创新药开发之口服片剂设计实例

创新药开发之口服片剂设计实例子炎对于口服新药片剂，无原研药物可言，缺乏参考。在实验工作开始前，应如何进行合理的处方设计？本文通过实例为创新药片剂的设计提供了可行的思路在本例中，我们假设模型药物是BCS1类的临床候选药物，并将其开发为常释制剂。通过和临床和非临床部门的讨论，起始剂量确定为10mg，预期的最大耐受剂量（MTD）为100mg。片剂的可以制备成各种形状和尺寸。最为常见的片剂形状是圆形、椭圆形或者类胶囊状。在这些不同形状的基础上，又可以进一步设计修饰。不同的形状的片可能有不同的优点和缺点。在本文的案例中，为了简化设计，我们假设片剂的形式是圆柱形的平片，且片直径不超过9mm。（1）第一步：由形状计算片体积圆柱形拥有两个基本的维度：直径（d）和高度（h）。因此圆柱形的药片的体积（修）可以用如下公式计算：昨忍竽（1）对于平片的设计，仍然存在一些其他的物理尺寸的限制。显然，高度不能超过直径，否则，片会看起来像管。片的高度相比于直径不能太小，否则片子会看起来像薄饼，而这可能导致生产上的问题。因此，根据一般的经验规则，直径和高度比为1.5〜2.5。例如，片子的直径是7mm，那么推荐的高度是3〜5mm。将直径和高度的比值定义为形状因子（n），则式（1）可以简化为：⑵⑵通过式（2）,我们获得了片体积和制剂与形状因子之间的关系。等式的结果如图1所示。片直径（d）、形状因子（n）和片体积（厂）是片剂设计过程中的重要因素。显然，对于一个熟练的制剂研究者而言，可以通过这种方法，得出针对其他形状片的类似图表。图1.片直径（d）、形状因子（n）和片体积（V）的关系图第二步：根据制粒策略确定初步的处方组成制粒策略的选择对辅料种类的选择有重要影响。类似地，工艺的选择本身也对可以采用的最大载药量产生了限制。在本例中，出于简化目的，假设以流化床制粒为基础制备片剂，并同时假设最大的载药量是40%。基于此和表1中的信息，可以初步设计开发出如表2所示处方的片剂。表2中的占比数据仅仅是用于示例。另外一个需要获取的数据是每一个组分的真实密度。真实密度的定义是材料本身的密度，计算该密度时，排除了比晶格中分子或原子的尺度更大的空穴或粒子间空隙。真实密度可以通过晶格预测，但通常通过氮比重法进行实验测定。各个组分的真实密度可以用于式（3），计算最终组合物的真实密度S），该等式是按照各组分重量比例进行计算的。显然，如果某个组分的占比更高并且真实密度高，那么它对最终制剂产品的重量的影响更为显著。表1不同工艺对辅料选择的影响

单元操作辅料类型工艺选择粉末直压干法制粒湿法制粒（流化床）湿法制粒（高速剪切）制粒制粒填充剂///粘合剂///表面活性剂/内加崩解剂//混合粘合剂/外加崩解剂////压片压片填充剂////润滑剂////表2片剂初步处方设计材料典型物料占比（％/%）真实密度药物药物W1=40%P1制粒填充剂甘露醇W2=40%P2粘合剂聚维酮W3=5%P3外加崩解剂竣甲基纤维素钠W4=4%P4压片填充剂微晶纤维素W5=10%P5润滑剂硬脂酸镁W6=1%P6100组合物的真实密度是重要的设计参数。在特定体积的制剂形式下，利用该真实密度可以计算得出可以使用的物料的最大量。第3步：计算最大片重假设第一步中我们所设计的制剂的形状因子为2、固含量为0.93。那么该片的体积为：片体积U二江"~

片的有效密度p=0.93p品则，最终片的最大重量（加）可以用下式计算：

式4建立了片的最大重量（加）与片直径（d）和制剂的真实密度（TD）之间的关系。由该式可以做出适用于平片的曲线图（图2）。对于其他形状因子、固含量和形状的片，也可以得出类似的图表。.TQ.TQ1m^inwn*3i-■»ID»2—TD*3号11|二各»宅5APJ,图2.片的最大重量（加与片直径（d）和制剂的真实密度（TD）之间的关系■（其中形状因子=2.0；固含量=0.93）第4步：做出决策

(p2XA)(plXA)制剂的设计无尺寸限制API是否可以使用、湿法制粒？」根据TPP，是否对制剂有尺寸限制之「一艺仅限r直接混合和］法制粒根(p2XA)(plXA)制剂的设计无尺寸限制API是否可以使用、湿法制粒？」根据TPP，是否对制剂有尺寸限制之「一艺仅限r直接混合和］法制粒根据原辅料相容性和期望的质量属性方发合适的处方所仃工艺都是可行的(直压、干法和湿法制粒)单剂量制剂不F'能满足MTD的给药根据原型处方评估鼻终成型混合物的初始密度pl{mg/E)根据原型处方评3最终混合物的初始密度计算制剂由药物的质量<plXA)|mg)计算制剂中药物的质量(p2XA)(mg)获取最大耐受剂氯Y(m©预估制剂的体积可口)图3口服制剂设计的决策实例为什么我们目前所做的所有计算是如此的重要？现在需要我们结合所有这些信息做出一些决策。我们原本的假设是模拟药物的起始剂量是10mg，预期的最大剂量为100mg。此外，临床试验将在全球范围内进行。因此，将这些假设放在一起考虑是重要的。对于期望全球化的产品，制剂的尺寸变成一个关键的变量。为了做出决策，我们假设片的直径是7mm。使用所有在先前步骤中获取的信息，对于直径为7mm的平面片，形状因子为2.0，固含量为0.93,真实密度为2.0mg/mm3。那么片的最大质量为250mg。显然，按照图3中的决策树，最大耐受剂量（MTD）是最大片重的40%；因此，所有工艺都是可选的，最终的处方需要根据原辅料相容性结果和期望的质量属性进行确定。但是，起始剂量的情况如何呢？我们的其他一个评判标准是不同规格制剂采用剂量成比例策略，因此在制备不同规格的制剂过程中可以不改变处方组成。剂量成比例的策略也可以使放大过程更为顺利，同时减少生物等效性研究。那么我们可以用我们的处方制备10mg规格的制剂么？这个问题的答案是否。如果我们用这个处方制备10mg的制剂，那么获得的片将会是250mg的片重，3.25mm的直径。采用普通的压片机制备如此小的片显然是十分困难的。虽然确实存在生产微片的方