内分泌及其调节(二)讲稿课件

内分泌及其调节（二）调节血糖的主要激素调节血钙的主要激素胃肠道激素其它激素调节血糖的主要激素胰岛素胰高血糖素糖皮质激素胰岛胰岛是指胰腺组织中大小不等、形状不定、呈散在分布的细胞群；胰岛的细胞之间有丰富的毛细血管和血窦；胰岛细胞直接受交感神经、副交感神经的双重支配；胰岛细胞按形态学特征可分为5种：A细胞：占15-20%，分泌胰高血糖素；B细胞：占79-80%，分泌胰岛素；D细胞：占1-8%，分泌生长抑素（SS）；PP细胞：数量少，分泌胰多肽；D1细胞：数量极少，分泌物尚不清楚。胰岛素的合成在粗面内质网的核糖体上合成胰岛素原（81-88AA，含C链），裂解后形成胰岛素，然后与锌离子结合，形成二聚体储存在高尔基体中，逐渐释放入血。不同动物的胰岛素原的结构不同，人的C链为31肽、猪29肽、牛羊26肽、狗33肽。胰岛素的半衰期为5-15min，主要在肝、肾中灭活。胰岛素的生理作用一、调节糖代谢：加速糖载体系统的转运，促进血液中的葡萄糖进入肝脏、骨骼肌、脂肪等组织中；促进葡萄糖氧化分解或转变成脂肪；促进糖原合成酶D（无活性）转变为糖原合成酶I，促进肝糖原合成；抑制糖异生过程中关键酶的活性，抑制糖异生。（胰岛素有强烈的降低血糖的作用）胰岛素的生理作用二、调节脂肪代谢促进肝细胞和脂肪细胞内脂肪酸的合成；促进葡萄糖进入肝细胞，通过酵解产生a-磷酸甘油，与脂肪酸形成甘油三酯（中性脂肪）储存在细胞中；抑制脂肪酶的活性，抑制脂肪的分解；促进肝脏合成胆固醇。胰岛素的生理作用三、调节蛋白质代谢促进DNA与RNA的合成；促进氨基酸转运进入细胞；促进组织蛋白质合成；稳定溶酶体，抑制组织蛋白的分解；（合成激素）胰高血糖素的生理作用调节糖代谢：促进糖原分解与葡萄糖异生，使血糖升高；调节蛋白质代谢：促进组织蛋白的分解，抑制蛋白质的合成，促进肝脏合成尿素；调节脂肪代谢：活化脂肪酶，促进脂肪分解，使血浆中游历氨基酸含量升高；（动员激素）强心、增加心率；促进胰岛素、生长激素、甲状旁腺素、降钙素、肾上腺皮质激素等的分泌。甲状旁腺素甲状旁腺位于甲状腺附近，一般有两对；肉食动物与马的甲状旁腺位于甲状腺内部；反刍动物有一对在甲状腺内，另一对在甲状腺前方；猪的甲状旁腺位于甲状腺前方；甲状旁腺素（parathyroidhormone,PTH)为多肽结构，有种属差异。牛、猪的PTH含84个AA残基，其活性部位为N端的34肽段；降钙素（calcitonin,CT)CT由甲状腺滤泡旁细胞（甲状腺C细胞）分泌，含32个AA残基，分子量3000Da.CT的主要作用是：（1）抑制破骨细胞生成，促进破骨细胞转变为成骨细胞，减少骨钙溶解；（2）抑制肾小管对钙、磷、钠、钾、氯的重吸收；（3）抑制肾脏1a-羟化酶的活性，抑制1，25-(OH)2VitD3的生成，间接抑制小肠对钙的吸收。维生素D3维生素D3又称为钙化醇（cholecalciferol),由皮肤中的7-脱氢胆固醇在紫外线照射下转化而来。维生素D3在肝脏转化为25-(OH)

VitD3，然后在肾脏转化为1，25-(OH)2VitD3，从而具备活性。1，25-(OH)2VitD3的生理作用：促进小肠上皮细胞对钙的吸收，其作用机制为：（1）促进钙结合蛋白合成；（2）促进小肠上皮细胞刷状缘钙激活的ATP酶的生成；（3）促进小肠上皮细胞膜内碱性磷酸酶的生成胃肠道激素胃肠内分泌细胞呈散在分布；是体内最大的内分泌腺；胃肠内分泌细胞分类：（1）开放型：细胞顶端有微绒毛伸入胃肠腔，能感受胃肠内容物的刺激而分泌，也能感受体液成分变化及神经刺激而分泌；（2）闭合型：与胃肠腔无直接接触，主要感受局部组织内环境的变化而分泌；胃肠激素的种类胃肠激素全部是多肽类激素，分子量3000-5000。根据其化学结构可分为三大类：（1）胃泌素族：包括胃泌素与缩胆囊素，其C端有共同的五肽酰胺结构（甘-色-蛋-门冬-苯丙-NH2）作为活性片段；（2）胰泌素族：包括胰泌素、肠高血糖素、抑胃肽、血管活性肠肽，无活性片段。（3）P物质族：包括P物质、神经降压素、蛙皮素等，其肽链C端有“亮-蛋-NH2”结构。胃肠道激素的异质性：一种激素有多种分子形式。胃肠激素的生理作用（一）胃泌素：刺激胃酸分泌、营养作用；胰泌素：刺激胰腺外分泌、刺激胆汁分泌、抑制胃泌素分泌与胃酸分泌、刺激胰岛素分泌；缩胆囊素：刺激胰酶分泌、促进胆汁与小肠液分泌、增强胰泌素效应、强烈促进胆囊收缩、增强胃肠运动；抑胃肽：抑制胃酸分泌、刺激胰岛素与胰高血糖素释放、刺激生长抑素释放；生长抑素：普遍抑制各种消化过程与胃肠激素分泌；血管活性肠肽：引起胃容受性舒张、抑制胃酸分泌、松弛胃肠道平滑肌、刺激小肠液分泌；其它激素褪黑素（melatonin,MLT)：由松果腺分泌，其释放有明显的昼夜节律（昼低夜高），具有生物钟作用；MLT对其他内分泌腺有广泛的抑制作用；前列腺素（prostaglandin,PG)：首先在精液中发现。PG有许多种类，广泛存在于各种组织器官，发挥局部调节作用；以PGE2、PGF2a、PGA2、TXA2、PGI2为主要代表；β-肾上腺素能受体激动剂（β-AdrenergicReceptorAgonists）(β-激动剂、β-兴奋剂）有关的概念（二）躯体神经：支配躯体运动植物性神经：支配内脏活动交感神经：从脑干及脊髓荐段发出；其作用以机体动员为主；副交感神经：从脊髓胸、腰段发出，其作用以机体储存为主；胆碱能纤维：神经末梢释放乙酰胆碱肾上腺素能纤维：神经末梢释放去甲肾上腺素；β-受体（β-AdrenergicReceptor，β-AR）受体分布：哺乳动物几乎所有细胞的表面受体亚型：①按功能分类：α、β受体的概念于本世纪40年代提出，肾上腺素对α受体的作用比去甲肾上腺素更强（有效浓度低）。至本世纪60年代，β受体又被分为β1-AR、β2-AR，去甲肾上腺素对β1-AR的作用比β2-AR强；大鼠的心脏只有β1-AR、豚鼠的支气管平滑肌只有β2-AR，可用于鉴别某种激动剂所对应的受体亚型。有些激动剂只对某种亚型起作用，可用于鉴定某一物种及组织的受体亚型。β-受体（β-AdrenergicReceptor，β-AR）②按配体结合分类：70年代中期，受体—配体结合的测定技术已建立，它比功能分类前进了一步。但是，配体结合尚不能判断是激动还是拮抗（antagonist），必须结合AC活性的测定。用配体结合技术测定结果表明，大鼠心脏含90%以上的β1-AR、豚鼠的支气管平滑肌含85%以上的β2-AR，但是，大多数组织含有不止一种受体亚型。β-受体（β-AdrenergicReceptor，β-AR）③分子生物学分类从80年代中期开始，分子生物学技术的发展使得受体亚型的分类更为精细。研究表明，同一物种的不同β-AR亚型在氨基酸序列上只有50%的同源性，不同物种的同一亚型有75%的同源性。由此可见，各亚型的分布及比例随动物种类及不同组织而异；不同种类动物的同一亚型其氨基酸序列不同，导致同一激动剂在不同动物的作用效果有差异。β-受体（β-AdrenergicReceptor，β-AR）④β3-AR的发现从70年代中期至80年代，研究表明，大鼠的脂肪组织含有一种不同于β1-AR、β2-AR、的受体亚型。这种亚型存在于大鼠的棕色脂肪组织（该组织与产热及肥胖有重要关系），因而得到重视。最后发现了β3-AR。在大鼠的棕色与白色脂肪组织中，β3-AR含量最高，此外，也存在于内脏、骨胳肌、心肌。该亚型的结构不同于β1-AR、β2-AR，其胞内第4环只有少量的磷酸化（灭活）位点。β-受体激动剂

（β-激动剂、β-兴奋剂）（2）非生理性激动剂：clenbuterol（克伦特罗、克喘素）cimaterol（西门特罗、息喘宁）ractopaminesalbutamol（舒喘灵）isoprenaline（异丙肾上腺素）L-644,969等。β-激动剂属儿茶酚胺的衍生物，目前世界上约有20种供人医临床使用，但在兽医上只批准克伦特罗作为治疗用药，用于牛、马及宠物的呼吸道阻塞性疾病和延迟奶牛的分娩。β-激动剂的作用生理作用：传递化学信息，产生调节作用，协调脏器功能；药理作用：舒张支气管平滑肌、改善通气；舒张子宫平滑肌，延迟分娩；特殊作用：促进脂肪分解、减少脂肪合成；提高血液中游离脂肪酸、葡萄糖浓度；促进蛋白质合成、减少其降解；利用合成脂肪的能量和养分来增加蛋白质的合成，因此称之为重分配剂（repartitioningagents）。副作用：引起心动过速、肌肉震颤、心悸、神经过敏、头痛、恶心、呕吐、眩晕、肌肉疼痛等。β-激动剂的一般性作用机制β-受体激动剂与β-受体形成激动剂—受体复合物；激活Gs蛋白—α亚单位激活腺苷酸环化酶（AC）；生成环—磷酸腺苷（cAMP）—cAMP结合蛋白激酶A的调节亚单位；释放催化亚单位—引起一系列胞内蛋白磷酸化；a.有些酶如：激素敏感脂酶、甘油三酯降解的限速酶等均被激活；导致脂肪分解加速；b.cAMP反应元素结合蛋白（cAMPresponseelementbindingprotein,CREB）被磷酸化—与特定基因调节部位的cAMP反应元素结合—调节基因的转录；c..另外一些酶如：乙酰辅酶A羧化酶、长链脂肪酸合成限速酶等被激活，导致脂肪合成减少；β-受体激动剂的应用（1）应用简况：1984年由美国Cyanamid公司的Rick首次提出clenbuterol(克伦特罗)具有调节生长的作用。随后，cimaterol(西门特罗)、ractopamine、L664.969、salbutamol被证明具有相似的作用。许多报道指出：口服克伦特罗可促进牛、鸡、猪、绵羊的肌肉生长、降低脂肪沉积。（见表）其中，在绵羊的作用效果最显著，猪、牛次之，鸡最差。原因：有些物种通过选育已接近生物极限生长率（如肉鸡）；此外，不同物种的受体效应有差异。β受体激动剂对骨胳肌的作用及机制给猪、牛、绵羊口服β受体激动剂的显著作用是增加肌肉的沉积。由于动物出生后骨胳肌的生长主要是体积增大，因此，增加肌肉沉积的原因可能是蛋白质合成加强、或降解减弱，或二者兼有；某些蛋白酶活性降低，或蛋白酶抑制剂的浓度升高。研究表明，β受体激动剂可引起某些骨胳肌中蛋白质的转录增强（如肌球蛋白，α肌动蛋白，calpain蛋白酶抑制剂等），从而促进蛋白质合成、减少蛋白质降解。β受体激动剂对脂肪组织的

作用及机制β受体激动剂的显著作用是降低体脂，刺激甘油三酯分解、抑制脂肪酸与甘油三酯合成；血液中非酯化的脂肪酸含量增加；并且以猪的脂肪分解效果最突出，其次是牛、羊。其作用机制为激素敏感脂酶、甘油三酯降解的限速酶等均被激活；导致脂肪分解加速；另外一些酶如乙酰辅酶A羧化酶、长链脂肪酸合成限速酶等被激活，导致脂肪合成减少；其它作用及机制增加血流量，增加底物、能量用于蛋白合成；促进脂肪组织中非酯化的脂肪酸的运出，导致脂肪分解加强；研究表明，急性或慢性给药促进牛后驱血流量增加、慢性给药促进绵羊后驱血流量增加、急性给药促进猪骨胳肌、脂肪组织血流量增加；循环血液中内分泌物质的影响，如胰岛素、甲状腺素、乙酰胆碱。与生长激素的关系（目前仍无证据）。外源性激动剂进入血脑屏障，产生神经系统效应（如减少食欲）。β-激动剂的体内代谢（一）（1）吸收部位：口服的β-激动剂主要在肠道吸收。研究表明，mabuterol在胃中不吸收，主要在小肠吸收；Terbutaline在人的十二指肠吸收，而且L型（有活性）比D型（无活性）的吸收速率高二倍。单胃动物胃中pH值低，导致β-激动剂上的N形成阳离子，不易透过细胞膜；而十二指肠、空肠、回肠中的中性pH环境减少了β-激动剂的离子化程度，因此有助于跨膜的被动转运。β-激动剂的体内代谢（二）（2）判断吸收的指标：血液浓度测定：口服β-激动剂后一般在1-3小时出现血液峰值，连续服用后可在血液中累积。但是，测定血液浓度尚不能准确反映吸收的程度。同位素标记测定：口服用同位素标记的β-激动剂，测定尿中标记物的排出；但如果代谢物从胆汁、唾液、乳汁中排出则引起误差；β-激动剂的体内代谢（三）（3）β-激动剂的生物转化途径带有苯酚、间苯二酚、儿茶酚、水杨醇的β-激动剂完全通过与硫酸盐或葡萄糖醛酸偶联而转化；β-激动剂上具体的偶联位点仍不清楚，但苯环上的羟基是目前唯一已确认的偶联位点，在苯环上无羟基时，β-羟基也可能作为葡萄糖醛酸转移酶的作用位点。以克伦特罗为例，一方面可通过β-羟基或芳香胺的葡萄糖醛酸化而转化；另外可通过烃基羟化、氧化脱氨，生成二元醇或苯乙醇酸类似物，进一步可通过氧化、脱羧生成苯甲酸类似物，或与甘氨酸结合形成马尿酸类似物。β-激动剂的体内代谢（四）动物的肝脏、肾脏、小肠均参与β-激动剂的代谢。火鸡、大鼠的胆汁中大量排出ractopamine的偶联物，表明肝脏起了主要作用；在肝细胞与小肠细胞的微粒体中，β-激动剂快速产生葡萄糖醛酸化，而且小肠细胞的作用更为突出，容量也更大。β-激动剂在动物体内的残留由于β-激动剂在用作促生长剂时，使用剂量大，一般为治疗剂量（0.8ppm、一日二次）的5-10倍，甚至更高，而且使用时间也超出一般治疗的疗程（10天），因此，药物在动物体内残留问题非常突出。主要的残留器官包括眼组织、肝、肺、肾、脾、肌肉、脂肪组织。β-激动剂无亲脂性。研究表明，给猪口服30ppmractopamine，脂肪组织中含20ppb,停喂后48h，脂肪组织未检测到残留，而在肝脏、肾脏仍可检测到残留。牛口服3mg/kgBW的clenbuterolHCl，给药后48h脂肪组织中含1.1ppm，而肝、肾中含量更高。猪肝脏的残留比脂肪组织高19倍。β-激动剂在欧共体的非法使用（一）欧共体继1986年禁止同化类固醇用于动物生产后，1996年又将β-激动剂列为不允许作为促生长作用的药物。目前仅批准克喘素用于牛、马及宠物的疾病治疗。克喘素主要与β2受体结合，高浓度时也与β1受体结合，与β3受体也有结合；治疗剂量：马及非泌乳牛：1.5ug/kgBW/d,最多使用10天，用于扩张支气管；泌乳牛：一次性喂给300ug±0.5ug/kgBW，用于延迟分娩。可食用组织的最大残留限量（MRL）：0.5ug/kg(英国)、1ug/kg(荷兰)β-激动剂在欧共体的残留检测检测方法：ELISA，检测限为0.5ppb。证实方法：气相—质谱法、液相—质谱法。样品材料：包括尿液、血液、毛、眼组织、动物饲料、饮用水、乳汁替代品等，其中肝脏、眼组织，毛成为主要的受检材料。β-激动剂在欧共体的残留检测牛服用克喘素后在血液及尿中含量高，但停药后血、尿浓度急剧下降，因此不宜用于残留检测。研究表明，含有melanin(黑色素)的组织如视网膜、动物的被毛具有累积克喘素的特性，一旦克喘素进入毛内则不能清除，因此，被毛成为检测残留的极好样品。公牛在服用克喘素（0.8ug/kgBW/12h）10天后，在停药后60天仍可在毛中检测到残留，其中黑毛的残留比白毛高。β-激动剂在欧共体的残留检测在屠宰动