。结肠直肠癌59手术前和手术后的CEA检测结肠直肠癌59外科手术后进行CEA的监测作为无症状患者疾病复发的指标，CEA的作用十分有限。CEA水平的升高通常预示着几个月后病情的发展，并且可能是潜在的疾病治疗后复发的信号。对于确定结肠直肠癌病人病情的复发，CEA报导的灵敏度大约为80%（17～89%），特异性大约为70%（34～91%）。CEA是肝和腹膜后疾病最灵敏的检测指标，但对于局限性的、腹膜或肺部疾病灵敏度较差。有报导认为，缓慢升高的CEA指示疾病在局部区域的复发，而CEA水平的快速升高则提示肝转移；进行CEA的跟踪检测可以使直肠癌患者更多受益，因为直肠癌患者更易局部复发。如果能在早期诊断出肿瘤的肝转移并进行切除，就可以提高病人的存活率和生活质量。ASCO的专家建议，转移到肝部的肿瘤切除后，将CEA作为临床指标在手术后进行监测，Ⅱ期或Ⅲ期病人确诊后每2个月或3个月进行一次CEA检测，持续2年。如果确定CEA异常，在开始治疗前，应首先考虑肿瘤的转移。结肠直肠癌60外科手术后进行CEA的监测结肠直肠癌60对化疗后或病情晚期的病人进行CEA的监测

虽然外科手术是直肠结肠癌最有效的治疗方法，但化疗（用5-氟尿嘧啶和盐酸左旋咪唑）所起的作用尤其对病情晚期的病人越来越大。CEA的检测结果可以用于评价治疗应答，以及在肿瘤的转移不易被其他方法测出的情况下，用于肿瘤转移的评估。需要注意的是，使用5-氟尿嘧啶和盐酸左旋咪唑治疗后，会引起暂时性的CEA水平升高。

CEA不能单独用于决定治疗方案和治疗时间，但可以用于评价疾病的状况以及为其他的临床诊断提供信息。在肿瘤转移的病例中，CEA确实可以反映肿瘤的活性，帮助医生了解病情并有效地实施治疗。虽然CEA对于晚期病人的治疗所起的作用还没有形成统一的意见，但NACB、ASCO和EGTM都建议CEA用于治疗应答的监控。

ASCO的专家认为，CEA是监测病人病情发展的标志物，但对于治疗应答的监控，仅有血清学的检测结果是不够的。ASCO和EGTM建议，应在治疗前就进行CEA的检测，治疗后每2个月或3个月检测一次，至少持续2年。

在缺乏其他确切的诊断标准的情况下，两次连续超过参考值上限的CEA检测结果可以证明病人病情有所发展。

结肠直肠癌61对化疗后或病情晚期的病人进行CEA的监测结肠直肠癌EGTM的观点

CEA用于已确诊的结肠直肠癌病人的监测，指示治疗后无症状病人病情的复发，以便及时进行手术治疗。另外，进行CEA的监测可以延长放射性检查的间隔，这样就减少了放射性检查的次数，降低了病人的花费。结肠直肠癌病人的监测应遵循以下原则：１、CEA水平的升高通常仅发生于病情晚期的病人

２、并不是所有结肠直肠癌病情复发的病人CEA都会升高

３、在某些情况下高水平的CEA和疾病的复发并不相关

结肠直肠癌62EGTM的观点结肠直肠癌62NACB和EGTM关于CEA在结肠直肠癌临床中应用的建议

1．不建议用CEA检测进行结肠直肠癌的筛查。

2．在结肠直肠癌病人外科手术前进行CEA检测有助于评价病人的病理状况和确定治疗方案。

3．手术后不应立即进行CEA的检测。

4．肝转移的肿瘤切除手术后，可以将CEA的检测结果作为临床指标。

5．可以在治疗过程中进行CEA的检测以对治疗应答和病情的发展进行监控。

结肠直肠癌63NACB和EGTM关于CEA在结肠直肠癌临床中应用的建议结神经内分泌肿瘤

神经内分泌肿瘤生长于神经嵴，包括嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、甲状腺髓质癌、胰岛细胞癌、类癌瘤和Merkel细胞瘤。

神经内分泌肿瘤的一个重要的临床特征是它们都产生和分泌过量的生理活性物质，这些物质通常存在于血液和尿液中，但浓度较低并且没有生理活性。在许多情况下，肿瘤标志物水平的升高是和病理情况相关的，这一特点可以用于疾病的诊断。64神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤生长于神经嵴，包括嗜铬细疾病

用于诊断和监测的实验室检测指标

嗜铬细胞瘤甲状腺髓质癌

胰岛细胞癌类癌瘤尿和血浆中的儿茶酚胺

肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺香草扁桃酸（VMA），高香草酸（HVA）降钙素胰岛素*（非特异性）尿5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）*不建议用作肿瘤标志物神经内分泌肿瘤及其相关的肿瘤标志物神经内分泌肿瘤65疾病用于诊断和监测的实验室检测指标嗜铬细胞瘤尿和血浆中的NACB关于在神经内分泌肿瘤中应用肿瘤标志物的建议

1．儿茶酚胺的检测可用于嗜铬细胞瘤的诊断，但必须特别注意分析样本的采集、处理和贮存。血浆儿茶酚胺的检测结果只具有即时意义，而尿儿茶酚胺的检测结果则具有时间综合效应的意义。尿儿茶酚胺的分级用于嗜铬细胞瘤的辅助诊断。

2．在采集样本前应要求临床停用所有的药物至少72小时。

3．应对儿茶酚胺的水平进行分级。最好用总儿茶酚胺的水平进行嗜铬细胞瘤的诊断。

4．样本最好保存于2～8℃。

5．建议用HPLC法进行儿茶酚胺、VMA和HMA的检测。

6．当病人出现症状后应进行5-HIAA的系列检测。

7．用于儿茶酚胺、VMA、HMA和5-HIAA检测的尿样本应在收集后及时保存于冰箱中并将pH值调至2～4。

神经内分泌肿瘤66NACB关于在神经内分泌肿瘤中应用肿瘤标志物的建议神经内分生殖细胞瘤（GCT）

尽管生殖细胞肿瘤很少见，但对于15～35岁的男性却是最普遍的癌症。这种疾病的治愈率很高，大约90%的病人经治疗后病情得到长期缓解。治疗方法有：外科手术、放射治疗、化疗或以上方法的综合治疗。生殖细胞肿瘤的活性和发展与TNM期、血管侵害、内脏转移（肝、骨、肺和脑）的程度和数量、以及患者血清肿瘤标志物AFP、hCG和/或hCGβ、LDH和PLAP的初始浓度密切相关。病人在治疗前进行这些肿瘤标志物的检测有助于治疗方案的选择。

生殖细胞肿瘤分为精原和非精原（NSGCT）生殖细胞肿瘤。与精原生殖细胞肿瘤不同，NSGCT可以包含多种细胞型肿瘤，如：畸瘤、胚细胞瘤、绒毛膜瘤或内皮窦瘤。临床上应进行不同的施治。精原生殖细胞肿瘤对放射治疗高度敏感，而NSGCT具有高度的抗放射性。因此，正确的诊断是取得良好疗效的关键。

生殖细胞瘤（GCT）67生殖细胞瘤（GCT）尽管生殖细胞肿瘤很少见，但对于15～3肿瘤标志物在生殖细胞肿瘤的诊断和治疗中的应用

对于用CT在腹部、胸部和骨盆检测出肿块的病人，检测其血清肿瘤标志物包括AFP、hCG和LDH，有助于对病情做出诊断。只有内皮窦和胚胎肿瘤会产生AFP。合胞体滋养层的细胞产生hCG，精原生殖细胞肿瘤和NSGCT的患者都可见hCG水平的升高。有必要对hCG和hCGβ同时进行检测，因为有些肿瘤只产生hCGβ。

EGTM还建议检测PLAP。PLAP是一种热稳定性的碱性磷酸酶同工酶，通常由胎盘的合胞体滋养层表达。PLAP或类PLAP在正常组织和恶性肿瘤组织中都可被活化。精原生殖细胞肿瘤患者可见PLAP水平的升高（灵敏度为51～90%），像卵巢癌患者一样，NSGCT患者也可出现PLAP水平的升高（灵敏度为20～36%）。PLAP的半衰期为0.6至2.8天。精原生殖细胞肿瘤患者（I期或肿瘤转移）的hCG升高不到20%时，PLAP升高了80%，因此检测PLAP很有意义。对吸烟者不建议进行PLAP的检测，因为相对那些不吸烟者，其血清PLAP水平大约高2倍。

生殖细胞瘤（GCT）68肿瘤标志物在生殖细胞肿瘤的诊断和治疗中的应用生殖细胞瘤（GC肿瘤标志物在生殖细胞肿瘤的诊断和治疗中的应用

血清LDH（也可是它的亚单位LDH-1）的水平作为一个非独立指标用于生殖细胞肿瘤患者病情发展的诊断。病人和病人之间LDH的降解速度相对恒定，其血清水平的升高主要受肿瘤的负担和生长、细胞的分裂和死亡的影响。NSGCT病人如果病情发展，LDH升高大约60%，而精原生殖细胞肿瘤的患者则升高约80%。由于肿瘤的转移，NSGCT病人的hCG和AFP分别升高40%，精原生殖细胞肿瘤病人的hCG也会升高7～18%。AFP水平的升高仅见于NSGCT病人。

生殖细胞瘤（GCT）69肿瘤标志物在生殖细胞肿瘤的诊断和治疗中的应用生殖细胞瘤（G血清肿瘤标志物用于生殖细胞肿瘤转移的患者的预后分级

国际生殖细胞肿瘤合作组织（IGCCCG）经对多于5000例GCT病人进行的血清肿瘤标志物用于预后的研究确认，病人治疗前LDH和hCG的水平、肿瘤的原发位置（睾丸相对的纵隔或腹膜后）以及肿瘤的内脏转移（除肺外）都是有关病人存活的彼此非独立的因素。而治疗前病人AFP的水平被认为是非独立的预后因子。用肿瘤标志物水平、病理状态、原发肿瘤的位置和病情的程度将病人的预后分为三级（表10）预后分级a血清肿瘤标志物的浓度

AFP(ng/ml)hCG(U/LLDH(MultipleofRR)b良好（S1）中等（S2）不良（S3）<1000≥1000且≤10,000>10,000<5000≥5000且≤50,000>50,000<1.5ⅹ(RR)≥1.5ⅹ(RR)且≤10ⅹ(RR)>10ⅹ(RR)aS:血清肿瘤标志物bLDH:用参考值范围的上限表示的浓度（RR）生殖细胞瘤（GCT）70血清肿瘤标志物用于生殖细胞肿瘤转移的患者的预后分级预后分级治疗后的监测

建议检测AFP和hCG的半衰期进行治疗的监测，这两个肿瘤标志物的半衰期均正常（AFP：5天内；hCG1～2天）指示预后良好。半衰期也可以用线性回归进行计算，但需要在睾丸切除手术后的10天内进行至少三次肿瘤标志物的检测。在两个周期的化疗后，AFP半衰期大于7天并（或）hCG半衰期大于3天的病人的存活率比那些AFP及hCG半衰期较短的病人低。异常的血清学应答指示治疗失败，而任何一个肿瘤标志物半衰期的延长则预示病情会在化疗后几个月复发。尽管前期的临床疗效良好，那些肿瘤标志物半衰期缓慢缩短的病人大多数会发生病情的复发。化疗过程中肿瘤标志物半衰期缩短的速度被认为确实具有预后价值。对于预后分级“不良”的病人，可以选择更大剂量的化疗。生殖细胞瘤（GCT）71治疗后的监测生殖细胞瘤（GCT）71化疗后进行外科手术的指导原则

对于一些GCT转移病人的治疗，最好采用化疗后进行外科手术以去除化疗后残余的肿瘤。重要的是，只有当病人的血清肿瘤标志物水平正常后，才能进行化疗后的外科手术。

生殖细胞肿瘤的治疗

临床研究结果表明，大多数GCT患者是可以治愈的。目前GCT患者诊断和治疗中最重要的进展是将血清肿瘤标志物纳入到临床方案中。GCT血清肿瘤标志物的独特作用在于：*在决定治疗方案时，血清学所起的作用大于病理学。尽管在病理学上诊断出病人属于精原生殖细胞肿瘤患者，但当病人血清中出现AFP，就应按NSGCT进行治疗。*肿瘤标志物水平升高的程度决定了生殖细胞肿瘤转移的患者的预后分级。*用肿瘤标志物的正常化来评价化疗的应答。*化疗后潜在的病情复发时间可以用治疗前6周病人血清AFP或hCG降低的速度进行预测*决定进行病人化疗后的手术时应考虑其血清肿瘤标志物是否正常。

生殖细胞瘤（GCT）72生殖细胞瘤（GCT）72NACB和EGTM对肿瘤标志物在生殖细胞肿瘤临床中应用的建议

1．AFP、hCG和LDH的检测有助于睾丸切除手术前对生殖细胞肿瘤患者病情的评价。

2．任何AFP升高的精原生殖细胞肿瘤患者都应考虑其患有非精原生殖细胞肿瘤，并给予相应治疗。

3．应在睾丸切除手术前检测肿瘤标志物，如果水平升高，则应在手术后进行连续检测。肿瘤标志物水平下降的速度应和正常值相比较（AFP半衰期小于7天；hCG半衰期小于3天）。

4．监控方案应包括第一年每月进行一次AFP、hCG和LDH的检测，第二和第三年隔月检测。临床检查应包括治疗后前3年每2至3个月进行物理检查、胸部X-射线检查以及腹部和盆腔超声检查或CT扫描。

生殖细胞瘤（GCT）73NACB和EGTM对肿瘤标志物在生殖细胞肿瘤临床中应用的建议浆细胞恶性增生（单克隆γ-球蛋白病）

单克隆γ-球蛋白病是由产生同源的单克隆（M）蛋白的浆细胞单克隆增生所致。每一个M蛋白由两个相同的重多肽链（IgG为γ、IgA为α、IgM为μ、IgD为δ、IgE为ε）和两个相同的多肽轻链（κ或λ）组成。浆细胞恶性增生74浆细胞恶性增生（单克隆γ-球蛋白病）单克隆γ-球蛋白病是由实验室诊断和监控

分析前注意事项

应快速采样并避免血脂过多。样本存放于冰箱时应加盖以避免蒸发。如怀疑样本有结晶球蛋白，应将其置于37℃

保温。样本如长菌应废弃。应避免溶血，因为触珠蛋白-血红蛋白复合物会产生α2-β电泳峰。如不立即使用，血清样本应冻存于-20℃

。M蛋白升高或降低0.5g/ml指示有显著性变化。用磺基水杨酸或Exton试剂进行单克隆轻链的检测，所得结果比纤维素片浸渍试验更可信。收集的24小时尿液样本不需要进行防腐。尿液中M蛋白的量可以直接反映出病人的肿瘤状况，在后续的临床过程很有意义。

电泳/免疫固定或免疫电泳/免疫球蛋白的定量（浊度测定法）/血清粘度/冷沉淀球蛋白的检测/毛细管电泳

浆细胞恶性增生75实验室诊断和监控浆细胞恶性增生75NACB关于实验室检测在多种γ球蛋白病临床中应用的建议

1．电泳检测可用于怀疑多发性骨髓瘤（MM）、Waldenstrom巨球蛋白血症（WM）和系统性淀粉样变（AL）的诊断。

2．重要的是要区别免疫球蛋白是单克隆还是多克隆升高。在怀疑患有MM、WM、AL或相关病症的病人样本琼脂糖电泳结果中出现一个尖锐的峰或带时，应进行免疫固定试验。

3．不建议用放射免疫扩散法进行免疫球蛋白的定量。

4．必须先进行样本凝集，因为纤维蛋白原会在血浆β和γ组分之间出现一条窄带，这条带可能会被误认为M-蛋白。

5．单克隆γ球蛋白病患者主要进行尿液分析。

6．当IgM单克隆蛋白的测定值>3g/dl以及IgA或IgG蛋白测定值>4g/dl时，应进行血清粘度测定。有口鼻出血、视力模糊或丧失、头痛、眩晕、眼球震颤、失聪、运动失调、异感症、复视、嗜睡、木僵以及昏迷症状的病人也应测定其血清粘度。

浆细胞恶性增生76NACB关于实验室检测在多种γ球蛋白病临床中应用的建议浆细肺癌

大多数的原发肺癌可分为4个主要的病理类型—鳞状细胞癌、腺癌、大细胞肺癌和小细胞肺癌（SCLC）。有20～25%的支气管源性肿瘤都是SCLC，它在临床上和生理上都不同于其他三种类型（通常称之为非小细胞肺癌NSCLC）。现在已经证明，许多肿瘤都有不止一种癌症的病理类型。SCLC和NSCLC都表现为异基因组，在这些异基因组中，肺癌的主要病理类型有所重叠。

用于肺癌的肿瘤标志物

肺癌中常用的肿瘤标志物有神经元特异性烯醇化酶（NSE）、癌胚抗原（CEA），CYFRA21-1、鳞状细胞癌相关抗原（SCCA）和前胃泌素释放肽(ProGRP)。肺癌77肺癌大多数的原发肺癌可分为4个主要的病理类型—鳞神经特异性烯醇化酶（NSE）

糖酵解酶烯醇化酶（2-磷酸-D甘油酸酯水解酶）以系列同工酶二聚体的形式存在（αα、αβ、ββ、和γγ）。αγ和γγ烯醇化酶同工酶也称为神经元特异性烯醇化酶（NSE），因为它们是由中枢和周围神经元以及神经外胚层恶性肿瘤（SCLC、神经母细胞瘤、肠癌）产生的。

CYFRA21-1

CYFRA21-1是相对较新的肿瘤标志物，用抗细胞角蛋白19片段的两个单克隆抗体进行测定。免疫组织化学研究表明，肺癌中富含细胞角蛋白19片段，CYFRA21-1是NSCLC最灵敏的肿瘤标志物。因为CYFRA21-1只代表细胞角蛋白19一个片段，因此CYFRA21-1比组织多肽抗原（TPA）[确定细胞角蛋白8、18、19片段]具有更高的特异性。

前胃泌素释放肽(ProGRP)

ProGRP是一个相对稳定的激素胃泌素释放肽（GRP）的前体。人类的GRP主要存在于胃肠道、呼吸道以中枢神经系统中。一些研究认为，小细胞肺癌的肿瘤细胞释放GRP，并且GRP可能会刺激SCLC细胞生长。ProGRP尚未纳入EGTM的指导原则中。

肺癌78神经特异性烯醇化酶（NSE）肺癌78肿瘤标志物在肺癌临床中的应用

筛查和诊断由于缺乏灵敏度以及器官和肿瘤特异性，意味着上述肿瘤标志物都不适用于肺癌的筛查（无论是无症状人群还是肿瘤高危人群的筛查）。肺癌的诊断主要靠医学影像、内镜检查、手术和病理学检查。虽然肿瘤标志物的测定不能代替病理学检查结果，但在病理活检不能做出最终诊断的情况下（大约有20%的病例），肿瘤标志物的测定结果还是非常有帮助的。例如，缺乏病理证据的病人血清和组织NSE升高可能支持SCLC的诊断。同样，血清中高SCCA水平的病人高度怀疑为NSCLC和鳞状细胞癌患者。CYFRA21-1总体上对于肺癌具有高度的特异性。虽然血清CYFRA21-1、TPA、NSE和CEA都与肿瘤负担相关，但肿瘤的发展阶段和这些肿瘤标志物的产生并没有持续的相关性。但总体看来，高肿瘤标志物浓度反映出肿瘤患者病情的发展、提示预后不良。肿瘤标志物的浓度缓慢或中速降低并不能排除肿瘤的恶化或发展。治疗前肿瘤标志物的检测有助于原发性肿瘤的诊断（表11）。手术后肿瘤标志物水平升高指示仍有肿瘤存在和治疗无效。肺癌79肿瘤标志物在肺癌临床中的应用肺癌79病理诊断结果

基础水平肿瘤标志物*腺癌鳞状细胞癌大细胞肺癌小细胞肺癌其它

CYFRA21-1,CEACYFRA21-1，SCCACYFRA21-1,CEANSE,CYFRA21-1CYFRA21-1,CEA,NSE*肿瘤标志物相对于基础水平的升高，主要用于肿瘤的监测表.用于肺癌的肿瘤标志物肺癌80病理诊断结果基础水平肿瘤标志物*腺癌CYFRA21-1预后

对NSCLC和SCLC病人的所有指标的调查分析数据表明，CYFRA21-1对于NSCLC有很高的应用价值，在多变异分析中是一个显著的预后因子。治疗后的监测

肺癌肿瘤标志物的检测结果是评价疗效和手术效果的重要指标。像其他癌症的肿瘤标志物一样，手术后相应肿瘤标志物水平的降低提示手术的治疗效果和预后良好。肿瘤标志物的浓度降低缓慢或（和）降不到参考值范围内则提示肿瘤仍然存在或转移。肺癌复发的危险很高（70～90%）。治疗方案确定后才能用肿瘤标志物进行后续治疗的监测，但需要确定手术后的基础水平，肿瘤标志物的水平在此基础水平上有所升高是疾病复发的第一信号。

肺癌81预后肺癌81

肿瘤标志物也可以提供一些有关化疗效果的信息。10多年来，大家普遍接受了SCLC患者血清NSE水平反映了化疗的应答情况的观点。在化疗期间应该注意的是，治疗后的24至72小时可能发生NSE的暂时性升高（肿瘤的消散现象），这被认为是治疗有效的第一信号。化疗应答良好的病人一般表现为，治疗前高血清NSE水平会在第一个疗程结束后1周内迅速下降。与此相反，病人血清NSE水平的持续升高或暂时性下降都与治疗失败有关。总的来说，肿瘤标志物水平的不断升高指示病情的发展（可比出现明显的影像检查症状早数周或数月）。仅基于肿瘤标志物水平的升高而对病人进行早期治疗是否能延长其无缺陷的生存时间或提高生活质量还不得而知。

肺癌82肺癌82分析测试前的注意事项

用于肺癌肿瘤标志物检测的样本应存放于4℃

（短期）和-70℃

（长期）。当融化冰冻样本进行细胞角蛋白测定时，应避免样本的剧烈混合，因为剧烈震荡后细胞角蛋白可能会附着在试管壁上。用于NSE检测的样本应在采集的血液凝集后60分钟内进行分离，注意避免存在于红细胞内的NSE漏出。溶血的样本不能进行NSE检测。用于SCCA检测的样本应避免皮肤和唾液的污染，因为这可能导致结果的错误升高。肾功能障碍会显著影响CYFRA21-1和SCCA的检测结果，因此，对高检测结果的病人应观察其身体状况。

肺癌83分析测试前的注意事项肺癌83EGTM关于肿瘤标志物在肺癌临床中应用的建议

1．CYFRA21-1、CEA和NSE不应用于无症状或肺癌高危人群（吸烟者）的肺癌筛查。

2．在肺癌患者治疗前可依据病理检查结果进行CYFRA21-1、CEA和（或）NSE的检测。如果在手术前不能得到病理诊断结果，就应检测以上所有三个肿瘤标志物。

3．对于那些怀疑患有不宜手术的肺癌，又无病理诊断结果的病人，血清NSE水平的升高提示其可能患有小细胞肺癌。

4．是否对初次治疗后症状消除患者进行随访